久久久精品人妻一区二区三区_ 混合性陰道炎與陰道微生態(tài)

本文刊登于《中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》2020年2期185-189頁(yè)

DOI：10.19538/j.fk2020020122

作者：張展，劉朝暉

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（81771530）

作者單位：首都醫科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫院婦科，北京 100026

通訊作者：劉朝暉，電子信箱：23662161@qq.com

女性下生殖道中存在多種微生物，有細菌（需氧菌及厭氧菌等）、真菌（假絲酵母菌）、支原體、滴蟲(chóng)、衣原體、病毒、螺旋體等。陰道微生物菌群種類(lèi)繁多，相互共生和拮抗，受到體內外各種因素的影響，與機體內分泌、局部解剖及免疫系統共同參與形成復雜的微生態(tài)體系。根據病原體的不同，陰道感染性疾病可分為10余種。其中，細菌性陰道?。╞acterial vaginosis，BV）、滴蟲(chóng)陰道炎（trichomonal vaginitis，TV）、外陰陰道假絲酵母菌?。╲ulvovaginal candidiasis，VVC）和需氧性陰道炎（aerobic vaginitis，AV）較為常見(jiàn)?；旌闲躁幍姥祝╩ixed vaginitis）是由兩種或兩種以上的致病微生物導致的陰道炎癥?；旌闲躁幍姥椎奈⑸鷳B(tài)特點(diǎn)研究相對較少。近10年尤其是近5年來(lái)混合性陰道炎逐漸被婦科感染醫師重視，但目前國內外仍然沒(méi)有出臺針對混合性陰道炎的診療共識及指南性文獻?；旌闲躁幍姥谆颊哧幍牢⑸鷳B(tài)平衡嚴重破壞，微生態(tài)表現更加復雜多樣化，較單一陰道感染診治更加困難，若混合感染未得到及時(shí)診治，易導致治療失敗和感染反復發(fā)作。

陰道炎癥的復發(fā)也帶來(lái)很高的經(jīng)濟損失。2018年Lancet文獻報道，在高收入國家，因VVC復發(fā)導致的生產(chǎn)力喪失可帶來(lái)每年高達14.39億美元的經(jīng)濟負擔。因此，對混合性陰道炎及陰道微生態(tài)的全面正確認識，有助于陰道炎癥正確診斷和合理治療，對防止混合感染的復發(fā)，改善女性陰道微生態(tài)健康等有重要意義。

1 混合性陰道炎的患病情況

混合性陰道炎在臨床上較為常見(jiàn)，在陰道感染性疾病中占較大比重，并且近年來(lái)有上升的趨勢。文獻報道混合性陰道炎的發(fā)病率和類(lèi)型不一，除了與作者觀(guān)察的病原體種類(lèi)不盡相同有關(guān)外，還與下列因素有關(guān)：不同地區、種族人群中病原體的暴露率不同，且不同患者對同一癥狀的認識存在較大差異；不同研究單位實(shí)驗技術(shù)、設備、研究人員的水平存在一定的差異；陰道混合感染的診斷目前缺乏統一明確的標準，一些研究并未遵照陰道微生態(tài)評價(jià)系統對陰道炎癥進(jìn)行診斷，一些陰道炎癥因不符合現有的任何診斷標準而無(wú)法歸類(lèi)，部分臨床醫生缺乏對混合感染的認識，僅憑臨床經(jīng)驗決定做某種病原體的檢查，常導致混合感染的病原體遺漏。

