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《中國銀屑病生物治療專(zhuān)家共識（2019）》正式發(fā)布。如何合理應用生物制劑？快來(lái)看看！
生物制劑在銀屑病治療中的應用日漸廣泛，在解決重癥、難治以及特殊類(lèi)型銀屑病方面發(fā)揮了積極的作用。自2013年以來(lái)，我國批準用于銀屑病治療的生物制劑逐漸增多，然而結核病和乙型肝炎在患者人群中的高發(fā)，為生物制劑的應用帶來(lái)了諸多難題。如何合理、有效、安全地使用生物制劑已經(jīng)成為臨床工作中備受關(guān)注的問(wèn)題。
為指導臨床中生物制劑合理用藥，中華醫學(xué)會(huì )皮膚性病學(xué)分會(huì )，中國醫師協(xié)會(huì )皮膚科醫師分會(huì )，中國中西醫結合學(xué)會(huì )皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì )于2019年12月3日發(fā)布了《中國銀屑病生物治療專(zhuān)家共識（2019）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“共識”）[1]。
共識涵蓋的生物制劑范圍為我國批準上市并已經(jīng)在臨床用于銀屑病治療的五種生物制劑（截止到定稿），即英夫利西單抗、阿達木單抗、依那西普、烏司奴單抗與司庫奇尤單抗。
在銀屑病發(fā)病機制中，多種細胞因子發(fā)揮了重要作用。IL-17A為銀屑病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵細胞因子，也是銀屑病的重要治療靶點(diǎn)。靶向抑制IL-17A的生物制劑司庫奇尤單抗于2019年在中國獲批上市，為銀屑病治療帶來(lái)了新的選擇。
共識從銀屑病生物制劑的應用原則和推薦意見(jiàn)、生物制劑用藥前的篩查與治療過(guò)程中的監測、生物制劑與其他治療方法的聯(lián)合應用、生物制劑的療效衰減現象與對策、特殊人群生物制劑的應用五個(gè)方面，全面地闡述了生物制劑治療銀屑病的規范化流程，并對臨床上常見(jiàn)的問(wèn)題進(jìn)行了解答。
治療前充分評估，治療中密切監測
▲ 銀屑病生物制劑的應用原則和推薦意見(jiàn)
共識推薦生物制劑主要用于重癥、難治以及特殊類(lèi)型銀屑病患者，具體建議為：
中重度斑塊型銀屑?。涸趥鹘y治療無(wú)效、失效或無(wú)法耐受時(shí)，或者疾病對患者生活質(zhì)量有重大影響或帶來(lái)重大健康風(fēng)險時(shí)可考慮生物治療。
關(guān)節癥狀明確的關(guān)節病型銀屑?。航?jīng)緩解病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療不能有效緩解，或累及脊柱、骶髂關(guān)節者，可積極考慮生物治療。
泛發(fā)性膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑?。荷形幢慌鷾蕿樯镏委煹倪m應癥，但國內外均有臨床應用的報告，如需使用生物制劑，要根據患者的具體情況進(jìn)行綜合評估。
治療開(kāi)始前，應嚴格篩選適應證，充分考慮患者的可能不良反應風(fēng)險和經(jīng)濟因素，同患者進(jìn)行充分的溝通且取得其知情同意。對于超適應證應用者還應對其可能的獲益與風(fēng)險給予具體說(shuō)明。醫生和患者需在藥物使用方式、監測和隨訪(fǎng)等方面達成一致。
共識指出，銀屑病的最低治療目標為達到PASI 50或生活質(zhì)量改善（如DLQI 改善≥4分）或情緒低落緩解，達到滿(mǎn)意療效的治療目標為皮損完全清除或PASI 90、IGA 0/1。
▲ 生物治療用藥前的篩查與治療過(guò)程中的監測
進(jìn)行生物治療之前要對患者的健康狀況進(jìn)行充分的評估，重點(diǎn)關(guān)注有無(wú)感染、有無(wú)惡性腫瘤以及有無(wú)自身免疫性疾病等系統疾病。擬應用TNF-α抑制劑者應注意有無(wú)心功能不全，擬應用IL-17A 抑制劑者應注意有無(wú)炎癥性腸病等情況。
