目錄
2
輔酶I
輔酶I
本詞條是多義詞，共2個(gè)義項
展開(kāi)
人體氧化還原反應中重要的輔酶，出現在細胞很多代謝反應中。作為生物催化反應必不可少的輔酶，參與上千種生理反應，如細胞三羧酸循環(huán)（TCA）、脂肪β氧化等，在糖、脂肪、氨基酸等營(yíng)養物質(zhì)的代謝利用過(guò)程中具有重要意義。同時(shí)亦是輔酶 I消耗酶（如NAD 依賴(lài)型ADP核糖基轉移酶）的唯一底物。這類(lèi)酶將輔酶I（NAD ）作為底物分解成ADP核糖和煙酰胺（Nam），在不同細 胞中發(fā)揮不同生理功能，如參與DNA修復、細胞氧化壓力調節等生理功能[1][2]。
中文名
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸；輔酶1;煙酰胺腺嘌呤二核苷酸; 煙酰胺腺嘌呤雙核苷酸
外文名
Nicotinamide adenine dinucleotide（NAD ）
簡(jiǎn)稱(chēng)
NAD
舊稱(chēng)
二磷酸煙苷
化學(xué)式
C21H27N7O14P2
摩爾質(zhì)量
663.425 g·mol-1
基本功能
NAD是脫氫酶的輔酶，如乙醇脫氫酶（ADH），用于氧化乙醇。它在糖酵解、糖異生、三羧酸循環(huán)及呼吸鏈中發(fā)揮著(zhù)不可替代的作用。中間產(chǎn)物會(huì )將脫下的氫遞給NAD，使之成為NADH H。
氧化和還原
而NADH H則會(huì )作為氫的載體，在電子傳遞鏈中通過(guò)化學(xué)滲透偶聯(lián)的方式，合成ATP。
在吸光方面，NADH在260nm和340nm處各有一吸收峰，而NAD 則只有260nm一處吸收峰，這是區別兩者的重要屬性。這同時(shí)也是很多代謝試驗中，測量代謝率的物理依據。NAD在260nm的吸光系數為1.78*10L /(mol*cm)，而NADH在340nm的吸光系數為6.2*103 L/(mol*cm)。
NAD的吸光曲線(xiàn)
輔酶I（NAD），化學(xué)名為煙酰胺腺嘌呤二核甘酸或二磷酸煙苷，在哺乳動(dòng)物體內存在氧化型（NAD ）和還原型（NADH）兩種狀態(tài)，是人體氧化還原反應中重要的輔酶。同時(shí)，它是輔酶I消耗酶（如NAD 依賴(lài)型ADP核糖基轉移酶）的唯一底物，這類(lèi)酶只能利于輔酶I（NAD ）為底物分解成ADP核糖和煙酰胺（Nam），在不同細胞中發(fā)揮不同生理功能。這類(lèi)酶在體內主要有三種[1][2]：
1.ADP核糖基轉移酶或聚核糖基聚合酶（PARP）：
這類(lèi)酶參與DNA修復、基因表達、細胞周期進(jìn)展、細胞存活、染色體重建和基因穩定性等；
2.環(huán)ADP核糖合成酶(cADPR synthases)環(huán)核糖聚合酶（cADP合酶）：
它是由一對細胞外酶組成，稱(chēng)為淋巴細胞抗原CD38和CD157，它們以NAD為底物生成環(huán)ADP核糖（重要的鈣信號（calcium signaling）信使），在鈣穩態(tài)維持方面和免疫應答方面具有重要生理意義 ；
3，Ⅲ蛋白型賴(lài)氨酸去乙?；窼irtuins：
它們是一類(lèi)組蛋白去乙?；?，有7種不同的亞型（SIRT1-SIRT7)，在細胞抗逆性、能量代謝、細胞凋亡和衰老過(guò)程中具有重要作用。大量研究表明Sirtuins對代謝平衡的調節將直接影響到與代謝相關(guān)的各種疾病，如SIRT1 在利于輔酶I(NAD)的參與下調節組蛋白的乙?；癄顟B(tài)，對增強心臟耐受氧化應激反應、調節心肌能量代謝及抗衰老等起著(zhù)重要作用。
衍生物
