中國新發(fā)布的《DPP-4抑制劑超藥物說(shuō)明書(shū)用法專(zhuān)家共識》2013年版。規范了在我國新上市的DPP-4抑制劑類(lèi)抗糖尿病藥物的正確使用，提高對這一類(lèi)新藥的處方水平，進(jìn)一步兼顧了患者健康權益的保障。
據美國疾病控制與預防中心信息，在過(guò)去35年里，美國診斷出患有糖尿病的患者數量已從1980年的560萬(wàn)增長(cháng)到了2013年的2600萬(wàn)，增長(cháng)率為464%。面對現實(shí)，如不能有效的扼制，到2050年后將由今天1/10發(fā)展到1/3的美國成年人患有高血糖尿綜合癥，實(shí)際上糖尿病對全人類(lèi)所造成的危害，要比預計發(fā)展的更快。
隨著(zhù)高血糖癥類(lèi)疾病對人類(lèi)健康威脅日益顯著(zhù)，越來(lái)越多的人正在關(guān)注糖尿病、糖尿病治療藥物和抗糖尿病藥物市場(chǎng)。近年來(lái)，在糖尿病新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，從胰島素的新劑型，到降糖藥的新作用機制（如GLP-1類(lèi)似物，DPP-IV 抑制劑和SGLT-2 抑制劑等），都取得了極大的進(jìn)展。2014年9月禮來(lái)的度拉糖肽（Dulaglutide）獲FDA批準，商品名Trulicity，從而為異常激烈的GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)錦上添花。
研發(fā)推動(dòng)DPP-4抑制劑熱浪
抗糖尿病治療藥物是全球研發(fā)的熱點(diǎn)之一，呈現出你方唱罷我登場(chǎng)的態(tài)勢。2013年美國FDA剛剛批準了日本武田公司研發(fā)的新型DPP-4抑制劑苯甲酸阿格列汀和Janssen-Cilag International 公司的鈉/葡萄糖協(xié)同轉運蛋白 2（SGLT2） 抑制劑卡格列凈（Invokana）后，2014年上半年美國FDA又批準了阿斯利康的SGLT2抑制劑達格列凈（Forxig），以及勃林格殷格翰和禮來(lái)的SGLT2阻斷劑Empagliflozin。隨后葛蘭素史克的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑阿必魯泰注射液（Tanzeum）接著(zhù)上市；可謂是好戲連臺。
新藥上市和剛性需求的雙重拉動(dòng)下，全球抗糖尿病治療藥物市場(chǎng)創(chuàng )下新高。據全球各跨國藥業(yè)公司年報數據統計顯示，2013年全球抗糖尿病治療藥物銷(xiāo)售額達到了469億美元的市場(chǎng)規模，同比上一年增長(cháng)了10.62%，從而創(chuàng )下新高。其中二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑是快速發(fā)展的一類(lèi)藥物，2013年全球DPP-4抑制劑銷(xiāo)售市場(chǎng)已達到了93.88億美元，同比上一年增長(cháng)了10.24%；成為一支新的降糖生力軍。
在加快國內外醫藥市場(chǎng)接軌的形勢下，自2009年至今，我國相繼批準引進(jìn)了全球新一代二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑類(lèi)藥物西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和西格列汀雙胍等6個(gè)藥物。DPP-4抑制劑是近年研發(fā)的一種新型口服降糖藥，目前在臨床使用越來(lái)越廣泛，不同的DPP-4抑制劑在結構和藥物代謝動(dòng)力學(xué)上雖存在明顯差異，但所有DPP-4抑制劑均顯示出相近的降糖效果和良好的安全性，因此這一類(lèi)藥物也被越來(lái)越多地應用在降血糖臨床治療上。從而推動(dòng)了國內糖尿病治療市場(chǎng)的快速發(fā)展。
里程碑品種捷諾維
西格列?。⊿itagliptin）是新一代二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑口服藥物，是默沙東開(kāi)發(fā)成功的品種，2006年通過(guò)美國FDA批準上市，商品名Januvia。臨床試驗表明，二肽基肽酶Ⅳ是涉及2型糖尿病病理過(guò)程中的信號傳導過(guò)程的藥物，其作用機制能夠增強胰島樣多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽片段（GLP）的活性，并能提高葡萄糖耐受水平。西格列汀可以單獨使用，也可與其他常用的降糖藥如二甲雙胍、磺酰脲類(lèi)等老藥配伍使用。
