放射治療是頭頸部惡性腫瘤的常用治療手段之一。不論是鼻咽癌、原發(fā)腦腫瘤還是腦轉移瘤，放射治療都能為患者帶來(lái)巨大獲益，但隨之而來(lái)的放射治療晚期并發(fā)癥問(wèn)題也日益突出。
放射性腦損傷是頭頸部腫瘤患者，放療后經(jīng)過(guò)一段潛伏期產(chǎn)生的神經(jīng)系統損害性疾病， 是長(cháng)期生存者最為嚴重的晚期并發(fā)癥之一。這種神經(jīng)損傷往往不可逆轉，使長(cháng)期生存者的生活質(zhì)量和生存期受到極大影響。
放射性腦損傷的發(fā)生與放射劑量外還與放射源、療程的長(cháng)短、照射面積、年齡等有密切的關(guān)系。未成年人腦組織的放射敏感性也比成人高?？倓┝康姆指詈涂偟闹委煏r(shí)間有密切關(guān)系。此外放射性腦病發(fā)生尚與身體狀況、血管硬化程度、照射次數、機體免疫狀況、是否聯(lián)合應用化療等多因素有關(guān)。
在諸多因素中，放射總劑量較其他因素意義為大；
在總劑量相同的情況下，則單次大劑量照射比多次大劑量照射危險性大；
常規放射源( 如γ射線(xiàn)、β射線(xiàn)、X射線(xiàn)、電子束等)照射50-70Gy時(shí)，中樞神經(jīng)系統放射性梗塞和壞死的發(fā)生率為l％-5％；
當劑量達到或超過(guò)75Gy時(shí)，損傷發(fā)生率可達20％-50％。
直接損傷：
1、神經(jīng)元損傷
一般認為成熟神經(jīng)細胞對電離輻射有較高的耐受性，而處于發(fā)育時(shí)期（胚胎期、新生期）的神經(jīng)元對電離輻射有較高的敏感性。相關(guān)實(shí)驗顯示在放射后第3天神經(jīng)元細胞即可出現改變，主要為染色質(zhì)疏松和細胞的水腫，第7天可見(jiàn)明顯的凋亡改變。也有研究表明在放射性腦損傷早期神經(jīng)元細胞較膠質(zhì)細胞對放射線(xiàn)敏感。
2、海馬神經(jīng)干細胞損傷
海馬主要負責記憶和學(xué)習，與情緒及內分泌也有關(guān)。海馬區神經(jīng)干細胞受損，導致神經(jīng)認知功能下降，特別是記憶力的減退。
目前TOMO放療技術(shù)的應用，不僅能很好地保護海馬，還能精確地對顱內多發(fā)病灶投遞劑量以達到控制腫瘤的效果。
3、膠質(zhì)細胞損傷學(xué)說(shuō)
少突膠質(zhì)細胞是髓鞘形成所需要的成分。其損傷是發(fā)生脫髓鞘性改變的重要原因，可能產(chǎn)生一系列免疫損害加重血管缺血改變及白質(zhì)壞死。
大鼠全腦照后（10～20 Gy）數小時(shí)，膠質(zhì)細胞開(kāi)始凋亡，主要發(fā)生在少突膠質(zhì)細胞，而且具有劑量、時(shí)間依賴(lài)性。O-2A細胞是少突膠質(zhì)細胞的前體細胞，5Gy照射可使O-2A祖細胞增殖能力降低，死亡的少突膠質(zhì)細胞得不到及時(shí)更新，即造成脫髓鞘。O-2A細胞的丟失也有時(shí)間、劑量依賴(lài)性。
星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞在維持神經(jīng)元的正常結構和功能狀態(tài)上具有重要作用。這兩種細胞在照后1～2周均表現為增殖反應。室管膜下區細胞從胚胎到成年都是神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的主要來(lái)源。動(dòng)物實(shí)驗表明，中樞神經(jīng)系統中，海馬區和室管膜下區是對輻射最敏感的區域?？梢?jiàn)，室管膜下區細胞的破壞，將影響放射性腦損傷的程度及恢復。
此學(xué)說(shuō)可以很好地解釋放射性腦壞死多發(fā)生在白質(zhì)的現象，但不能解釋照射部位以外，甚至遠隔部位的損傷以及晚期遲發(fā)性壞死的發(fā)生。
血管學(xué)說(shuō)：
