作者｜史蒂夫·霍瓦斯
編譯｜時(shí)光派研究院
視頻來(lái)源｜https://www.youtube.com/watch?v=LuQKXux8UlE
吉爾伽美什（Gilgamesh）項目以古代蘇美爾國王名字命名，蘇美爾國王一直在尋找一種可以延長(cháng)壽命的神秘草藥。因為Gilgamesh項目，我和中學(xué)朋友約定要為延長(cháng)人類(lèi)生命而奮斗終身。
人類(lèi)的生命太短暫了，這使我總是對那些長(cháng)壽的人充滿(mǎn)仰慕和好奇。
下面展示兩位曾經(jīng)的“老” 煙民：世界吉尼斯記錄中記載的年紀最大的人，Jeanne Calment， 122歲的女性；還有一位印度尼西亞人，根據他的身份證件，年齡居然達到了146歲，不過(guò)這個(gè)數字是否真實(shí)目前依然存在爭議。
? Jeanne Calment ?
從這些人身上我提出了幾個(gè)問(wèn)題：能否開(kāi)發(fā)一種衰老檢測方法比如通過(guò)血液來(lái)確定真實(shí)的年齡；活得久的秘訣是什么？
為了回答這些問(wèn)題，我們需要一種非常精準的方法來(lái)檢測衰老，基于血液樣本的、基于皮膚樣本的、基于腎臟樣本的、基于肝臟等樣本的方法。
理想狀態(tài)下，這需要一個(gè)能夠衡量體內每一個(gè)細胞衰老狀態(tài)的表觀(guān)遺傳時(shí)鐘或衰老時(shí)鐘。我們有這樣一個(gè)想法：
人體大多數細胞含有DNA，也許我們可以通過(guò)追蹤DNA的化學(xué)修飾，或者說(shuō)，DNA上的“銹跡”，來(lái)檢測衰老。
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DNA分子的化學(xué)修飾如今又稱(chēng)為表觀(guān)遺傳修飾。DNA甲基化是一個(gè)重要的表觀(guān)遺傳修飾，你可以將它理解成是衰老在DNA上留下的銹跡，當然，它在生長(cháng)發(fā)育中也起著(zhù)重要的作用。
第一個(gè)表觀(guān)遺傳時(shí)鐘的發(fā)現是一個(gè)偶然，一位對性取向研究感興趣的同事，給了我一個(gè)唾液樣本中DNA的甲基化數據集，該數據并沒(méi)有得出任何與性取向相關(guān)的結論，但當我把這些數據進(jìn)行與年齡的相關(guān)性分析，所得到的結果令我激動(dòng)得差點(diǎn)從椅子上摔下來(lái)。甲基化和年齡的相關(guān)性非常強，我立馬決定暫停實(shí)驗室其他項目，集中精力利用甲基化數據建立衰老時(shí)鐘。基于唾液樣本，我們開(kāi)發(fā)了首個(gè)表觀(guān)遺傳時(shí)鐘，并且在2011年將它發(fā)布了出去。
研究并未止步于此，我們還制造了適用于血液和逝者腦組織的表觀(guān)遺傳時(shí)鐘。這些研究使我意識到，為什么不去建立一個(gè)適用于人體所有細胞組織的衰老時(shí)鐘？于是我們整合出了全組織時(shí)鐘這一杰作，只要給我你任何組織或細胞樣本，我都能告訴你你的年齡。
2020年，我們致力于一個(gè)更加偉大的計劃：建立了一個(gè)適用于所有哺乳動(dòng)物的哺乳動(dòng)物時(shí)鐘。只要得到如狗、鼠、馬、大象、白鯨等哺乳動(dòng)物的DNA樣本，我們就可以知道這些動(dòng)物的年齡。
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把話(huà)題回到我們最關(guān)心的物種，人類(lèi)身上。
表觀(guān)遺傳時(shí)鐘帶來(lái)了兩個(gè)重要發(fā)現：衰老和發(fā)育之間沒(méi)有明顯的區別，表觀(guān)遺傳時(shí)鐘既適用于幼兒也適用于百歲老人；表觀(guān)遺傳衰老更快的人，死亡和發(fā)病的風(fēng)險也會(huì )略微升高，這是我們分析來(lái)自大規模流行病學(xué)人群數以萬(wàn)計的血液樣本所得的結論。
我們的研究中，最新的表觀(guān)遺傳時(shí)鐘叫表型年齡（phenotypic age）和格里姆年齡（grim age）。正如它的名字，死神格里姆所示，這兩個(gè)表觀(guān)遺傳時(shí)鐘預測的是人與死亡的距離。如果這些時(shí)鐘顯示你是衰老最快的那5%的人，你的死亡率是普通人的兩倍；相反，如果你的格里姆年齡在后5%，你的死亡率只有普通人的一半。
在我51歲的時(shí)候，我檢測了我和我同卵雙胞胎哥哥Marcus的格里姆年齡。出乎意料的是，我們有著(zhù)近乎相同的格里姆年齡，48.9歲，這明確地反映出了我們相同的基因背景和相似的生活習慣。
那么，如何能夠降低我們的死亡風(fēng)險呢？