上世紀糙皮病肆虐，僅1915年1至10月，造成美國南加利福尼亞州1306人死亡。1916年，美國南部超過(guò)10萬(wàn)人患此病，美洲大陸被恐懼籠罩。直到1937年，Conrad Elvehjem發(fā)現煙酸（Nicotinic aid，Na）與煙酰胺（Nicotinamide，Nam）可以治愈糙皮病，數以萬(wàn)計的生命幸免于難。煙酸在體內可快速轉化成煙酰胺，因此統稱(chēng)為維生素B3，又稱(chēng)維生素PP，是人體必需的13種維生素之一，對機體生理功能有著(zhù)重要意義。隨著(zhù)對維生素B3藥理功效的深入研究，發(fā)現攝入的維生素B3在人體肝臟中轉化為細胞氧化還原反應中必不可少一種關(guān)鍵物質(zhì)——輔酶I（NAD），繼而發(fā)揮一系列生理功能[1]。在揭開(kāi)輔酶I（NAD）神秘面紗過(guò)程中，4位諾貝爾獎獲得者作出了重大貢獻。1904年Sir Arthur Harden發(fā)現酵母中存在一種重要的輔助因子可以促進(jìn)發(fā)酵，將其命名為輔酶I。困于當時(shí)的技術(shù)，輔酶I（NAD）未能得到分離純化，限制了進(jìn)一步的深入研究。直到20年代，Hans von Euler-Chelpin成功從酵母提取物中分離出輔酶I(NAD)，并發(fā)現其二核苷酸的基本結構，大大加速了它的研究進(jìn)展。30年代，Otto Warburg和Christian發(fā)現了輔酶I（NAD）可以將氫離子轉移到其它分子物質(zhì)上，在氧化還原反應中具有重要作用，正式拉開(kāi)輔酶I（NAD）生理功能研究的序幕。隨后幾十年，大量研究揭示了輔酶I（NAD）及其代謝物在細胞功能方面具有重要作用。哺乳動(dòng)物體內許多重要信號通路需要輔酶I參與，如DNA修復過(guò)程的聚腺苷二磷酸核糖化〔poly( ADPribosyl) ation〕、免疫應答和g蛋白偶聯(lián)過(guò)程的單ADP核糖基化（mono-ADP-ribosylation）、細胞內鈣信號中環(huán)ADP核糖和煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（輔酶II) 的合成。此外，輔酶I（NAD）和它的衍生物在轉錄調控方面有著(zhù)重要作用，它是酵母和哺乳動(dòng)物體內的沉默信息因子2(Sir2)蛋白家族發(fā)揮去乙?；钚缘谋仨毜孜颷2]。
分布
在人體內，細胞可利用色氨酸、煙酸、煙酰胺等作為前體，通過(guò)多步生化反應生成輔酶I(NAD)。它是人體不可或缺的一種物質(zhì)，參與各類(lèi)細胞功能的新陳代謝。細胞內的輔酶I（NAD）含量在1mM內，其中線(xiàn)粒體和細胞溶質(zhì)含有豐富的輔酶I（NAD），并且它在兩者間的含量因細胞而異[1]。在生理條件下，大部分輔酶I存儲于線(xiàn)粒體中（如心肌細胞中超過(guò)70%的輔酶I存儲于線(xiàn)粒體中）。如心肌細胞線(xiàn)粒體內含有穩定和較高含量的輔酶I(NAD)，而細胞溶質(zhì)內的輔酶I(NAD)含量少。在肝細胞內，線(xiàn)粒體里輔酶I(NAD)含量只占總量的30-40%，大部分位于細胞溶質(zhì)中。在無(wú)線(xiàn)粒體的紅細胞中，細胞溶質(zhì)內含有豐富的輔酶I。然而在外核苷酸酶類(lèi)的作用下細胞外的輔酶I（NAD）含量非常低，但發(fā)揮重要的信號傳導作用。正常生物液體如血清中含量它的含量維持在0.1至 0.5μmol/L之間[3]。
生理功能
最初輔酶I（NAD）的生理功能集中在細胞物質(zhì)和能量代謝方面。它作為生物催化反應必不可少的輔酶，參與上千種生理反應，如細胞三羧酸循環(huán)（TCA）、脂肪β氧化等，在糖、脂肪、氨基酸等營(yíng)養物質(zhì)的代謝利用過(guò)程中具有重要意義。尤其是線(xiàn)粒體內的輔酶I（NAD）在TCA循環(huán)中接受電子傳遞還原成還原型輔酶I(NADH)，通過(guò)電子傳遞能夠抑制自由基生成，增加谷胱甘肽含量，抑制細胞色素C從線(xiàn)粒體釋放，同時(shí)作為電子傳遞鏈最重要的氫供體，1 mol輔酶I(NAD)可以生成3 mol ATP，是細胞生命活動(dòng)能量的重要來(lái)源。另外，輔酶I（NAD)在體內的代謝物如輔酶II(NADP(H))、煙酰胺（NAM）、ADP核糖等物質(zhì)在人體細胞能量代謝、氧化壓力調節和信號通路傳遞方面有著(zhù)重要作用。心臟、大腦、肌肉等高耗能組織中輔酶I的含量明顯大于其他組織。
