國家級一類(lèi)新藥，國家科委生命科學(xué)技術(shù)發(fā)展中心1035工程重大項目成果，國家自然科學(xué)基金重大項目成果綠色植物性藥品，具有出色的安全性單一體結構，同時(shí)具有多種藥理作用，全面治療缺血性腦卒中明顯減少梗塞后神經(jīng)功能缺失、改善患者生活能力狀態(tài)
【藥品名稱(chēng)】
英文名：Butylphthalide Soft Capsules
【藥理毒理】
藥理作用 本品與芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的結構相同，為其人工合成的消旋體。臨床研究結果表明，本品（與丹參注射液靜脈滴注聯(lián)合應用）對急性缺血性
腦卒中患者的中樞神經(jīng)功能的損傷有改善作用，可促進(jìn)患者功能恢復。國內外研究表明，缺血性腦損傷的病理機制非常復雜，有多個(gè)病理環(huán)節參與，是一個(gè)多基因和多靶點(diǎn)參與的過(guò)程。動(dòng)物藥效學(xué)研究提示，本品可阻斷缺血性
腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節，具有較強的抗腦缺血作用，明顯縮小大鼠局部腦缺血的梗塞面積，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區的微循環(huán)和血流量，抑制神經(jīng)細胞凋亡，并具有抗
腦血栓形成和抗血小板聚集作用。本品可能通過(guò)降低花生四烯酸含量，提高腦血管內皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細胞內鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等機制而產(chǎn)生上述藥效作用。
毒性研究 重復給藥毒性：大鼠經(jīng)口給藥120mg/kg 、250mg/kg、500mg/kg，連續6個(gè)月，血糖（各劑量組）、膽固醇（高、中劑量組）明顯高于對照組，停藥后可恢復正常。犬經(jīng)口連續給藥6個(gè)月，劑量分別為80、500mg/kg/天，高劑量組動(dòng)物體重增加緩慢，肝臟明顯增大，肝細胞空泡樣腫大，血液堿性磷酸酶活性明顯增加，停藥后上述表現恢復正常；小劑量組動(dòng)物僅出現唾液分泌增加。
生殖毒性 一般生殖毒性試驗中，雌、雄動(dòng)物經(jīng)口給藥（雌性動(dòng)物為交配前給藥二周，受孕后繼續給藥15天，雄性動(dòng)物連續給藥8周）80mg/kg 、200mg/kgt和500mg/kg，結果對親代動(dòng)物生育力無(wú)明顯影響，未表現出明顯胚胎毒性和致畸作用，僅高劑量組動(dòng)物攝水量明顯增加，給藥后前幾天出現流涎、爬伏癥狀，圍產(chǎn)期毒性試驗中，經(jīng)口給藥80mg/kg 、200mg/kg和500mg/kg，結果高劑量組動(dòng)物出現妊娠期延長(cháng)趨勢，其中一只孕鼠難產(chǎn)（剖檢為死胎），少數動(dòng)物無(wú)乳汁分泌，并出現仔鼠（4日齡）存活率下降，仔鼠（4日至3周齡）體重明顯下降；高劑量組F1代大鼠斜板試驗和懸垂試驗分數降低（反映協(xié)調平衡能力），F2代仔鼠骨骼發(fā)育有一定延遲；中、低劑量組未見(jiàn)明顯影響。
遺傳毒性Ames試驗、中國倉鼠肺細胞（CHL）染色體畸變試驗及小鼠微核試驗結果均為陰性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
人體藥代動(dòng)力學(xué)
中國健康男性受試者單次口服不同劑量
丁苯酞軟膠囊的Ⅰ期藥代動(dòng)力學(xué)研究：
口服100mg、200mg和400mg
丁苯酞軟膠囊后，
丁苯酞血漿平均達峰時(shí)間分別為0.88，1.25和1.25小時(shí)；平均峰濃度分別為78.7±115.8，204.7±149.0，和726.6±578.7ng/ml；平均消除半衰期分別為12.46±2.5，11.84±4.09，7.52±1.32小時(shí)；平均AUC0-t分別93.2±114.0，323.8±201.0，1314.2±965.7ng·hr/ml。
餐后給予200mg
丁苯酞，達峰時(shí)間從約1小時(shí)推遲至約4小時(shí)；達峰濃度從204.7ng/ml降至67.0ng/ml；平均AUC0-t和AUC0→∞分別從323.8 ng·hr/ml和460.5ng·hr/ml減少到136.8ng·hr/ml和193.6ng·hr/ml?？崭购筒秃蠼o予200mg
丁苯酞在Tmax、Cmax、AUC0→∞均有統計學(xué)顯著(zhù)差異（P＜0.05）,說(shuō)明食物影響
丁苯酞的吸收。