早在2001年國外一項研究發(fā)現，混合性陰道炎患病率高達56.8%，其中BV+TV最常見(jiàn)（37.8%），其次為BV+VVC（14.9%）及BV+VVC+TV（4.1%）。我國混合性陰道炎的流行病學(xué)研究主要集中在近10年尤其是5年內，由于陰道炎患病存在種族及地域差異，國內的數據對我們有更大的學(xué)習價(jià)值。表1列舉了近10年來(lái)國內有代表性的混合性陰道炎流行病學(xué)數據，可見(jiàn)10年來(lái)我國各地區混合性陰道炎的患病率總體波動(dòng)在7.33%～41.87%。表1中12項研究中有2項并未對混合性陰道炎進(jìn)行具體分型，其余10項研究中高達5項提示混合性陰道炎中VVC+BV的患病率最高（20.95%～74.89%），另外5項研究均提示AV相關(guān)的混合感染發(fā)病率最高，分別為AV+BV 3項（37.14%～55.34%），AV+VVC1項（50.91%），AV+TV 1項（29.71%）。仔細觀(guān)察不難發(fā)現，VVC+BV患病率最高的5項研究中有4項并未涉及到AV，或許是相關(guān)研究者對AV了解較少診斷不確切將AV誤診為其他類(lèi)型陰道炎所致，因而其可信度值得商榷。

同樣，國內已經(jīng)有學(xué)者關(guān)注到了AV相關(guān)的陰道混合感染問(wèn)題。2014年來(lái)自西安的一項研究及2016年福建和重慶的研究突出強調了AV相關(guān)的混合感染，研究分別納入125例及300例AV患者，其中的AV混合感染分別達95例（76.00%）及184例（61.33%），遠高于單純AV感染數。具體各項混合感染率有所不同，見(jiàn)表2。

國內近10年來(lái)的流行病學(xué)數據告訴我們，AV在混合性陰道炎的發(fā)生中起到不可忽視的作用。這可能與AV患者陰道pH明顯升高，陰道酸性環(huán)境破壞以及AV相關(guān)的陰道黏膜炎癥較重，有利于其他病原菌繁殖有關(guān)。簡(jiǎn)而言之，AV患者陰道微生態(tài)失衡更嚴重，更易誘發(fā)混合感染。

在關(guān)注各種陰道混合感染的同時(shí)，我們也需要關(guān)注女性外陰、陰道及宮頸相關(guān)病原體的混合感染問(wèn)題。如外陰單純皰疹病毒2型（herpes simplex virus-2，HSV-2），宮頸沙眼衣原體（chlamydia trachomatis，CT）、淋病奈瑟菌（neisseria gonorrhoeae，NG）、支原體（mycoplasma）及人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染。這些病原體感染可能和陰道炎癥同時(shí)存在，且宮頸感染往往癥狀隱匿，極大增加了流行病學(xué)調查的復雜性，也無(wú)形中增加了臨床醫師正確診斷規范治療混合感染的難度。

2 混合性陰道炎的微生態(tài)特點(diǎn)

混合性陰道炎的臨床特點(diǎn)：（1）癥狀不典型：陰道混合感染的患者，臨床主要表現為分泌物異常和（或）外陰瘙癢。根據病原體不同，分泌物的顏色、性狀、氣味也不同。北京大學(xué)第一醫院的調查資料顯示，陰道炎患者中，單一感染與混合感染，兩者在瘙癢、白帶增多、黏膜充血、分泌物異常方面比較，差異無(wú)統計學(xué)意義，而混合感染患者比單一感染患者更多地表現出陰道灼痛癥狀者增加、清潔度更差、陰道pH值偏高、乳酸桿菌減少。（2）混合感染比單純感染的治療時(shí)間長(cháng)：研究顯示，單純感染1個(gè)月的轉陰率76.1%（108/142），遠大于混合感染的10%（10/98），混合感染的轉陰時(shí)間主要集中在2個(gè)月（49.0%，48/98）甚至3個(gè)月（26.5%，26/98）。（3）混合感染比單純感染易復發(fā)：有研究指出，混合感染復發(fā)率為8.2%（8/98），遠大于單純組的1.4%（2/142）。宋和存等對7595例外陰陰道炎病例中單純BV、單純VVC和BV+VVC混合感染治療后復發(fā)率的研究顯示，BV+VVC混合感染的復發(fā)率（48.56%）顯著(zhù)高于單純BV和單純VVC（4.07% vs. 7.89%）。（4）混合感染患者陰道微生態(tài)失衡更嚴重：混合感染者陰道微生態(tài)失衡不僅體現在菌群密集度、多樣性、陰道優(yōu)勢菌及菌群構成的變化，同時(shí)體現在陰道pH、各種酶學(xué)指標及免疫因子的失調，嚴重者甚至造成陰道黏膜的完整性破壞，使微生態(tài)修復難上加難。