近些年發(fā)現它作為輔酶I消耗酶（NAD 依賴(lài)型ADP核糖基轉移酶）的唯一底物參與信號分子生成，參與多項生理功能。這類(lèi)酶在體內主要有三種：1.ADP核糖基轉移酶或聚核糖基聚合酶（PARP）；2.環(huán)ADP核糖合成酶(cADPR synthases) ；3.III蛋白型賴(lài)氨酸去乙?；竤irtuins。這類(lèi)酶將輔酶I（NAD ）作為底物分解成ADP核糖和煙酰胺（Nam），在不同細胞中發(fā)揮不同生理功能。如PARP位于多種細胞細胞核內，當自由基和氧化劑對細胞造成損傷時(shí)，DNA單鏈會(huì )發(fā)生斷裂，PARP會(huì )被激活。激活的PARP利用輔酶I(NAD )作為底物轉移ADP核糖基到目標蛋白上，同時(shí)生成煙酰胺(Nam)，這些目標蛋白參與DNA修復、基因表達、細胞周期進(jìn)展、細胞存活、染色體重建和基因穩定性等多種功能。而環(huán)核糖聚合酶（cADP合酶）是由一對細胞外酶組成，這對外酶就是熟悉的淋巴細胞抗原CD38和CD157，它們以NAD為底物生成環(huán)ADP核糖——重要的鈣信號（calcium signaling）信使，在鈣穩態(tài)維持方面和免疫應答方面具有重要生理意義。Sirtuins是一種組蛋白去乙?；?，在哺乳動(dòng)物內有7種不同的亞型（SIRT1-SIRT7)，調節多種細胞功能，在細胞抗逆性、能量代謝、細胞凋亡和衰老過(guò)程中具有重要作用。Sirtuins對代謝平衡的調節將直接影響到與代謝相關(guān)的各種疾病，如SIRT1 在輔酶I(NAD)的參與下調節組蛋白的乙?；癄顟B(tài)，對增強心臟耐受氧化應激反應、調節心肌能量代謝及抗衰老等起著(zhù)重要作用[4]。
健康的影響
在健康狀態(tài)下，哺乳動(dòng)物體內輔酶I（NAD）濃度穩定，維持各項細胞正常功能。體內的輔酶I(NAD)濃度決定了細胞衰老的過(guò)程和程度，濃度下降會(huì )加速了細胞衰老過(guò)程[5]。在Wistar大鼠模型中發(fā)現中樞神經(jīng)系統細胞內輔酶I（NAD ）含量和NAD:NADH 比值隨著(zhù)年齡老化而顯著(zhù)降低，同時(shí)伴隨脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白質(zhì)氧化增加，總抗氧化能力降低[6]。臨床試驗中，受試者激烈運動(dòng)時(shí)血液中的輔酶I濃度會(huì )降低，增加血液中輔酶I的濃度可以降低氧化性應激導致的線(xiàn)粒體有氧呼吸抑制，增加電子轉移效率和ATP合成，減輕受試者疲勞程度[7]。
當面臨急性創(chuàng )傷、炎癥、缺氧、輻射、化學(xué)毒物等因素時(shí)，體內自由基大量增加，造成PARP過(guò)表達。大量激活的PARP會(huì )消耗細胞內的輔酶I（NAD ），造成輔酶I缺乏。當輔酶I缺乏時(shí)，體內代謝功能受到影響，線(xiàn)粒體功能受到抑制，ATP生產(chǎn)減少，細胞能量不足，釋放凋亡信號激活細胞凋亡。另外一方面，其它輔酶I消耗酶受到影響，如SIRT1相應信號通路受到抑制，細胞功能受到抑制。外源性補充輔酶I（NAD）可有效的恢復體內含量，增強組織和細胞抗氧化能力，抑制凋亡信號，恢復細胞正常功能，抑制疾病進(jìn)展[8]。Laurent Mouchiroud等發(fā)現輔酶I(NAD)含量與年齡成負相關(guān)，通過(guò)增加輔酶I(NAD )含量可刺激Sirtuins的脫乙?