中國健康男性受試者多次口服
丁苯酞軟膠囊的Ⅰ期藥代動(dòng)力學(xué)研究：
每天口服四次
丁苯酞軟膠囊，每次200mg，共服藥13次，結果顯示：在第1天和第5天第一次口服200mg
丁苯酞軟膠囊后，
丁苯酞的血漿平均達峰時(shí)間分別為1.25±1.07和0.88±0.75小時(shí)，平均消除半衰期分別為8.47±1.81和16.42±8.03小時(shí)；平均峰濃度分別為273.5±278.4和209.7±0.208ng/ml；平均AUC0-t分別為429.8±376.9和628.9±410.0ng·hr/ml。在連續給藥共13次后，平均觀(guān)察積累比為0.98±0.52，平均穩態(tài)積累比為1.18±0.83，這表明在達到預期的穩態(tài)濃度時(shí)
丁苯酞只有輕微蓄積。
試驗結果顯示人體藥代動(dòng)力學(xué)參數個(gè)體有明顯差異。
動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)
分布及代謝：大鼠口服
丁苯酞240mg/kg 1小時(shí)后，消化道內容物中
丁苯酞含量為25.44mg，約相當給藥量的42%，5小時(shí)后內容物中
丁苯酞含量降至4.88mg，約相當給藥量的8.1%，說(shuō)明
丁苯酞在胃腸道的吸收較快。在測定的各臟器中，胃、脂肪、腸、腦等組織中
丁苯酞的含量較高。
排泄
丁苯酞約70%以代謝產(chǎn)物形式排出。大鼠口服3H-
丁苯酞后24小時(shí)從尿中排出放射活性為劑量55.2%，其中原形藥占2.7%；自糞中排出的放射活性為劑量的18.5%，其中原形藥占0.9%；24小時(shí)自糞、尿排泄的總放射性為口服劑量的73.7%。給藥48小時(shí)后，從膽汁中累積排出量?jì)H為所給劑量的0.022%。
【臨床研究】
Ⅱ期臨床研究：采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法，選擇首次發(fā)病、時(shí)間在72小時(shí)以?xún)鹊募毙灾卸龋ㄉ窠?jīng)功能缺失評分16~30分）頸內動(dòng)脈系統腦梗塞患者，以復方丹參注射液作為基礎用藥輔助治療14天，受試者服用
丁苯酞軟膠囊或空白軟膠囊20天，治療期間禁用其他治療急性腦梗塞藥物，共完成有效病例190例，
丁苯酞組91例，對照組99例，
丁苯酞組總有效率（神經(jīng)功能缺損評分減少≥46%）為70.3%,對照組總有效率為40.4%；對兩組受試者在神經(jīng)功能改善和生活能力改善兩個(gè)方面進(jìn)行統計后顯示，兩組具有顯著(zhù)性差異（P＜0.005），（見(jiàn)圖1、圖2）。進(jìn)一步分析發(fā)現
丁苯酞組受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經(jīng)功能和生活能力的改善，相互間均有顯著(zhù)性差異（P＜0.005)，說(shuō)明該藥的療效能持續到21天。
Ⅲ期臨床研究：Ⅲ期臨床試驗采用了多中心開(kāi)放試驗，以進(jìn)一步觀(guān)察
丁苯酞軟膠囊在急性缺血性
腦卒中早期治療中的療效及安全性，受試者的選擇和治療方法同Ⅱ期臨床研究，
丁苯酞組共完成研究有效病例282例，
丁苯酞組總有效率為63.9%，受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經(jīng)功能和生活能力的改善，相互間均有顯著(zhù)差異（P＜0.005），說(shuō)明該藥的療效能持續到21天。
【用法用量】空腹口服，一次兩粒（0.2g），一日四次，十至十二天為一療程，或遵醫囑。
【不良反應】本品不良反應較少，主要為轉氨酶輕度升高，根據部分隨訪(fǎng)觀(guān)察的病例，停藥后可恢復正常。偶見(jiàn)惡心、腹部不適、皮疹及精神癥狀等。
【禁 忌】 下列患者禁用：1、對本品或芹菜過(guò)敏者禁用。2、有嚴重出血傾向者禁用。
【注意事項】1、餐后服用影響藥物吸收，建議餐前服用。2、肝、腎功能受損者慎用。3、用藥過(guò)程中需要注意肝功變化。4、因本品尚未進(jìn)行出血性
腦卒中臨床研究，故不推薦出血性
腦卒中患者使用。5、有精神癥狀者慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品用于妊娠期和哺乳期婦女的安全性尚不明確。
【藥物相互作用】本品僅有與復方丹參注射液聯(lián)用的臨床研究結果，未見(jiàn)明顯影響。與其它藥物是否有相互作用尚缺乏研究資料。
【規 格】0.1g/粒。
【貯 藏】遮光，在陰涼處密封保存。
【包 裝】聚酯塑料瓶。
【有 效 期】三年。
【批準文號】國藥準字H20050299
【生產(chǎn)企業(yè)】石家集團
恩必普藥業(yè)有限公司