2007年4月，西格列汀與二甲雙胍的復方制劑（Janumet）在美國獲得上市批準。目前，西他列汀及復方制劑已在全世界近百個(gè)國家批準使用。2009年9月國家食藥監總局（CFDA）批準全球第一個(gè)DPP-4抑制劑，美國默沙東的西格列汀進(jìn)入國內市場(chǎng)，商品名為捷諾維。2012年7月CFDA又批準了默沙東的西格列汀與二甲雙胍的復方制劑在中國注冊，商品名為捷諾達。
西格列汀是具有全新的作用機制，它能通過(guò)雙重機制來(lái)獲得降低血糖的作用，在抑制了肝糖原產(chǎn)生葡萄糖總量的同時(shí)它還能促進(jìn)胰腺分泌更多的胰島素。能減少體內胰高血糖素樣肽-1的降解，從而延長(cháng)其活性，使得胰島素分泌增加及提高葡萄糖耐受水平。能夠在人體血糖升高時(shí)控制其血糖水平。臨床研究表明，西格列汀能使2/3的糖尿病患者的糖化血紅蛋白控制在7％以下，從而減少腎功能衰竭和糖尿病足等并發(fā)癥的發(fā)生。西格列汀單用或與其他口服降糖藥聯(lián)用均能有效控制血糖指數，可增強患者自身控制血糖的能力，同時(shí)沒(méi)有體重增加和水腫等副作用。經(jīng)過(guò)近幾年的推廣使用，全球性市場(chǎng)快速上揚。
據默沙東年報顯示，2013年西格列汀及其西格列汀+二甲雙胍復方制劑市場(chǎng)已達到了58.33億美元，同比上一年增長(cháng)了1.53%；其中單方制劑捷諾維主要受到美國新產(chǎn)品上市競爭銷(xiāo)售的影響，有所下滑；而捷諾維在日本銷(xiāo)量出現了上升，主要是由于產(chǎn)品進(jìn)行了重新定價(jià)的結果。而復方制劑捷諾達在歐洲銷(xiāo)售較好，帶動(dòng)了全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額上漲了10％，從而使西格列汀總體市場(chǎng)仍表現出增長(cháng)的態(tài)勢。
我國是全球糖尿病患者人數最多的國家，其中2型糖尿病患者占93%-95%。為此，中國糖尿病市場(chǎng)幾乎成為跨國企業(yè)爭相占領(lǐng)的“藍?！?。 自2010年西格列汀銷(xiāo)售額進(jìn)入樣本醫院統計數據庫后，表現出直線(xiàn)增長(cháng)的態(tài)勢。數據顯示，2013年國內16重點(diǎn)城市樣本醫院西格列汀用藥金額已達到2980萬(wàn)元，同比上一年增長(cháng)了50.30%，西格列汀的迅猛增長(cháng)也將帶動(dòng)了二肽基肽酶Ⅳ抑制劑口服藥物的臨床使用。
接踵而至的佳維樂(lè )
合成藥物的特點(diǎn)是在一類(lèi)藥物中首個(gè)產(chǎn)品問(wèn)世后，接踵而來(lái)的是作用機制相近的藥物將逐漸彈出。隨著(zhù)全球對于2型糖尿?。═2DM）的治療策略和理念的轉變，目前已由傳統的通過(guò)改善胰島素抵抗、促進(jìn)胰島素分泌或者延緩食物吸收等簡(jiǎn)單控制血糖，發(fā)展到糖尿病患者疾病風(fēng)險系統綜合管理，進(jìn)入個(gè)體化治療時(shí)代。
維格列汀是瑞士諾華制藥公司研發(fā)的同屬二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制劑。2007年9月28日維格列?。╒ildagliptin）獲得歐盟委員會(huì )批準，商品名Galvus。首先在歐盟國家及挪威和愛(ài)爾蘭上市。2011年8月，諾華公司的維格列汀片獲得CFDA的批準注冊，商品名佳維樂(lè )。
維格列汀是具有選擇性、競爭性、可逆DPP-4抑制劑。維格列汀通過(guò)與DPP-4結合形成DPP-4復合物而抑制該酶的活性，從而提高胰高血糖素樣多肽1（GLP-l）濃度，使攝入體內的葡萄糖主要依賴(lài)胰高血糖素樣多肽1（GLP1）和促胰島素多肽（GIP）分解利用，達到維持體內葡萄糖濃度，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖。據諾華公司財報顯示，2013年全球維格列汀市場(chǎng)銷(xiāo)售額為12億美元，同比上一年增長(cháng)了31.87%，佳維樂(lè )在全球上市6年間年平均增長(cháng)率達到168.98%。
2012年諾華攜手《中華內分泌代謝雜志》，共同啟動(dòng)了二肽基肽酶IV（DDP-4）學(xué)院項目，向基層醫生推廣DPP-4抑制劑在糖尿病中的應用經(jīng)驗，重點(diǎn)指出DPP-4抑制劑同時(shí)作用于胰島α和β細胞，調節胰島細胞功能，在強效降糖的同時(shí)，減少低血糖的發(fā)生，還可以保護胰島細胞，延緩糖尿病的進(jìn)展。諾華的佳維樂(lè )在國內上市3年間有了快速增長(cháng)，2013年國內16重點(diǎn)城市樣本醫院佳維樂(lè )用藥金額已達到760多萬(wàn)元，同比上一年增長(cháng)了290%。
競爭者安立澤
