自1998年國家藥品監督管理局成立以來(lái)，對于注冊法規修訂較大，1999年4月22日頒布《新藥審批辦法》、《新生物制品審批辦法》、《新藥保護和技術(shù)轉讓的規定》、《仿制藥品審批辦法》和《進(jìn)口藥品管理辦法》，啟動(dòng)了對藥品注冊審評模式的改革，逐步與國際接軌。隨著(zhù)我國2001年加入WTO和新修訂的《藥品管理法》及其《實(shí)施條例》的頒布實(shí)施，原國家藥品監督管理局對上述辦法進(jìn)行了修訂，于2002年12月1日頒布實(shí)施《藥品注冊管理辦法》（試行），以適應WTO關(guān)于知識產(chǎn)權的相關(guān)原則，適應《藥品管理法實(shí)施條例》后對“新藥”定義修改的新形勢。由于近幾年注冊規章的頻繁修訂，對于藥品注冊相關(guān)規章的理解發(fā)生偏差，使在藥品注冊申請過(guò)程中出現了許多問(wèn)題，如新藥類(lèi)別、新藥保護期、過(guò)渡期、監測期的理解等。而實(shí)際上，當我們把目光不單單局限在《藥品注冊管理辦法》上，回頭看看老的注冊法規、看看藥品監管的“基本法”《藥品管理法》，許多問(wèn)題實(shí)際上并不難理解。
《藥品管理法》作為藥品監管行政執法的法律依據，對藥品監管中許多問(wèn)題都做出了原則性規定。例如在第一章總則中對藥品監管的目的、適用范圍、執法部門(mén)等均做出了原則性規定，尤其是第一條“為加強藥品監督管理，保證藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護人民身體健康和用藥的合法權益，特制定本法”，更是整個(gè)藥品監管的核心——確保人民用藥安全有效。
在第四章第25條規定了配制醫療機構制劑“應當是本單位臨床需要而市場(chǎng)上沒(méi)有供應的品種，并須經(jīng)所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門(mén)批準后方可配制。配制的制劑必須按照規定進(jìn)行質(zhì)量檢驗；合格的，憑醫師處方在本醫療機構使用。特殊情況下，經(jīng)國務(wù)院或者省、自治區、直轄市人民政府的藥品監督管理部門(mén)批準，醫療機構配制的制劑可以在指定的醫療機構之間調劑使用”，從這一條我們可以知道如果要申請醫療機構制劑，需要得到省級藥品監督管理局的批準方可以配制。而申報程序在《藥品管理法實(shí)施條例》中第四章第23條做出了規定“醫療機構配制制劑，必須按照國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)的規定報送有關(guān)資料和樣品，經(jīng)所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門(mén)批準，并發(fā)給制劑批準文號后，方可配制”，這句話(huà)的意思是說(shuō)醫療機構制劑的具體審批辦法要由國家藥品監督管理局制定，省局按照國家局制定的辦法進(jìn)行審批而不是自己制定審批辦法（從這層意義上講，目前各省審批的醫療機構制劑都是違法審批，因為國家局至今也未能出臺《醫療機構制劑審批辦法》）。因此，將相關(guān)法律、法規進(jìn)行梳理，會(huì )加深我們對有關(guān)條款的理解。下面，我結合自己的學(xué)習心得以及目前藥品注冊中比較常見(jiàn)的問(wèn)題和大家做一個(gè)探討。
一、《藥品生產(chǎn)許可證》與《藥品注冊批件》的“雞與蛋”的問(wèn)題
現行《藥品管理法》規定“……無(wú)《藥品生產(chǎn)許可證》的，不得生產(chǎn)藥品”（第7條）；還規定“……藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準文號后，方可生產(chǎn)該藥品”。也就說(shuō)一個(gè)藥物需要滿(mǎn)足兩個(gè)條件才能在成為藥品：具備《藥品生產(chǎn)許可證》并取得藥品批準文號。但是，此時(shí)就出現了麻煩，到底是先取得《藥品生產(chǎn)許可證》還是先取得藥品批準文號。由于我國按照“研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用”四個(gè)環(huán)節對藥品進(jìn)行監管，職能的分割造成了扯皮。安監要先有品種后發(fā)許可證，注冊要具備生產(chǎn)條件后才能發(fā)給藥品批準文號，成了到底是先有雞還是先有蛋的問(wèn)題。