3 混合性陰道炎的微生態(tài)診斷

陰道微生態(tài)檢測已經(jīng)成為診斷各種陰道炎的最常用方法。2016年中華醫學(xué)會(huì )婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì )感染性疾病協(xié)作組推出的《陰道微生態(tài)評價(jià)的臨床應用專(zhuān)家共識》仍然作為混合性陰道炎診斷的規范性文件。微生態(tài)檢測主要內容包括形態(tài)學(xué)檢測（陰道分泌物涂片革蘭染色油鏡鏡檢或病原體培養）及功能學(xué)檢測（陰道微生物的代謝產(chǎn)物及酶的活性）。前者包括菌群密集度、多樣性、優(yōu)勢菌、病原微生物、各炎癥疾病評分等；后者通過(guò)化學(xué)方法檢測微生物的代謝產(chǎn)物及酶的活性；兩者互補，從而綜合評價(jià)陰道微生態(tài)狀況。若形態(tài)學(xué)與功能學(xué)檢測結果不一致，以形態(tài)學(xué)檢測為主。正常陰道微生態(tài)目前定義為：陰道菌群的密集度為Ⅱ～Ⅲ級、多樣性為Ⅱ～Ⅲ級、優(yōu)勢菌為乳桿菌、陰道pH值為3.8～4.5、乳桿菌功能正常（H2O2分泌正常）、白細胞酯酶等陰性。當陰道菌群的密集度、多樣性、優(yōu)勢菌、陰道分泌物白細胞計數等炎性反應指標、pH值和乳桿菌功能任何1項出現異常，即診斷為微生態(tài)失調狀態(tài)。表3列舉了常見(jiàn)混合性陰道炎的微生態(tài)特點(diǎn)。

陰道微生態(tài)檢測評價(jià)系統在診斷陰道炎癥方面有突出的優(yōu)勢：（1）采用形態(tài)學(xué)檢測和功能學(xué)檢測相結合。（2）不僅能夠診斷臨床常見(jiàn)類(lèi)型的陰道感染，而且還能夠對目前臨床上僅存在“外陰瘙癢、白帶增多”等癥狀，而傳統陰道分泌物常規檢查未發(fā)現特殊病原微生物的陰道感染患者進(jìn)行微生態(tài)評價(jià)，從而提高臨床診斷率。（3）能夠一次性發(fā)現混合性陰道炎，從而指導臨床對因治療。（4）在治療后的隨訪(fǎng)過(guò)程中，重復進(jìn)行微生態(tài)檢測，可以直觀(guān)了解陰道菌群及其功能的恢復情況，制訂下一步治療及隨訪(fǎng)方案，這對幫助恢復陰道微生態(tài)平衡十分有益。

混合性陰道炎的微生態(tài)診斷要點(diǎn)：（1）同時(shí)存在至少2種病原體。（2）2種病原體都造成異常的陰道局部環(huán)境，引起相應的癥狀和體征，需要藥物治療。

相比之下其他微生物檢測手段并不適合用于診斷混合性陰道炎。如：分泌物培養法耗時(shí)長(cháng)易污染，且培養出的細菌可能并不是致病微生物，而是陰道內定植菌群；測序法本質(zhì)是核酸檢測，但耗費高，性?xún)r(jià)比低，更符合科研需要。

4 混合性陰道炎的治療

陰道炎癥的治療需要同時(shí)兼顧患者及性伴教育、合理選擇并用藥、恰當時(shí)間的觀(guān)察隨訪(fǎng)及最終的陰道微生態(tài)環(huán)境恢復。

