專(zhuān)家簡(jiǎn)介:

常寶成教授:主任醫師，教授，博士生導師，天津醫科大學(xué)代謝病醫院副院長(cháng)。中國醫師協(xié)會(huì )內分泌代謝科醫師分會(huì )常委、中國微循環(huán)學(xué)會(huì )糖尿病與微循環(huán)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )委員、中華預防醫學(xué)會(huì )糖尿病專(zhuān)業(yè)委員會(huì )委員、天津中西醫結合學(xué)會(huì )內分泌專(zhuān)業(yè)委員會(huì )主任委員、天津市醫師協(xié)會(huì )內分泌代謝科醫師分會(huì )副會(huì )長(cháng)、天津市糖尿病學(xué)會(huì )常委。

糖尿病、高尿酸血癥(HUA)、慢性腎臟病(CKD)患病率均呈上升趨勢，已成為我國重要的公共衛生問(wèn)題，三者之間相互聯(lián)系、互為因果?；诖?，來(lái)自天津醫科大學(xué)代謝病醫院的常寶成教授在 2018 中國微循環(huán)學(xué)會(huì )糖尿病與微循環(huán)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )學(xué)術(shù)年會(huì )上就相關(guān)知識進(jìn)行了分享。

CKD 與 HUA

1、CKD 與 HUA 的關(guān)系

HUA 會(huì )增加新發(fā)腎臟病風(fēng)險，血尿酸每升高 1 mg/dl，新發(fā)腎臟病風(fēng)險增加 7%(新發(fā)腎臟病定義為 GFR<60 ml/min);

HUA 促進(jìn)慢性腎臟病進(jìn)展，血尿酸水平每升高 1 mg/dL，每年 GFR 下降 3m/min/1.73m2 的風(fēng)險增加 14%;

HUA 與終末期腎臟病(ESRD)關(guān)系密切，48177 例患者，平均隨訪(fǎng) 7 年，男性血尿酸水平大于 7 mg/L，女性大于 6 mg/L 時(shí)，ESRD 風(fēng)險分別增加 4 倍和 9 倍;

HUA 增加 CKD 患者心血管疾病(CVD)和全因死亡風(fēng)險。

同時(shí)，腎臟疾病也是 HUA 的重要病因之一，那么為什么 HUA 與 CKD 關(guān)系如此密切?主要與尿酸在人體內的生理代謝過(guò)程有關(guān)。

2、尿酸的代謝過(guò)程及影響因素

尿酸的體內代謝:人體每天排泄約 500~1000 mg 尿酸，其中 2/3 經(jīng)腎臟排泄，因此腎臟的功能狀態(tài)會(huì )直接影響尿酸的排泄過(guò)程。

尿酸在腎臟的排泄過(guò)程:包括濾過(guò)(腎小球 100% 濾過(guò))、重吸收(98% 在近端小管 S1 段重吸收)、分泌(50% 在 S2 段分泌)、分泌后重吸收(40-44% 在 S3 段分泌后重吸收), 經(jīng)過(guò)這四個(gè)階段，最終 6-10% 的尿酸會(huì )由腎臟排出體外。

在這一過(guò)程中，有很多因素會(huì )直接影響腎臟對尿酸的轉運和排泄:

(1)年齡:新生兒對尿酸的轉運功能、特別是重吸收功能尚未完善，隨年齡增長(cháng)，腎功能逐漸完善，至成人期，尿酸排泄分數達正常。

(2)細胞外液量:增多會(huì )使近端小管對尿酸重吸收減少，尿酸清除率增高;減少則會(huì )使近端小管周毛細血管內膠體滲透壓升高，對尿酸重吸收增加，尿酸清除率降低。

(3)尿流率:低于 2 ml/min 時(shí)，腎小管內尿酸濃度迅速升高，特別在近端小管 S3 段會(huì )出現蓄積，即返回彌散現象，使尿酸彌散入血。

(4)PH 值:尿酸 pK5.3-5.8，以尿酸單鹽溶于血中，血 PH7.4 時(shí)，尿酸溶解度為 420μmol/L，若超過(guò) 500μmol/L，將以結晶形式沉積于組織;尿 PH 高于 7.0 時(shí)，尿酸鹽最高溶解度為 12000μmol/L;如 PH4.5-5.0，尿酸呈非離子形式，溶解度僅為 900μmol/L。

(5)酸堿代謝失衡:乳酸、β羥丁酸等均可抑制腎小管對尿酸的排泄，使血尿酸升高;代謝性堿中毒引起繼發(fā)性細胞外液量減少，尿酸重吸收增加，血尿酸升高。

(6)內分泌激素:血管緊張素、去甲腎上腺素的縮血管作用使腎血流減少，尿酸清除減少;女性激素使尿酸排泄增加;糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素有擴張血容量作用，會(huì )使尿素清除率增加，血尿酸降低。