幸好，在《藥品管理法實(shí)施條例》第6條對“雞與蛋”的問(wèn)題做出了明確答復：“新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車(chē)間或者新增生產(chǎn)劑型的，應當自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準正式生產(chǎn)之日起30日內，按照規定向藥品監督管理部門(mén)申請《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》認證。受理申請的藥品監督管理部門(mén)應當自收到企業(yè)申請之日起6個(gè)月內，組織對申請企業(yè)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》進(jìn)行認證；認證合格的，發(fā)給認證證書(shū)。”也就是說(shuō)，要先就擬生產(chǎn)的品種到安監取得《藥品生產(chǎn)許可證》，然后申報品種，拿到批準文號后在一個(gè)月內申請GMP認證，6個(gè)月內通過(guò)就可以了。解決了“雞與蛋”的問(wèn)題，類(lèi)似內容的條款還出現在《藥品注冊管理辦法》第81條中。不過(guò)《藥品注冊管理辦法》中對于未能在規定期限內通過(guò)GMP認證的批準文號明確“自行廢止，并由國家藥品監督管理局予以注銷(xiāo)”。
二、新舊法規交替引起的注冊分類(lèi)變化及臨床研究問(wèn)題
《藥品管理法實(shí)施條例》中將新藥的定義表述為未曾在國內上市的品種，縮小了新藥的范圍，這樣原來(lái)屬于四類(lèi)新藥中仿制進(jìn)口藥品的一部分就成為已有國家標準藥品。新舊法規交替期間內，產(chǎn)生了上述問(wèn)題。這一類(lèi)的問(wèn)題可以參考一下國藥監注[2002]437號《關(guān)于實(shí)施〈藥品注冊管理辦法〉（試行）有關(guān)事項的通知》中的有關(guān)條款結合自己品種的具體情況，確定到底按照那一類(lèi)來(lái)申報，以及相應的臨床要求。
兩個(gè)需要注意的日期：2002年9月15日，《藥品管理法實(shí)施條例》實(shí)施日；2002年12月1日，《藥品注冊管理辦法》實(shí)施日；
三、新藥保護期、監測期、過(guò)渡期的問(wèn)題
新藥保護期：新藥經(jīng)國家藥品監督管理局批準頒發(fā)新藥證書(shū)后即獲得保護。各類(lèi)新藥的保護期分別為：第一類(lèi)新藥12年；第二、三類(lèi)新藥8年；第四、五類(lèi)新藥6年。凡有試產(chǎn)期的新藥，其保護期包含試產(chǎn)期。新藥的保護期自國家藥品監督管理局批準頒發(fā)的第一個(gè)新藥證書(shū)之日算起。新藥保護期滿(mǎn)，新藥保護自行終止。在保護期內的新藥，未得到新藥證書(shū)（正本）擁有者的技術(shù)轉讓?zhuān)魏螁挝缓蛡€(gè)人不得仿制生產(chǎn)，藥品監督管理部門(mén)也不得受理審批。
新藥監測期：《藥品管理法實(shí)施條例》第34條“國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)根據保護公眾健康的要求，可以對藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的新藥品種設立不超過(guò)5年的監測期；在監測期內，不得批準其他企業(yè)生產(chǎn)和進(jìn)口”，取消了新藥保護期?！端幤纷怨芾磙k法》適時(shí)的做出了調整，廢止了原《新藥保護和技術(shù)轉讓的規定》。
過(guò)渡期：為妥善處理新舊法規的銜接問(wèn)題，國家局擬定了《實(shí)施條例》實(shí)施前已批準生產(chǎn)和臨床研究的新藥的保護期的過(guò)渡辦法，其中對于過(guò)渡期的表述為“對于2002年9月15日以前我局已經(jīng)批準臨床研究但未批準生產(chǎn)的新藥，仍按照原藥品注冊管理的有關(guān)規定審批。批準生產(chǎn)后，按照原《新藥審批辦法》屬于一類(lèi)新藥的，給予5年的過(guò)渡期；屬于二類(lèi)新藥的，給予4年的過(guò)渡期；屬于三類(lèi)至五類(lèi)新藥的，給予3年的過(guò)渡期。在過(guò)渡期內，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)不得生產(chǎn)相同品種的藥品”。因此，過(guò)渡期只是一個(gè)特殊時(shí)期內特定品種才出現的名字，某些意義上和監測期等同。
實(shí)際上，新藥監測期相當于國家為了同WTO接軌，為國內藥品生產(chǎn)企業(yè)設定的一個(gè)緩沖期，以免國際制藥巨頭對民族企業(yè)造成巨大的沖擊。
四、地方標準與地方批準文號以及現有批準文號格式
老的《藥品管理法》中規定，藥品審批為國家與省級兩級審批，國家負責新藥的審批，省級衛生行政部門(mén)負責移植（仿制）的審批，這是地方標準及地方批準文號的根源。原衛生部自1987年開(kāi)展地方標準升國家標準工作，歷經(jīng)10年，完成了20冊的《中藥成方制劑》部頒標準和部頒標準二部共6冊，這也是為什么大部分地方批準文號執行國家標準的原因。1998年國家藥品監督管理局組建后，先后頒布多項注冊法規，將二級審批改為實(shí)際上的一級審批，并著(zhù)手進(jìn)行地方標準藥品再評價(jià)的工作。但是即便如此，仍然有大量的地方標準存在。2001年2月28日通過(guò)了修訂后的《藥品管理法》，取消了地方標準，并于2001年12月1日開(kāi)始執行。由于時(shí)間的緊迫性，全部取消地方標準不符合國情現狀，因此國家局就有關(guān)藥品標準問(wèn)題向國務(wù)院辦公廳申請延期執行藥品管理法，國務(wù)院辦公廳以復函形式批準延期一年，這也就是為什么地方標準升國家標準的執行時(shí)間為2002年12月1日的原因。
