作者：卓正內科余金泉
撰文原因——患者需求，拋磚引玉
很多類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎及脊柱關(guān)節炎/強直性脊柱炎的患者咨詢(xún)生物制劑的應用，其實(shí)這也是一個(gè)比較難的話(huà)題，對生物制劑的應用指征，尤其關(guān)于強直性脊柱炎傳統改善病情抗風(fēng)濕藥物(csDMARD)使用應該應用，目前風(fēng)濕免疫學(xué)界也尚存爭議。本文同樣本著(zhù)拋磚引玉的原則，基于指南及uptodate臨床顧問(wèn)的資料，與大家討論。
什么是生物制劑？
生物制劑也稱(chēng)生物反應調節劑，是一種基因工程藥物——通過(guò)基因工程技術(shù)獲得具有治療作用的蛋白質(zhì)，抑制免疫系統中引起或加重炎癥的特定成分（如腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、T淋巴細胞和B淋巴細胞的表面分子），從而減輕炎癥、防止關(guān)節破壞。在風(fēng)濕免疫科，我們也稱(chēng)為生物緩解病情抗風(fēng)濕藥物（bDMARD）。
對于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎及脊柱關(guān)節炎/強直性脊柱炎患者而言，生物制劑應該不是一個(gè)陌生的名詞。如果說(shuō)“生物制劑”覺(jué)得一臉懵，那老百姓經(jīng)常說(shuō)的治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、脊柱關(guān)節炎/強直性脊柱炎“很貴但是效果比較好的那種針”總知道了吧？
目前臨床類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎可以選擇的生物制劑包括抗腫瘤壞死因子（TNF-a）抑制劑和白介素6受體（IL-6）拮抗劑。而脊柱關(guān)節炎/強直性脊柱炎主要應用的是TNF-a抑制劑。近期國內剛上市的JAK抑制劑（托法替布）屬于靶向合成緩解病情抗風(fēng)濕藥物（tsDMARD），不在今天討論范疇，詳可查閱詳解在中國上市的第一個(gè)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎口服標靶藥！
國內目前臨床常用的生物制劑（bDMARD）
TNF-a抑制劑包括：
阿達木單抗（修美樂(lè )）、英夫利西單抗（類(lèi)克）、依那西普（恩利）、
重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普、強克）。
IL-6拮抗劑主要是托珠單抗（雅美羅）。
生物制劑在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的應用
在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎中生物制劑的使用指征為：
患者對csDMARD應答不良或不能耐受時(shí)，可以使用bDMARD或tsDMARD治療。應答不良的定義為：標準劑量連續使用兩種csDMARDs治療6個(gè)月后（至少應使用2個(gè)月，除非發(fā)生顯著(zhù)的不良反應，限制了治療劑量和持續時(shí)間），關(guān)節腫脹數≥3且DAS28＞3.2。
說(shuō)到傳統改善病情抗風(fēng)濕藥物(csDMARD)估計很多人又是一臉懵，什么鬼？csDMARD就是我們臨床經(jīng)常使用的甲氨蝶呤（MTX）、來(lái)氟米特（LEF）、柳氮磺吡啶（SASP）、羥氯喹（HCQ）等藥物。
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎控制欠佳怎么辦
在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的治療中，生物制劑的應用是否真的那么急切？筆者則是持保留意見(jiàn)的。筆者的經(jīng)驗，對于依從性好，規范使用csDMARD的患者，相當一部分還是可以把病情控制得比較好的。
也有一些隨機對照試驗（RCT）證實(shí)了csDMARD的三聯(lián)方案（MTX+SASP+HCQ）、二聯(lián)方案（MTX+LEF）在控制癥狀、控制病情活動(dòng)度、延緩關(guān)節功能損害方面效果與生物制劑相當，僅放射學(xué)進(jìn)展控制方面比生物制劑稍差。
在臨床中使用csDMARD控制病情不理想時(shí)，我們首先要考慮的不是csDMARD應答不良，然后就貿貿然急著(zhù)更換生物制劑治療了，而更多的外我們應該去深究患者的依從性，患者是否真的規范的用藥了？
就如劉毅教授說(shuō)的“臨床上有一種普遍現象，醫生的理想很豐滿(mǎn)，總是自我感覺(jué)良好，認為患者很配合，然而患者的行為常常很骨感?！?/p>