治療目標：采用綜合性用藥方案，殺滅致病菌，同時(shí)保護陰道有益菌群，增強其功能，終極目標是恢復陰道微生態(tài)平衡。

簡(jiǎn)言之，治療的同時(shí)，我們需要了解混合感染的多種病原體之間的相關(guān)性以及對抗菌藥物的反應性，避免治療中出現不同病原體之間“此消彼長(cháng)”。如治療BV和TV混合感染時(shí)，2種病原體對硝基咪唑類(lèi)藥物反應一致，選用藥物便可得心應手。然而治療BV和VVC混合感染時(shí)，可能存在過(guò)度使用抗細菌藥物帶來(lái)的真菌滋長(cháng)問(wèn)題，治療不當會(huì )造成細菌和真菌此消彼長(cháng)，嚴重影響患者生活質(zhì)量。因此針對混合感染的病原體，選擇合適的對應抗生素，在殺菌或抑菌的同時(shí)，注意恢復陰道微生態(tài)平衡，才能最大限度減少疾病的反復。

治療原則：對于混合感染的治療目前國內外均無(wú)規范的治療及隨訪(fǎng)方案，原則上參照每種單純性陰道炎的治療及隨訪(fǎng)，根據不同病原體的組合而選用不同抗生素的聯(lián)合應用：（1）2012年《外陰陰道假絲酵母菌?。╒VC）診治規范修訂稿》也指出，VVC易合并其他病原體感染，常見(jiàn)的混合感染有VVC合并滴蟲(chóng)性陰道炎、細菌性陰道病等，應選擇針對各種病原體感染的治療。（2）AV混合感染的治療，針對AV可能的病因可以采用下列藥物進(jìn)行局部和（或）全身治療：抗生素（針對感染）、類(lèi)固醇激素（針對免疫炎性反應）、乳桿菌（針對恢復陰道微生態(tài)環(huán)境）、雌激素（針對陰道萎縮）。（3）BV與性傳播性病原體的混合感染：因為BV是性傳播疾病的關(guān)鍵危險因素之一，BV實(shí)際上代表了世界上最常見(jiàn)的陰道感染（約占育齡女性的1/3）。BV的治療是性傳播疾病一級預防的重要措施之一。因此，建議同時(shí)治療無(wú)癥狀的BV患者以及恢復育齡女性陰道微生物菌群以降低其他生殖道病原體的易感性。特殊強調，在治療病原體感染的同時(shí)，應注意患者宣傳教育，同時(shí)可補充陰道益生菌制劑幫助恢復陰道微生態(tài)平衡。

治療順序：混合性感染根據引起癥狀的主要病原體的種類(lèi)依次治療：（1）如伴有VVC及TV感染者先進(jìn)行抗真菌和滴蟲(chóng)治療，改善癥狀，再治療其他病原體。（2）如VVC合并其他病原體感染可優(yōu)先抗真菌治療，再治療其他病原體。（3）混合感染的治療順序選擇問(wèn)題仍需更多大樣本的臨床試驗提供更高質(zhì)量的循證醫學(xué)證據。