為了改變市場(chǎng)上批準文號形式多樣，包裝、標簽、說(shuō)明書(shū)夸大其詞，誤導消費者的問(wèn)題，同時(shí)也為了對全國藥品批準文號進(jìn)行摸底，制止違規批藥的現象，從2001年開(kāi)始著(zhù)手統一包裝標簽說(shuō)明書(shū)暨統一換發(fā)藥品批準文號工作，并于2002年正式啟動(dòng)，統一后的批準文號安照國藥準字+字母（H、Z、S、T、F）+年份+流水號的形式編排，如國藥準字H20040001，其中H代表化學(xué)藥品、Z代表中藥、S代表生物制品、T代表體外診斷試劑、F代表輔料。目前此項工作已基本結束，但是由于各種原因，尚有部分品種未換發(fā)藥品批準文號。由于上述兩個(gè)工作的重疊，造成各使用單位對地方藥品批準文號的盲目退貨，為此國家局于2003年再次發(fā)文重申二者的關(guān)系，詳見(jiàn)食藥監注函[2003]68號函。
上面是我在實(shí)際藥品注冊過(guò)程中就所遇到的問(wèn)題談的一點(diǎn)學(xué)習心得，共大家參考。
建議：學(xué)習藥品注冊法規首先從基本法學(xué)起，對藥品監管法規的整個(gè)過(guò)程有一個(gè)大體上的認識，然后根據實(shí)際工作需要學(xué)習相關(guān)的衍生法規。再學(xué)習條文的同時(shí)最好能夠再了解一下立法背景。例如，對于《藥品管理法》的修訂背景及修訂過(guò)程，對《藥品管理法》各個(gè)條文的解釋?zhuān)趪揖值木W(wǎng)站都有，大家可以自己去看一下，了解一個(gè)條文出臺的最初背景以及最終確定下來(lái)的條文的內容，這樣可以幫助我們更深刻的理解相關(guān)內容。這里我再舉兩個(gè)例子：
第一個(gè)，在《藥品管理法》中第四十八條第二項第二款“依照本法必須批準而未經(jīng)批準生產(chǎn)、進(jìn)口，或者依照本法必須檢驗而未經(jīng)檢驗即銷(xiāo)售的”，在基層藥監局實(shí)際執法中被簡(jiǎn)單的理解為“未經(jīng)檢驗出廠(chǎng)銷(xiāo)售的即按假藥論處”，而在相關(guān)解釋中對于此條的適用范圍的表述為“本條第二款第二項的規定，是指這些藥品未按本法規定的審批和檢驗程序，即：新藥研制者，必須按照國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)的規定如實(shí)報送相關(guān)資料和樣品，并經(jīng)審查批準后進(jìn)行臨床試驗，審查中將嚴格論證藥品的治療機理、毒副作用、不良反應等。在藥物的非臨床安全性評價(jià)及臨床性試驗通過(guò)規定標準后，方能獲得藥品批準文號并從事生產(chǎn)。獲得批準文號和進(jìn)口注冊證書(shū)的藥品也必須按照有關(guān)規定進(jìn)行必要的檢驗。因此，這些藥品的質(zhì)量情況是不清楚的，它不但違反了法律規定，而且對使用者也是非常不安全的，因此必須按假藥論處。”（國家局網(wǎng)站）在人大出版的藥品管理法釋義中更明確的指出本款所指“依照本法必須檢驗而未經(jīng)檢驗”只適用于第四十一條所指三種情況，即強制檢驗，類(lèi)似于批簽發(fā)制度那樣。因此，如果您下次遇到這樣的執法者，就可以據理力爭了，也可以和他打一場(chǎng)行政訴訟官司。
第二個(gè)，關(guān)于新藥的定義。在藥品管理法負責中對藥品、輔料都做出了明確定義，偏偏沒(méi)有對新藥做出定義。在翻閱相關(guān)立法背景時(shí)才明白其中奧秘。為了適應WTO原則，在修訂藥品管理法時(shí)考慮到了新藥的定義。按照國際上的分類(lèi)習慣，一種以上市為標志，以美國、歐盟為代表；一種以生產(chǎn)為標志，東南亞部分國家、日本、我國均按此分類(lèi)。當時(shí)考慮到如果立即修訂為以上市區分對國內藥品生產(chǎn)企業(yè)沖擊太大，而按生產(chǎn)與國際慣例不符。為此采取折中意見(jiàn)，暫不在藥品管理法附則中對新藥做定義，因為一部法律的修訂畢竟不容易；改在其實(shí)施條例中表述，即延長(cháng)了考慮的時(shí)間，又避免了短期內對藥品管理法的修改。必要時(shí)，修改實(shí)施條例就可以了。至此我才明白為什么藥品管理法中未對新藥定義。
以上兩個(gè)例子是我的切身體會(huì )，權供大家參考。
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