生物通報道：來(lái)自美國威斯康辛州大學(xué)遺傳學(xué)與醫學(xué)遺傳學(xué)系，日本東京大學(xué)等處的研究人員發(fā)現了一種可以防止細胞衰老的關(guān)鍵酶，這有利于解釋許多導致人類(lèi)衰老的現象，也可以幫助研究人員開(kāi)發(fā)抗衰老的藥物。這一研究成果公布在Cell雜志上。
領(lǐng)導這一研究的是威斯康辛州大學(xué)John M. Denu和Tomas A. Prolla，其中后者Tomas A.Prolla從事基因抗衰老研究多年，致力于解析營(yíng)養素，熱量限制與老化之間的關(guān)聯(lián)，并且發(fā)表了多篇文章，比如在Science雜志上曾在恒河猴上通過(guò)基因調控控制衰老的速度。
早在20世紀30年代，美國科學(xué)家Mckay就發(fā)現，限制大鼠喂食可延長(cháng)其壽命。后續研究表明，這種壽命延長(cháng)作用與食物成分無(wú)關(guān)，而與食物中的卡路里（熱量）含量有關(guān)，因此這種現象被稱(chēng)為“卡路里限制”或“飲食限制”。
之后麻省理工學(xué)院LennyGuarente及其同事用酵母菌進(jìn)行衰老研究，他們發(fā)現酵母菌中的Sir2基因有重要的調節衰老作用，不僅如此，Sir2還能被卡路里限制激活，從而介導卡路里限制的抗衰老作用。高等生物有7個(gè)與Sir2類(lèi)似的Sirtuin基因（Sirt1-7），其中Sirt1、Sirt6和Sirt7的蛋白產(chǎn)物存在于細胞核內，Sirt2編碼的蛋白通常在細胞質(zhì)內，而Sirt3、Sirt4和Sirt5的產(chǎn)物則位于線(xiàn)粒體內。Sir2及其相關(guān)蛋白具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴(lài)性組蛋白去乙?；D移酶活性。
最新的這篇文章中，研究人員發(fā)現了另外一種Sirtuin基因：Sirt3表達的酶的重要作用，這也是首次獲得了明確的證據證實(shí)Sirtuin在哺乳動(dòng)物中的抗衰老作用。研究人員發(fā)現這種酶能對線(xiàn)粒體產(chǎn)生了影響——在低卡路里條件下，Sirt3酶水平增高，通過(guò)影響線(xiàn)粒體改變了新陳代謝，并減少了氧自由基生成。我們都知道自由基會(huì )傷害細胞，加速老化，導致皮膚變粗、變皺、下垂，關(guān)節也會(huì )愈來(lái)愈僵硬。因此研究人員認為Sirt3是一種重要的抗衰老元素。
一些活動(dòng)，比如抽煙，吃煎炸類(lèi)食物，細菌感染，壓力過(guò)大都會(huì )產(chǎn)生過(guò)量自由基，多吃富含抗氧化物質(zhì)的綠色葉菜類(lèi)、全麥面包等則可中和自由基，減少自由基的傷害。
另外各種Sirtuin家族成員都具有重要的代謝調控功能，比如Sirt1通過(guò)修飾底物PGC-1α、FOXO1、轉錄信號轉導子與激活因子（STAT）3及CREB調節的轉錄共激活子（CRTC）2調控肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，還能通過(guò)肝臟X受體（LXR）調節膽固醇及脂肪代謝平衡，此外，Sirt1還能通過(guò)激活磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）來(lái)調控肝臟功能。
Sirtuin基因表達及活性受到飲食攝入、環(huán)境溫度、晝夜節律和氧化應激等影響。此外，Sirtuin可以去除多種底物蛋白的乙?；鶊F，從而調節其底物蛋白的功能。僅Sirt1底物蛋白至今已被發(fā)現多于40個(gè)，包括腫瘤抑制基因p53、叉頭轉錄因子（FOXO）、核因子（NF）κB和共激活因子1α（PGC-1α）。
（生物通：萬(wàn)紋）
原文摘要：
Sirt3 Mediates Reduction of Oxidative Damage and Prevention of Age-Related Hearing Loss under Caloric Restriction
Highlights
Sirt3 mediates prevention of age-related hearing loss under caloric restriction
Sirt3 mediates reduction of oxidative damage under caloric restriction
Sirt3 deacetylates and activates mitochondrial Idh2 under caloric restriction
Sirt3 enhances the glutathione antioxidant defense system under caloric restriction
Summary
Caloricrestriction (CR) extends the life span and health span of a variety ofspecies and slows the progression of age-related hearing loss (AHL), acommon age-related disorder associated with oxidative stress. Here, wereport that CR reduces oxidative DNA damage in multiple tissues andprevents AHL in wild-type mice but fails to modify these phenotypes inmice lacking the mitochondrial deacetylase Sirt3, a member of thesirtuin family. In response to CR, Sirt3 directly deacetylates andactivates mitochondrial isocitrate dehydrogenase 2 (Idh2), leading toincreased NADPH levels and an increased ratio of reduced-to-oxidizedglutathione in mitochondria. In cultured cells, overexpression of Sirt3and/or Idh2 increases NADPH levels and protects from oxidativestress-induced cell death. Therefore, our findings identify Sirt3 as anessential player in enhancing the mitochondrial glutathione antioxidantdefense system during CR and suggest that Sirt3-dependent mitochondrialadaptations may be a central mechanism of aging retardation in mammals.
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