臨床實(shí)踐的發(fā)展往往伴隨著(zhù)藥學(xué)研究的不斷深入，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）自問(wèn)世以來(lái)，迅速獲得了臨床的認可，為酸相關(guān)疾病的治療開(kāi)創(chuàng )了新的局面。面對種類(lèi)繁多的PPI制劑，怎樣做到正確地選擇合適的藥物，就成為了臨床醫師及臨床藥師首先要面對的問(wèn)題之一。
PPI臨床療效無(wú)明顯差異
首先， 從適應證來(lái)看。我們目前常用的5種PPI都包含有用于治療消化性潰瘍、胃食管反流、卓艾綜合征等酸相關(guān)性疾病的適應證。從臨床療效、復發(fā)率上看，5個(gè)藥物之間并沒(méi)有顯著(zhù)性差異，只是在服用劑量上有所不同。另外，也有人指出， 在某些癥狀的控制上，5種藥物之間互有優(yōu)劣。例如有報道稱(chēng)，在短期緩解疼痛方面，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑優(yōu)于奧美拉唑。在維持胃內pH值＞4的時(shí)間，雷貝拉唑、埃索美拉唑作用時(shí)間更長(cháng)。但總體來(lái)說(shuō)，并不會(huì )對病癥療效的差異產(chǎn)生影響。
其次，從特殊用藥人群來(lái)看。PPI在特殊人群中的使用差異并不大，雖然不同的人群中，其藥代學(xué)的參數會(huì )有所不同，但并不會(huì )對具體的用藥產(chǎn)生明顯影響。比如說(shuō)在老年人中，奧美拉唑的生物利用度有所升高，消除速率減慢； 蘭索拉唑的半衰期延長(cháng)50%～100%達到1.9～2.9小時(shí)；雷貝拉唑的Cmax升高60%；埃索美拉唑的Cmax升高18%，但這樣的一些變化對老年人來(lái)說(shuō)并不需要調整劑量。腎功能衰竭或輕、中度肝功能不全的患者也不需要調整劑量，只是嚴重肝硬化的患者因其半衰期及AUC的變化顯著(zhù)，要注意劑量的調整。此外，雖然根據美國FDA妊娠期用藥安全性分級的數據來(lái)看，除了奧美拉唑是C級外，其他4種PPI都是B級。但對于妊娠期及哺乳期女性來(lái)說(shuō)PPI還是需要慎用。兒童中的數據尚不全面，如需使用要根據兒童的體質(zhì)量來(lái)區分具體用藥量， 如奧美拉唑在＜20 kg兒童中為1 0mg，＞20 kg為20 mg。
因此在臨床用藥過(guò)程中，如不考慮藥物不良反應、藥物間相互作用、個(gè)體敏感性差異等因素， 單獨使用PPI在治療酸相關(guān)疾病中，不需要過(guò)多的顧慮藥物的選擇，對于多數患者來(lái)說(shuō)，使用哪種藥物在療效上并無(wú)明顯區別。當然，上市較晚的PPI如泮托拉唑、埃索美拉唑對比奧美拉唑等在藥效的發(fā)揮、持續時(shí)間
等方面更具優(yōu)勢，表現在臨床應用中，就是單次服藥的抑酸時(shí)間更長(cháng)、效果更好。對于依從性較差的患者可以?xún)?yōu)先選擇。但仍要強調在療效上不會(huì )有顯著(zhù)性差異。
使用PPI較為安全
經(jīng)過(guò)二十多年的全世界范圍的使用，PPI的安全性應該說(shuō)已經(jīng)得到了很好的驗證。整體來(lái)看，這是一種比較安全的藥物。但PPI強效長(cháng)時(shí)間抑酸，理論上講，可能會(huì )出現因胃內pH值持續較高而導致不良后果。比如：胃泌素與腸化生樣細胞增生、高胃泌素血癥、低氯血癥和細菌過(guò)度繁殖、營(yíng)養物吸收等。在早些年，關(guān)于長(cháng)期應用PPI致癌的問(wèn)題曾經(jīng)引發(fā)廣泛關(guān)注，雖然在動(dòng)物實(shí)驗中證實(shí)了這個(gè)問(wèn)題，但是到目前為止相關(guān)的案例報道極少，只有少數的個(gè)案報道中疑似因PPI導致胃癌的發(fā)生。因此關(guān)于這個(gè)問(wèn)題目前仍有爭議。