DPP-4抑制劑沙格列?。⊿axagliptin）由美國百時(shí)美施貴寶和英國阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的又一個(gè)新的抗2型糖尿病新藥。2009年7月31日獲得FDA批準上市，商品名Onglyza。是繼西格列汀在美國上市的第二種二肽基肽酶Ⅳ抑制劑，具有單藥治療和在二甲雙胍控制不佳的基礎上聯(lián)合二甲雙胍治療的雙適應癥。沙格列汀很快在包括美國、印度和歐盟多個(gè)國家在內的46個(gè)國家獲得上市批準。2011年5月5日CFDA批準百時(shí)美施貴寶進(jìn)口注冊，商品名安立澤。
沙格列汀片可抑制DPP4酶，阻滯降解腸促胰島素，從而增加并延長(cháng)腸促胰島素的作用。對DPP4酶的抑制使胰腺增加了胰島素的分泌，降低了胰高血糖素的分泌。這些作用是葡萄糖依賴(lài)性的，可增強機體對食物的自然反應，降低餐前和餐后血糖水平。
2013年全球沙格列汀市場(chǎng)銷(xiāo)售額為12.55億美元，同比上一年增長(cháng)了44.59%；其中美國百時(shí)美施貴寶占據了69.88%的比例，英國阿斯利康占據了30.12%的比例。沙格列汀雖然上市略晚，但由于其劑量小即可獲得治療效果，而得到了醫生患者的青睞，2013年國內16重點(diǎn)城市樣本醫院沙格列汀用藥金額已達到1317多萬(wàn)元，同比上一年增長(cháng)了504%，在國內樣本醫院DPP-4抑制劑臨床用藥中是僅次于西格列汀，居于第二位的藥物。
歐唐寧的代謝優(yōu)勢
2011年5月美國FDA宣布批準二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑利格列?。↙inagliptin）上市，商品名Ondero，由德國勃林格殷格翰公司和美國禮來(lái)公司共同銷(xiāo)售。利格列汀單藥治療或與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮聯(lián)合治療2型糖尿病，可降低患者的糖化血紅蛋白水平，更好地控制血糖。
2013年3月CFDA批準勃林格殷格翰公司的利格列汀進(jìn)口注冊，商品名歐唐寧（Trajenta）。2013年國內16重點(diǎn)城市樣本醫院歐唐寧用藥金額為4.22萬(wàn)元。多數患有分泌代謝疾病的中老年人，同時(shí)伴有高血壓、高血脂和高血糖癥。長(cháng)期控制不良導致腎臟受損，腎絲球過(guò)濾率也會(huì )隨著(zhù)年齡增加而衰退，腎臟的代謝功能變差后，容易累積殘留藥物，如未察覺(jué)而繼續處方其它DPP-4抑制劑，導致體內藥物濃度過(guò)高，引發(fā)嚴重的不良后果。利格列汀的特點(diǎn)是不經(jīng)過(guò)腎臟代謝，是目前適用于腎臟受損的2型糖尿病患者的首個(gè)DPP-4抑制劑。適用于不同程度腎功能損害及老年患者，從而擴大了用藥人群范圍，提高了患者用藥的依從性。
尼欣那不遺余力 阿格列?。ˋlogliptin）是日本武田研發(fā)的一種DPP-IV抑制劑。早在2010年4月，阿格列汀已在日本被批準用于治療2型糖尿病，商品名Nesina。2011年7月阿格列汀與吡格列酮的復方制劑也被批準該適應證，商品名Liovel。據《新英格蘭醫學(xué)雜志》的EXAMINE研究則顯示，阿格列汀不會(huì )升高2型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險，在幫助糖尿病患者實(shí)現強效降糖的同時(shí)，提供了心血管安全的基石。隨后長(cháng)達3年間的歷程，武田公司經(jīng)過(guò)艱苦卓絕的努力，2013年1月25日美國FDA批準阿格列汀上市；而阿格列汀與吡格列酮的復方制劑受到吡格列酮相關(guān)致癌風(fēng)險的暴光，預計將是難產(chǎn)了。 在原研廠(chǎng)商前期工作的鋪墊下，阿格列汀在中國上市較快。據報道2013年4月賽諾菲安萬(wàn)特公司與日本武田就聯(lián)合推廣阿格列汀達成協(xié)議，以確保阿格列汀在獲批后能夠盡快上市掘金。2013年7月CFDA頒發(fā)了阿格列汀的進(jìn)口注冊批文，商品名為尼欣那。在2013年中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )第十七次全國學(xué)術(shù)會(huì )議期間，武田（中國）和賽諾菲（中國）宣布阿格列汀正式在中國上市。據報道由于阿格列汀的基本專(zhuān)利未能獲得專(zhuān)利權，對于國內企業(yè)來(lái)說(shuō)可能是一個(gè)很好的機會(huì )，在武田進(jìn)行進(jìn)口申請前，合肥立方制藥股份已開(kāi)始搶仿工作。正大天晴藥業(yè)也已提交了阿格列汀臨床試驗申請。
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