常見(jiàn)混合感染的治療方案：（1）BV+VVC或TV+VVC：口服硝基咪唑類(lèi)+局部抗真菌藥物；局部聯(lián)合給藥（硝基咪唑類(lèi)+抗真菌藥如克霉唑等）；口服聯(lián)合給藥（硝基咪唑類(lèi)+抗真菌藥物如氟康唑等）。（2）BV+TV：可選擇硝基咪唑類(lèi)口服，療程1周，或者單次口服+陰道給藥。國外局部聯(lián)合治療方案如下：BV：甲硝唑（250～750mg）、替硝唑、克林霉素；TV：甲硝唑（500～750mg）、替硝唑；VVC：克霉唑、咪康唑（100～200mg）、制霉菌素或氟康唑。（3）AV混合感染：AV+BV或AV+TV：口服硝基咪唑類(lèi)+抗需氧菌藥物等；AV+VVC：口服或局部抗真菌藥物+口服抗需氧菌藥物等。（4）混合性感染容易復發(fā)，增加治療難度：對于存在多次復發(fā)的BV女性，加拿大婦產(chǎn)科醫師協(xié)會(huì )（SOGC）臨床實(shí)踐指南建議BV治療的療程延長(cháng)。對于VVC復發(fā)的治療，中國VVC診治規范修訂稿推薦強化治療和鞏固治療。推薦克霉唑陰道片1、4、7d強化后半年內定期鞏固的治療方案，能夠顯著(zhù)降低VVC復發(fā)率。（5）推薦對混合性陰道炎患者進(jìn)行治療后隨訪(fǎng)，每次隨訪(fǎng)復查陰道微生態(tài)檢測，根據檢測結果決定下一步治療方案，直至恢復陰道微生態(tài)平衡。

治愈評判：治愈目前可定義為患者癥狀、陽(yáng)性體征和病原體均消失，而這一標準尚不全面，還需陰道清潔度、pH值及陰道菌群恢復正常。因此，療效的評價(jià)，除了有效治療臨床癥狀同時(shí)殺滅病原體外，陰道微生態(tài)的恢復才更加關(guān)鍵。

治療難點(diǎn)及挑戰：（1）混合性陰道炎治療中的不足主要是檢測方法參差不齊，診斷不全面，不能及時(shí)正確診斷陰道混合感染，往往僅針對表現明顯的一種陰道炎的病原體進(jìn)行治療，導致治療欠完善，炎癥反復發(fā)作，治療失敗。JAMA一篇文章指出，約30%的陰道炎患者甚至在完整綜合的評估后依然無(wú)法明確診斷。診斷中尤其要重視微生態(tài)的檢查，通過(guò)對女性陰道菌群的描述，微生態(tài)參數（pH等）和乳桿菌功能等的檢測，可以幫助準確診斷臨床常見(jiàn)的陰道炎癥。（2）對混合性陰道炎采用抗生素治療，易引起耐藥菌株產(chǎn)生，同時(shí)二重感染機會(huì )增加，加大治療難度，延長(cháng)了治療療程。治療應針對性用藥，盡量減少不必要的抗菌藥物使用，以減少藥物毒副反應同時(shí)防止耐藥率升高。（3）療效不理想易復發(fā)的另一原因是治療中忽視了陰道微生態(tài)平衡的調整，即便考慮到了陰道微生態(tài)，較單純感染相比微生態(tài)恢復也更加困難。采用乳桿菌等微生態(tài)制劑，與抗生素聯(lián)合應用，及時(shí)補充陰道中乳桿菌，恢復陰道微生態(tài)平衡。這種聯(lián)合治療對鞏固療效及預防復發(fā)有著(zhù)重要作用。有研究表明，治療復發(fā)性VVC，克霉唑與乳酸的混合制劑二次給藥的臨床治愈率和真菌學(xué)治愈率均高于其他克霉唑藥物。（4）混合性陰道炎的治療很難遵循統一且固定的模式，治療需高度個(gè)體化，對臨床醫生的要求極高。（5）目前國內外均未制訂混合性陰道炎的診療規范性文件，很多臨床醫生無(wú)據可循，無(wú)據可依。

綜上所述，混合性陰道炎研究的流行病學(xué)數據雜亂不充分，臨床癥狀體征多樣且不典型，實(shí)驗室檢查手段參差不齊，診斷及治療尚無(wú)統一的規范。在此我們呼吁婦科感染領(lǐng)域醫生，正確診斷陰道混合感染，關(guān)注陰道微生態(tài)變化，規范治療的同時(shí)注意恢復陰道微生態(tài)平衡。這一目標的實(shí)現仍然任重道遠。（參考文獻略）

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