(7)藥物:使血尿酸升高藥物主要包括:1)抑制腎小管對尿酸分泌，使尿酸排泄減少，如小劑量水楊酸、抗結核藥、速尿、乙醇等;2)促進(jìn)腎小管對尿酸重吸收，使尿酸排出減少，如噻嗪類(lèi)利尿劑、甘露醇等。

腎臟疾病導致 HUA 的機制:CKD 患者因腎組織血管內皮受損、組織缺血缺氧，導致次黃嘌呤、嘌呤氧化酶表達增高使尿酸產(chǎn)生增多，局部乳酸產(chǎn)生增多、血乳酸水平增高，引起尿酸排泄減少;腎小管功能受損導致尿酸分泌減少;腎小球硬化，入球小動(dòng)脈收縮導致腎小球濾過(guò)率下降，尿酸排泄減少。通過(guò)這些機制，CKD 會(huì )導致 HUA 的發(fā)生。相應的，HUA 通過(guò)氧化應激反應、線(xiàn)粒體內皮細胞功能異常、炎性反應、RAS 系統激活等細胞生物學(xué)機制引起腎臟病理改變以及其他靶器官損傷，最終也會(huì )導致 CKD 進(jìn)展。

3、 CKD 患者合并 HUA 的治療原則

在生活方式干預基礎上，全面篩查 HUA 相關(guān)心血管疾病風(fēng)險并積極控制，避免應用可升高血尿酸的藥物，適當堿化尿液等。而降尿酸藥物治療指征和血尿酸控制靶目標則與是否發(fā)生痛風(fēng)、原發(fā)病、是否透析、是否合并心腦血管疾病等有關(guān)。

治療時(shí)機

無(wú)痛風(fēng)患者， 當非藥物治療 3 個(gè)月后血尿酸 ≥ 420μmol/L 時(shí)可給予降尿酸藥物治療。

痛風(fēng)患者，血尿酸 ≥ 360μmol/L、嚴重痛風(fēng)患者(痛風(fēng)石、慢性關(guān)節病變、痛風(fēng)反復發(fā)作 ≥ 2 次/年)血尿酸 300μmol/L 時(shí)，應給予降尿酸藥物治療。

治療靶目標                                                                                                                                                             合并痛風(fēng)的 CKD 患者:建議控制血尿酸<360μmol/L;

合并嚴重痛風(fēng)的 CKD 患者 (痛風(fēng)石、慢性關(guān)節病變、痛風(fēng)反復發(fā)作 ≥ 2 次/年)，建議控制血尿酸<300μmol/L;

其他 CKD 患者，建議控制血尿酸在年齡、性別所對應的正常范圍，一般建議血尿酸<420μmol/L 不建議應用藥物長(cháng)期控制血尿酸<180μmol/L 。

藥物選擇原則

對于 GFR<30 ml/min/1.73m2或接受透析治療的 CKD 患者，建議使用抑制尿酸生成的藥物 ;

對于合并腎結石的 CKD 患者，建議使用抑制尿酸生成的藥物;

對于 GFR ≥ 30 ml/min/1.73m2且不合并腎結石的 CKD 患者，若 24 小時(shí)尿尿酸排泄率<4200μmol/d/1.73m2，可選擇抑制尿酸生成的藥物或促進(jìn)尿酸排泄的藥物;若 24 小時(shí)尿尿酸排泄率>4200μmol/d/1.73m2 時(shí)，則建議選擇抑制尿酸生成的藥物。

糖尿病與 HUA

美國 2007-2008 年全國健康營(yíng)養調查結果顯示有 20% 以上的 HUA 患者會(huì )伴發(fā)糖尿病。血尿酸水平不僅與胰島素抵抗顯著(zhù)相關(guān)，且隨血尿酸升高，代謝綜合征發(fā)生率也增加。

HUA 與代謝綜合征風(fēng)險正相關(guān)，一項針對中國珠海 2142 人的研究顯示，男性在尿酸值高于 468μmol/L 時(shí)，顯示出較高的代謝綜合征發(fā)生率。血尿酸和代謝綜合征的關(guān)系在女性中仍然明顯，尤其在血尿酸 380μmol/L 以上組，另外絕經(jīng)期前女性血尿酸水平高，代謝綜合征的發(fā)病幾率更大。薈萃分析提示 HUA 是 2 型糖尿病的獨立危險因素，尿酸水平每增加 1 mg/dl，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險增加 17%。

肥胖與胰島素抵抗(IR)及 HUA 相互促進(jìn)，IR 是聯(lián)系三者的核心環(huán)節。正常情況下，胰島素促進(jìn)腎臟對尿酸的重吸收，IR 引發(fā) HUA 的機理包括:糖酵解中間產(chǎn)物向 5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移，導致血尿酸生成增加;高水平胰島素及胰島素前體物刺激腎小管 Na+-H+交換，增加 H+排泌的同時(shí)，使尿酸重吸收增加;內臟脂肪增加使肝臟門(mén)脈系統游離脂肪酸增多，通過(guò) NADP-NADPH 介導的合成系統亢進(jìn)，導致甘油三酯合成增加和血尿酸增加。