確實(shí)如此，耐心的與患者溝通病情，減輕患者對藥物副作用的疑慮，提高患者的依從性，對治療效果有直接的影響。精細化的慢病管理，比貿貿然升級藥物要來(lái)得更有效。做不好慢病管理的精細化，哪怕升級使用生物制劑，患者依從性不好，病情控制照樣不理想。中國類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者逾400萬(wàn)，臨床治療緩解率僅為8.6%，慢病管理任重道遠。
當然，對于臨床規范使用csDMARD確實(shí)應答不良患者，如無(wú)禁忌且經(jīng)濟條件允許，則應當使用生物制劑治療。
脊柱關(guān)節炎丨強直性脊柱炎傻傻分不清楚？
臨床上很多患者常常被這個(gè)診斷整懵了，有些醫生診斷強直性脊柱炎，有些醫生診斷脊柱關(guān)節炎，到底是怎么回事？誤診嗎？
其實(shí)脊柱關(guān)節炎（SpA），原先又稱(chēng)血清陰性脊柱關(guān)節病或脊柱關(guān)節病，這是一組慢性炎癥性免疫病，所謂是一組即是脊柱關(guān)節炎其實(shí)是包括了幾個(gè)病種的。脊柱關(guān)節炎分中軸型脊柱關(guān)節炎、外周型脊柱關(guān)節炎和混合型脊柱關(guān)節炎；其中中軸型脊柱關(guān)節炎又包括非放射學(xué)中軸型脊柱關(guān)節炎和強直性脊柱炎。說(shuō)到這里，聰明的讀者應該可以分清楚了，脊柱關(guān)節炎的范圍更大，而強直性脊柱炎只是這一大組疾病中的其中一種，強直性脊柱炎是脊柱關(guān)節炎中的一種累及中軸關(guān)節并且通過(guò)放射學(xué)檢查可見(jiàn)骶髂關(guān)節影像學(xué)改變的類(lèi)型。
生物制劑在脊柱關(guān)節炎的應用
生物制劑在脊柱關(guān)節炎的應用指征包括：
非甾類(lèi)抗炎藥（NSAID）治療失?。褐辽偈褂脙煞N不同種類(lèi)的NSAID治療超過(guò)4周無(wú)應答，或不耐受，可考慮生物制劑治療。每種NSAID均應為可耐受的最大治療劑量。
一般認為csDMARD對中軸型脊柱關(guān)節炎（即強直性脊柱炎）無(wú)效，故對于單純的中軸型脊柱關(guān)節炎無(wú)需嘗試使用csDMARD治療。
對于外周型脊柱關(guān)節炎或以外周關(guān)節受累為主的混合型脊柱關(guān)節炎，應當嘗試使用csDMARD治療（優(yōu)先考慮選擇SASP），如≥1種csDMARD治療失敗可考慮生物制劑治療，部分風(fēng)濕免疫科醫生csDMARD喜歡優(yōu)先選擇MTX也可以理解。
局部糖皮質(zhì)激素注射治療無(wú)效：對于外周型脊柱關(guān)節炎或以外周關(guān)節受累為主的混合型脊柱關(guān)節炎，癥狀明顯的外周關(guān)節或肌腱附著(zhù)點(diǎn)（起始點(diǎn)）局部激素注射治療無(wú)效，可考慮生物制劑治療。
外周型脊柱關(guān)節炎患者生物制劑應用考慮
對于外周型脊柱關(guān)節炎或以外周關(guān)節受累為主的混合型脊柱關(guān)節炎患者，可考慮使用NSAID、csDMARD及局部糖皮質(zhì)激素注射治療。但是對于病情活躍或部分進(jìn)展快速的患者，對傳統藥物的應答往往不如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者好。因此，對于脊柱關(guān)節炎患者，筆者使用生物制劑的指征會(huì )相對放得寬松一些，如果傳統藥物治療無(wú)效，無(wú)禁忌且經(jīng)濟條件允許，則應當使用生物制劑治療。
中軸型脊柱關(guān)節炎患者生物制劑應用考慮
中軸型脊柱關(guān)節炎（即強直性脊柱炎）是臨床中比較令風(fēng)濕免疫科醫生頭疼的情況。傳統csDMARD在循證醫學(xué)證據上考慮無(wú)效。證明NSAID有效的也僅是一些小樣本的臨床研究。國內有研究證實(shí)沙利度胺在中軸型脊柱關(guān)節炎患者中具有一定效果，但臨床應用中還須平衡患者的諸多顧慮，比如對生育要求的影響等?；谥休S型脊柱關(guān)節炎藥物選擇的有限性，對這部分患者，只要經(jīng)濟條件允許，筆者的生物制劑應用指征又會(huì )放得更寬一些。
生物制劑不是你想用就能用
當然，生物制劑也不是想用就能用的，我們也需嚴格把握生物制劑的應用禁忌癥，簡(jiǎn)要概括，生物制劑的禁忌癥包括：
活動(dòng)性感染
未經(jīng)治療的潛伏結核
脫髓鞘疾病，如多發(fā)性硬化、視神經(jīng)炎等
心衰
腫瘤性疾病
參考文獻：APLAR2015-RA治療推薦；EULAR2016-RA治療推薦；
Uptodate：General guidelines for use of anti-tumor necrosis factor alpha agents in ankylosing spondylitis and in peripheral and non-radiographic axial spondyloarthritis.
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