；?，延緩與衰老相關(guān)的疾病及代謝問(wèn)題。神經(jīng)纖維損傷過(guò)程中伴隨著(zhù)輔酶I（NAD）含量降低，外源性補充它可以恢復細胞內輔酶I（NAD）的含量，進(jìn)而保護因功能退化和缺血引起的神經(jīng)纖維凋亡,發(fā)揮保護神經(jīng)元的作用。因此，細胞內保持充足的輔酶I（NAD ），對神經(jīng)功能退化和缺血性腦損傷有著(zhù)預防和治療作用[9]。存在于細胞質(zhì)細胞核中的SIRT1和主要存在于線(xiàn)粒體中的SIRT3對細胞內氧化應激反應調節具有重要作用。外源性給予輔酶I(NAD)后，細胞內NAD含量得到有效提高，Sirtuins（如SIRT1和SIRT3）表達增多和活性增強，發(fā)揮細胞保護作用。SIRT3大量存在于心臟和腎臟中，當腎臟損傷和心肌細胞損傷時(shí)，它會(huì )被激活。通過(guò)給予輔酶I（NAD）,增加SIRT3活性，可顯著(zhù)增加抗氧化劑、MnSOD 和過(guò)氧化氫酶表達，減輕氧化壓力介導的心肌細胞或腎臟細胞凋亡。高糖環(huán)境下誘導的腎系膜細胞肥大伴隨著(zhù)輔酶I(NAD)含量降低，外源性補充可以有效恢復細胞中的輔酶I(NAD)濃度，并且阻止系膜細胞肥大反應，這種抗肥大作用于Sirtuins-AMPK-mTOR 通路有關(guān)[10]。在腎臟細胞中，SIRT1 激活能夠抑制腎臟纖維化、降低順鉑引起的腎細胞凋亡，同時(shí)伴隨著(zhù)活性氧自由基（ROS）水平降低[11]。另外研究發(fā)現激活SIRT1可通過(guò)p53去乙?；柚鼓I系膜細胞凋亡，保護腎臟細胞[12]。輔酶I(NAD) 通過(guò)SIRT3-LKB1-AMP 通路降低心肌細胞內氧化物水平而抑制心肌肥厚。血管緊張素II（Ang II）通過(guò)NADPH 氧化酶增加細胞內ROS 的水平，調節心肌成纖維細胞的增殖和膠原代謝，引起心肌重構。SIRT1 可以通過(guò)PGC-1α 抑制NADPH 氧化酶的表達，也可通過(guò)去乙?；饔眉せ頕oxo3a 基因，Foxo3a 激活后可以促進(jìn)細胞內Mn-SOD mRNA 和蛋白的表達，提高M(jìn)n-SOD 酶活性和酶含量，降低細胞內ROS 水平[13]。
共2張
輔酶I(NAD)具有重要生理意義
輔酶I（NAD）對機體免疫能力有重要作用。在應激氧化壓力和和炎癥反應時(shí)，線(xiàn)粒體內的輔酶I可以從細胞內釋放出來(lái)[14]。在細胞壓力或者炎癥情況下，輔酶I會(huì )通過(guò)溶解或非溶解機制釋放到細胞外。如急性炎癥情況下，輔酶I（NAD）會(huì )被大量釋放到炎癥組織（含量可達1–10 μm），隨著(zhù)細胞外的輔酶I（NAD）濃度升高，免疫細胞會(huì )向炎癥病灶聚集。作為一種中性粒細胞存活因子，輔酶I(NAD)可以顯著(zhù)降低炎癥反應中的人中性粒細胞凋亡，延長(cháng)中性粒細胞存活時(shí)間[15]。在小鼠模型中發(fā)現，輔酶I 能對抗輻射引起外周血白細胞的下降，降低受照小鼠骨髓細胞的凋亡率，增加受照小鼠的存活率[16]。輔酶I（NAD）具有激活和促進(jìn)先天免疫細胞成熟、產(chǎn)生抗炎因子和抑制調節性T細胞等作用，進(jìn)而增強機體免疫應答，顯著(zhù)抑制小鼠MCA纖維肉瘤、惡性黑色素瘤、EL4淋巴瘤的增長(cháng)[17]。此外，細胞內的的輔酶I可通過(guò)激活免疫細胞促進(jìn)腫瘤壞死因子（TNF）合成[18]。
參考資料
[1] Dolle, C., J.G. Rack, and M. Ziegler, NAD and ADP-ribose metabolism in mitochondria. FEBS J, 2013. 280(15): p. 3530-41.