同時(shí)，游離脂肪酸在胰島β細胞的異位沉積也導致 IR。而 HUA 加重 IR 的機理與尿酸使內皮細胞產(chǎn)生的 NO 減少有關(guān)，向心性肥胖人群由于脂聯(lián)素產(chǎn)生受抑，血管內皮 NO 生成減少，導致血管內皮功能障礙，骨骼肌血液灌注降低，肌肉葡萄糖利用率低下，引起肌肉 IR，并使骨骼肌中尿酸前體生成亢進(jìn)。

糖尿病腎病與 HUA

隨著(zhù)糖尿病患病率在我國的不斷增長(cháng)，糖尿病相關(guān)慢性腎臟病(DKD)已成為 CKD 的首要病因?；诖?，臨床醫生開(kāi)始關(guān)注糖尿病腎病與 HUA 之間的關(guān)聯(lián)，而在糖尿病腎病患者中，不同類(lèi)型高尿酸血癥占比、尿酸代謝特點(diǎn)、危險因素是需要重點(diǎn)關(guān)注的部分。

常教授團隊針對這個(gè)問(wèn)題在 Journal of diabetes investigation 上發(fā)表了一項研究，研究對象為 435 例住院 2 型糖尿病合并微量白蛋白尿患者(eGFR>90 mmol/min)。

1、不同類(lèi)型 HUA 各自的占比

研究結果顯示早期糖尿病腎病患者合并 HUA 比例為 20.7%，其中:

生成增多型 HUA(FEUA ≥ 5.5% 和 UEUA>600 mg/d/1.73m2)占 28%;

混合型 HUA(FEUA<5.5% 和 UEUA>600 mg/d/1.73m2)占 23%;

排泄減少型 HUA(FEUA<5.5% 和 UEUA<600 mg/d/1.73m2)占 49%。

在普通人群中排泄減少型 HUA 占到總 HUA 人群的 90%，而這里得出的數據與非糖尿病人群占比情況相差較大，進(jìn)一步探索造成這一結果的原因:

首先，參與研究患者 eGFR 均大于 90 mmol/min，故而可排除腎小球濾過(guò)功能的影響。

尿酸和白蛋白均是通過(guò)腎小球濾過(guò)，在近端小管完成大部分重吸收，在此過(guò)程中二者是否會(huì )相互干擾呢?尿酸在轉運過(guò)程中有一系列轉運蛋白的參與，包括尿酸重吸收蛋白、尿酸分泌蛋白和其他途徑的轉運蛋白。而白蛋白在近端小管主要是通過(guò)重吸收通道蛋白 Megalin/Cubulin 來(lái)完成。兩者是通過(guò)兩個(gè)不同轉運體系來(lái)完成，并不會(huì )相互影響。

經(jīng)過(guò)排除分析，推測造成這種結果很可能與糖尿病高血糖本身有關(guān)。高血糖可以使 3 磷酸甘油醛脫氫酶(主要參與有氧氧化和糖酵解)活性下降，它的下降會(huì )使葡萄糖代謝更多的轉向磷酸戊糖途徑，因此使得核糖-5-磷酸這個(gè)底物增加，從而最終導致尿酸增加。另外，高血糖還會(huì )導致尿酸合成的 3 種關(guān)鍵酶(PRPPS1、PRPPAT、XO)活性的明顯增加，繼而使尿酸增加。

2、不同類(lèi)型 HUA 的危險因素

生成增多型 HUA 的獨立危險因素甘油三酯，而腎小球濾過(guò)率、總膽紅素則是其保護因素;

混合型 HUA 的獨立危險因素是甘油三酯;

最常見(jiàn)的排泄減少型 HUA 的獨立危險因素是體重指數。

3、不同類(lèi)型高尿酸血癥的腎臟損傷情況

在混合型高尿酸血癥患者中，24 h 尿微量白蛋白和轉鐵蛋白、免疫球蛋白 G、α-半乳糖苷酶、 β2-微球蛋白等可以反映腎小球和腎小管損傷的指標升高，并且和其他類(lèi)型高尿酸血癥相比，它的腎臟損傷最嚴重，同時(shí)，尿尿酸水平明顯升高。

常教授最后總結，不同類(lèi)型 HUA 患者的尿酸代謝特點(diǎn)、危險因素等均不同。治療也需強調個(gè)性化?；旌闲?HUA 腎臟損傷最嚴重，宜首選抑制尿酸合成的藥物;生成增多型者尿酸水平明顯升高，建議使用抑制合成的藥物，以減少腎臟排泄尿酸的負擔;排泄減少型者首選促進(jìn)尿酸排泄的藥物。不管是哪種類(lèi)型，對于 eGFR<30 ml/min/1.73 m2 或接受透析治療的 DKD 患者，建議使用抑制尿酸生成的藥物。