近幾年，關(guān)于PPI引發(fā)骨質(zhì)疏松的問(wèn)題獲得了更多的關(guān)注。PPI的長(cháng)期使用會(huì )抑制機體對鈣的吸收，從而干擾骨代謝，導致骨質(zhì)疏松或骨折，對老年患者尤其明顯。這可能與PPI改變胃內酸環(huán)境及抑制破骨細胞活性有關(guān)。相應的，除了對鈣吸收的影響外，還會(huì )對各種維生素、微量元素等的吸收造成影響。長(cháng)期服用PPI還可對腸道菌群造成影響，可致腸道雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬數量明顯下降，使腸道生物屏障受損，增加了腸源性感染風(fēng)險。另外，胃內pH值升高造成胃內細菌過(guò)度生長(cháng)，帶菌的胃液反流會(huì )繼發(fā)性地造成咽部細菌定植，同時(shí)喉部和肺內腺體表面的H+/K+-ATP 酶被PPI抑制， 降低呼吸道局部的非特異性免疫力，最終增加肺部感染風(fēng)險。此外，一些罕見(jiàn)的不良反應，如長(cháng)期使用PPI會(huì )造成腎損害，主要表現為血肌酐升高、血尿、蛋白尿和尿閉等。近些年偶有引起急性間質(zhì)性腎炎的報道。這與PPI主要從尿排出，其代謝物影響腎臟的排泄功能有關(guān)。另外，PPI引發(fā)的亞急性肌炎也偶有報道。
總之，隨著(zhù)PPI的廣泛使用，關(guān)于它的不良反應也更多的被發(fā)現。目前來(lái)看，主要有肝腎損害，消化系統、血液系統損害， 過(guò)敏反應， 視覺(jué)損害，引起各類(lèi)肌病和對神經(jīng)、內分泌系統的影響。其中，奧美拉唑的不良反應最多， 相對來(lái)說(shuō)新一代的PPI其發(fā)生不良反應的幾率較小。這些不良反應多數會(huì )出現在用藥的早期，且多能耐受或者停藥后即好。因此整體來(lái)看，PPI仍是一種較為安全的藥物。
與其他藥物的相互作用是其主要差異所在
前面我們簡(jiǎn)單的分析了PPI在不同患者中的使用，從療效看差異不大。那么是不是說(shuō)5種PPI之間就沒(méi)有差異了呢？當然不是，就筆者看來(lái)，通常情況下，PPI的區別主要不是體現在療效、適應證上，而是在于其與其他藥物聯(lián)用時(shí)的區別上。
PPI可與多種藥物發(fā)生相互作用，但是具有明顯臨床意義的較少。其作用機制分為兩類(lèi)：一是改變胃內酸環(huán)境導致的藥物吸收的影響。二是因其通過(guò)細胞色素P450酶系代謝引發(fā)的相互作用。前者對于一些弱酸或弱堿性藥物的影響較為明顯。如四環(huán)素、氯霉素、多潘立酮等弱堿性藥物其吸收減少；地西泮、阿司匹林等弱酸性藥物吸收增加。一些金屬離子制劑如硫糖鋁、鉍鹽、鐵劑等的吸收都會(huì )減少。此外，由于酸環(huán)境的改變，可能會(huì )對緩控釋制劑的釋放造成影響。因此在與這類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)，要注意優(yōu)先主要病癥用藥，并視情況盡量間隔使用時(shí)間。
藥物代謝方面， 因為PPI主要通過(guò)CYP2C19及CYP3A4代謝。因此相關(guān)藥物的代謝都會(huì )受到影響。一些CYP2C19及CYP3A4的誘導劑和抑制劑，如利福平、地西泮、胺碘酮、大環(huán)內酯類(lèi)藥物等在聯(lián)合使用時(shí)都要注意劑量的調整或者監測相關(guān)血藥濃度。近些年來(lái)被廣泛關(guān)注的氯吡格雷與PPI的相互作用也屬于這種問(wèn)題。
值得一提的是，泮托拉唑除了P450酶系的Ⅰ相代謝途徑外，還有獨特的硫酸化Ⅱ相代謝旁路，當有其他藥物在Ⅰ相代謝時(shí)，它可通過(guò)Ⅱ相旁路代謝，從而不易與其他藥物發(fā)生代謝酶系的競爭作用，減少了體內藥物間的相互作用。而雷貝拉唑是一種非酶代謝的PPI，有報道其與茶堿、華法林、苯妥英等藥物合用時(shí)無(wú)相互作用，但是其主要代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚對CYP2C19 具較強的抑制效力，這也是我們在用藥時(shí)需要注意到的問(wèn)題?；谝陨侠碚?，在遇到代謝方面發(fā)生相互作用幾率大的藥物時(shí)，我們可以?xún)?yōu)先選擇泮托拉唑及雷貝拉唑。
除此之外， 由于P P I 的輸液制劑pH值為9.5～11，因此在與一些偏酸性注射劑如酚磺乙胺合理使用時(shí)，要注意沖管?？诜┬椭?， 例如硫糖鋁、蒙脫石散等藥物也會(huì )降低PPI的吸收，使生物利用度降低。
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