在分析完一萬(wàn)例血液樣品后，我可以非常確信地告訴你，你媽媽是對的：吃蔬菜，做一些專(zhuān)業(yè)的鍛煉，避免抽煙，避免肥胖，避免糖尿病等。而追求健康的生活方式遠遠不足以讓你活到123歲，我們需要開(kāi)發(fā)更加強大的抗衰老干預方法。
這就引出了下一個(gè)問(wèn)題，我們能否用表觀(guān)遺傳時(shí)鐘來(lái)識別或驗證抗衰老干預措施？
答案是肯定的，比如我們可以在體外培養的細胞中加入某藥物或化合物，評估藥物是否能逆轉或者延緩細胞的表觀(guān)遺傳衰老，我們已經(jīng)依靠這種方式，篩選出了多種抗衰老物質(zhì)。
如果現在是2018年，我可能現在會(huì )以?xún)蓚€(gè)預測結束我的演講，我可能會(huì )說(shuō)到2030年，我們會(huì )開(kāi)發(fā)一種抗衰老干預方法，這種方法能使小鼠壽命延長(cháng)一倍，如果我們足夠幸運，這件事真的發(fā)生了，我們將在2035年開(kāi)發(fā)出適用于人類(lèi)的抗衰老策略。
好消息是，去年我們開(kāi)展了一個(gè)小型人類(lèi)臨床表觀(guān)遺傳時(shí)鐘研究，俗稱(chēng)一期臨床試驗，研究結果令人震驚。在那項實(shí)驗中我們發(fā)現年齡逆轉是有可能的，研究的參與者表現出兩年半的年齡逆轉效應。
你們中的一些人可能會(huì )不以為意，因為這樣的結果還不夠好，試想倘若逆轉20年呢？換個(gè)角度思考，在治療結束的12個(gè)月后，年齡發(fā)生了兩年半的逆轉，這意味著(zhù)我們至少暫停了血液、組織中的衰老。
我們還會(huì )繼續跟蹤這些結果。今后，我們還會(huì )進(jìn)行大規模的驗證研究?；蛟S未來(lái)我們或者其他人會(huì )利用表觀(guān)遺傳時(shí)鐘發(fā)現一種干預方法讓人們活到123歲。我能輕易地想象，到某個(gè)時(shí)候我接到一個(gè)電話(huà)：斯蒂夫，我剛剛過(guò)完了我123歲生日，遇到了一個(gè)問(wèn)題，我在進(jìn)修一個(gè)新學(xué)位，還需要5年才能畢業(yè)。換句話(huà)說(shuō)，這個(gè)人要求我們延長(cháng)人類(lèi)的壽命。不得不說(shuō)，這是一個(gè)貪得無(wú)厭的請求。
? 年輪 ?
有史以來(lái)最年長(cháng)的大猩猩60歲，最年長(cháng)的黑猩猩59歲，最年長(cháng)的恒河猴40歲，當你把人類(lèi)與其他靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物相比，我們非常幸運。然而什么決定著(zhù)物種間的最大壽命呢？從表面上看是它的體型或者更寬泛地說(shuō)是它躲避食肉動(dòng)物的能力。鼩鼱活不到兩年，弓頭鯨可以活200多年。
自然界中也有例外表明體型并不是長(cháng)壽的關(guān)鍵，如裸鼴鼠的壽命能超過(guò)30年，布蘭德蝙蝠壽命超過(guò)40年。盡管這些動(dòng)物的體型和小鼠差不多，他們的壽命明顯延更長(cháng)，那其中的分子秘密是什么呢？
這個(gè)問(wèn)題困擾了我三年，正如你想的一樣——甲基化。我們建立了來(lái)自至少145種哺乳動(dòng)物的10000個(gè)組織的甲基化數據。物種壽命的長(cháng)短取決于甲基化的變化率。你不需要任何統計知識就可以看出這種明顯的負相關(guān)關(guān)系。這些研究和別人的研究都表明甲基化至少解釋了物種間50%的壽命差異。
我希望我能向你們展示表觀(guān)遺傳學(xué)是抗衰老研究的一個(gè)非常令人興奮的新前沿。當然，我最大的夢(mèng)想是表觀(guān)遺傳時(shí)鐘被用于識別和驗證抗衰老干預手段，造福人類(lèi)。
鳥(niǎo)瞰整個(gè)科研領(lǐng)域，不得不說(shuō)目前有超過(guò)一萬(wàn)名生物藥物學(xué)研究人員正在研究延緩衰老的各個(gè)方面，如果他們中有一個(gè)成功了，它將改變世界，對老年人，和各位現場(chǎng)的觀(guān)眾，我想說(shuō)勇敢的堅持下去，激動(dòng)人心的抗衰老干預措施正在研發(fā)中。
本月24日，時(shí)光派特別策劃了一場(chǎng)集合多位國際知名抗衰老學(xué)者、神秘生物極客的“抗衰老學(xué)術(shù)、實(shí)踐分享”盛宴——2021年衰老干預論壇暨首屆生物極客閉門(mén)會(huì )議，一起多角度“聊聊”這些站在抗衰老領(lǐng)域頂端的大牛們對于“衰老干預”的理解，以及他們親身體驗的“抗衰老手段”，私信【參會(huì )】了解詳情
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