腦血管的主要改變是血管壞死，內彈力板部分破壞、內膜纖維化、出現類(lèi)纖維蛋自物質(zhì)、內皮細胞消失、血管內腔出現血栓及閉塞。
1、血管內皮損傷的病理生理學(xué)變化
射線(xiàn)能引起血管系統結構和功能的改變，包括內皮細胞的不典型變和凋亡、細胞間緊密連接完整性的改變、纖維素樣物沉積、血管壁的增厚、管徑的擴張、血管密度長(cháng)度的減少及通透性的增加等等，導致血管損傷、血管周?chē)g隙滲出增多，進(jìn)而引起腦缺血和血管源性腦水腫，晚期可出現血管壁變性壞死甚至瘢痕形成，又進(jìn)一步減少到腦局部血流，最后發(fā)展到晚期遲發(fā)型腦損傷和白質(zhì)壞死。
2、內皮細胞的凋亡
在單次大劑量射線(xiàn)所致的放射性腦損傷小鼠模型中，發(fā)現照射后早期血管內皮細胞的數量顯著(zhù)減少，并且呈時(shí)間和劑量依賴(lài)性。
單次全腦的電離輻射，通過(guò)激活酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase, ASM)的脂質(zhì)第二信使神經(jīng)酰胺，可在24小時(shí)內造成內皮細胞的凋亡。而在A(yíng)SM表達缺陷的遺傳模型的輻射實(shí)驗中發(fā)現了內皮細胞凋亡的減少，通過(guò)抑制ASM的活性可以減少輻射造成的內皮細胞凋亡。除了直接破壞細胞膜完整性，輻射亦可誘導DNA損傷，通過(guò)神經(jīng)酰胺調控的線(xiàn)粒體和死亡受體通路中的P-53依賴(lài)的細胞凋亡機制導致內皮細胞死亡。
3、血腦屏障的破壞
內皮細胞的凋亡可導致血腦屏障的破壞，應用外源性指示劑發(fā)現血腦屏障通透性的改變呈現時(shí)間-劑量依賴(lài)，通透性長(cháng)期的增高會(huì )導致晚期血腦屏障的損壞。緊密連接蛋白ZO—1蛋白與血腦屏障密切相關(guān)，其表達水平可作為血腦屏障損傷程度的指標，ZO—1蛋白的表達隨照射后時(shí)間的延長(cháng)而減少，提示X線(xiàn)全腦照射可以誘導血腦屏障長(cháng)期進(jìn)行性的損傷。
另有研究表明血腦屏障通透性的改變由其金屬蛋白酶及其拮抗劑的表達失衡所致，包括IV型膠原的降解、Ang-1、Ang-2及VEGF的異常表達。
氧化應激和炎癥反應以及自由基損傷
由于中樞神經(jīng)系統具有氧耗大，自由基產(chǎn)生量多，抗氧化能力相對弱的特點(diǎn)所以中樞神經(jīng)系統對氧化損傷特別敏感。受放射線(xiàn)照射后，電離輻射的能量直接沉積于生物大分子上，引起電離和激發(fā)，經(jīng)射線(xiàn)的直接和間接作用形成大量氧自由基，這些氧自由基攻擊生物膜的多不飽和脂肪酸，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化形成脂質(zhì)過(guò)氧化物通過(guò)其介導組織細胞損傷。
丙二醛淵（MDA）是較有代表性的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，因此測定丙二醛可間接反映細胞受自由基損傷嚴重程度遙超氧化物歧化酶淵（SOD）能清除超氧陰離子自由基，其活力的高低則可反映機體清除自由基的能力。
研究發(fā)現：大鼠受到 30Gy 劑量照射后6小時(shí)，SOD 即明顯下降，MDA 在照射后 6h 迅速上升，這說(shuō)明放射線(xiàn)可產(chǎn)生自由基致使腦組織受損。
自身免疫反應
放射性照后產(chǎn)生自身抗原。誘導自身免疫反應，導致脫髓鞘、腦水腫等改變。
有結果顯示細胞凋亡、自由基損傷、鈣離子內流、細胞因子、一些特殊基因的突變、相關(guān)酶活性的改變等參與了放射性腦病的發(fā)生和進(jìn)展。
編者：笨笨豬
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