[2] Garten, A., et al., Nampt: linking NAD biology, metabolism and cancer. Trends Endocrinol Metab, 2009. 20(3): p. 130-8.
[3] Pliyev, B.K., A.V. Ivanova, and V.G. Savchenko, Extracellular NAD( ) inhibits human neutrophil apoptosis. Apoptosis, 2014. 19(4): p. 581-93
[4] Belenky, P., K.L. Bogan, and C. Brenner, NAD metabolism in health and disease. Trends Biochem Sci, 2007. 32(1): p. 12-9.
[5] Imai, S., The NAD World: a new systemic regulatory network for metabolism and aging--Sirt1, systemic NAD biosynthesis, and their importance. Cell Biochem Biophys, 2009. 53(2): p. 65-74.
[6] Braidy, N., et al., Mapping NAD( ) metabolism in the brain of ageing Wistar rats: potential targets for influencing brain senescence. Biogerontology, 2014. 15(2): p. 177-98.
[7] Mach, J., et al., The effect of antioxidant supplementation on fatigue during exercise: potential role for NAD (H). Nutrients, 2010. 2(3): p. 319-29.
[8] Pillai, J.B., et al., Poly(ADP-ribose) polymerase-1-dependent cardiac myocyte cell death during heart failure is mediated by NAD depletion and reduced Sir2alpha deacetylase activity. J Biol Chem, 2005. 280(52): p. 43121-30.
[9] Mouchiroud, L., R.H. Houtkooper, and J. Auwerx, NAD( ) metabolism: a therapeutic target for age-related metabolic disease. Crit Rev Biochem Mol Biol, 2013. 48(4): p. 397-408.
[10] Zhuo, L., et al., NAD blocks high glucose induced mesangial hypertrophy via activation of the sirtuins-AMPK-mTOR pathway. Cell Physiol Biochem, 2011. 27(6): p. 681-90.
[11] Hasegawa, K., et al., Kidney-specific overexpression of Sirt1 protects against acute kidney injury by retaining peroxisome function. J Biol Chem, 2010. 285(17): p. 13045-56.
[12] Kume, S., et al., Silent information regulator 2 (SIRT1) attenuates oxidative stress-induced mesangial cell apoptosis via p53 deacetylation. Free Radic Biol Med, 2006. 40(12): p. 2175-82.
[13] Pillai, V.B., et al., Exogenous NAD blocks cardiac hypertrophic response via activation of the SIRT3-LKB1-AMP-activated kinase pathway. J Biol Chem, 2010. 285(5): p. 3133-44.
[14] Haag, F., et al., Extracellular NAD and ATP: Partners in immune cell modulation. Purinergic Signal, 2007. 3(1-2): p. 71-81.
[15] Pliyev, B.K., A.V. Ivanova, and V.G. Savchenko, Extracellular NAD( ) inhibits human neutrophil apoptosis. Apoptosis, 2014. 19(4): p. 581-93.
[16] 譚宇靜, 尤瑋, 李民英等. 氧化型輔酶NAD 對輻射損傷小鼠造血功能影響[J]. 廣東醫學(xué), 2010, (8):960-962.
[17] Hubert, S., et al., Extracellular NAD shapes the Foxp3 regulatory T cell compartment through the ART2-P2X7 pathway. J Exp Med, 2010. 207(12): p. 2561-8.
[18] Van Gool, F., et al., Intracellular NAD levels regulate tumor necrosis factor protein synthesis in a sirtuin-dependent manner. Nat Med, 2009. 15(2): p. 206-10.