治療過(guò)程中要進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪(fǎng)觀(guān)察，以確?；颊甙踩?。出現異常檢查結果時(shí)要進(jìn)行綜合分析，必要時(shí)請相關(guān)學(xué)科進(jìn)行全面評估，以決定是否可以應用（或繼續應用）生物制劑或需采取何種應對措施。
▲ 生物制劑與其他治療方法的聯(lián)合應用
生物制劑對大部分銀屑病患者療效顯著(zhù)，但仍有少數患者通過(guò)單一生物制劑治療方案或在某一階段無(wú)法獲得滿(mǎn)意的治療效果，需要聯(lián)合其他治療方法。聯(lián)合方案包括：聯(lián)合外用藥物、聯(lián)合紫外線(xiàn)光療、聯(lián)合傳統系統藥物、不同生物制劑聯(lián)合應用。
▲ 生物治療的療效衰減現象與對策
生物制劑的治療失敗常分為原發(fā)性治療失敗和繼發(fā)性治療失敗。共識指出，生物制劑治療過(guò)程中的療效衰減實(shí)質(zhì)是一種繼發(fā)性治療失敗，其主要原因包括產(chǎn)生抗藥抗體（ADA），患者對生物制劑敏感性降低與給藥劑量不足。
生物制劑本身具有免疫原性，可以誘發(fā)機體產(chǎn)生免疫應答，進(jìn)而形成ADA[2]。ADA可能降低血清藥物水平，影響藥物生存，產(chǎn)生不良事件如輸注反應，導致療效喪失與繼發(fā)性治療失敗[3-5]。研究顯示，全人源抗體的ADA發(fā)生率最低[6]。
65種抗體藥物的免疫原性對比[6]
ADA的產(chǎn)生是生物制劑治療過(guò)程中發(fā)生療效衰減的主要原因之一，全人源抗體ADA的發(fā)生率相對較低。研究數據表明，司庫奇尤單抗的ADA發(fā)生風(fēng)險僅有0~1％，長(cháng)期治療的耐受性更優(yōu)[4]。
針對生物制劑的療效衰減，可采取以下應對措施：①聯(lián)合免疫抑制劑以降低ADA的產(chǎn)生，首選聯(lián)用甲氨蝶呤；②增加生物制劑的藥物劑量或縮短用藥間隔；③換用其他生物制劑，包括靶向分子相同或不同的生物制劑；④轉換為傳統治療方法。
▲ 特殊人群生物制劑的應用
1. 結核病患者：建議所有準備接受生物制劑治療的銀屑病患者必須認真進(jìn)行結核病篩查和評估。
2. HBV感染者：無(wú)論選擇何種生物制劑，均應常規篩查血清HBV抗原抗體（俗稱(chēng)乙肝兩對半），必要時(shí)還需檢測HBV DNA，以區分無(wú)感染、疫苗注射后獲得免疫、感染后獲得免疫、慢性非活動(dòng)性感染和慢性活動(dòng)性感染等。
3. 妊娠期與哺乳期患者：生物制劑作為妊娠期斑塊狀銀屑病的三線(xiàn)治療，對于嚴重或不穩定病例以維持母體健康具有非常重要的意義，在患者充分知情同意下可考慮使用。
4. 兒童用藥、疫苗接種與外科手術(shù)
由于生物制劑在我國應用的時(shí)間較短，國內使用生物制劑治療銀屑病患兒的臨床數據很少，目前我國銀屑病患兒使用生物制劑主要參考國外FDA或EMA的推薦意見(jiàn)。
在妊娠16周之后使用生物制劑者，其分娩的嬰兒出生后6個(gè)月內應被視為免疫抑制狀態(tài)，避免接種活疫苗。
通常建議中等風(fēng)險手術(shù)（如泌尿道、胸部、腹部、頭頸部手術(shù)等）及高風(fēng)險手術(shù)（如復雜的胸腹及泌尿生殖手術(shù)、感染部位手術(shù)等）患者先停用生物制劑后3～5個(gè)半衰期再進(jìn)行擇期手術(shù)。手術(shù)后無(wú)感染征兆且傷口愈合良好的情況下可以重新啟用生物制劑治療。而對于低風(fēng)險手術(shù)患者生物制劑的使用不受影響。
總結
隨著(zhù)生物制劑的廣泛應用，中重度銀屑病的滿(mǎn)意療效的指標已升級為皮損完全清除或PASI 90、IGA 0/1，可極大程度地提高銀屑病患者的生活質(zhì)量與社會(huì )功能。中國三期臨床研究顯示，銀屑病患者接受司庫奇尤單抗300mg治療12周時(shí)，PASI 90答率高達81.0%，PASI 100應答率也高達32.9%，超過(guò)八成患者在第12周實(shí)現皮損清除或幾乎清除[7]。這一數據相較于其他國家與地區的結果更為出色，提示司庫奇尤單抗可能對于中國銀屑病患者療效更佳。
中國Ⅲ期研究療效結果
但生物制劑也并非“萬(wàn)能靈藥”，治療前的充分評估與治療過(guò)程中的嚴密監測，有助于充分發(fā)揮其效能、減少不良反應風(fēng)險。
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