國際糖尿病聯(lián)合會(huì )的最新統計顯示中國的糖尿病患病人數正在快速增長(cháng)，中國目前糖尿病患者人數已高達1.14億，居全球首位，全世界每三到四個(gè)糖尿病患者就有一位來(lái)自中國。同時(shí)，糖尿病前期的患病率大約為50.1%，即4.934億人處于糖尿病前期階段，因此在未來(lái)數年內，我國糖尿病總人數還會(huì )不斷攀升。但是，中國接受治療的成人糖尿病患者
血糖控制率不到40%。
治療糖尿病常用的口服藥主要有磺脲類(lèi)(格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲)、雙胍類(lèi)(二甲雙胍)、拜糖平類(lèi)、格列奈類(lèi)(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、
胰島素增敏劑和近幾年新上市的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑和最新一代降糖藥SGLT2抑制劑等，其中前兩類(lèi)降糖藥是最傳統的藥物， 二甲雙胍是國內外公認的一線(xiàn)口服降糖藥，降糖療效確切。 不同種類(lèi)的降糖藥有各自不同的特點(diǎn)。如二甲雙胍更適合肥胖或超重的患者，格列酮類(lèi)可用于治療合并肥胖、血脂異常和高血壓的患者，而拜糖平更適合降低餐后
高血糖。降糖藥的選擇取決于患者的具體情況，如高血糖的程度及空腹高還是餐后高或者兩者都高、年齡和體質(zhì)狀態(tài)、并發(fā)癥和合并癥情況等。
可減輕體重的降糖藥物· 二甲雙胍：二甲雙胍的使用劑量，需要根據患者BMI水平加以調整。通常，對于BMI<28 kg/m2的患者，可用2.0 g/d劑量；BMI在28-32kg/m2時(shí)，采用2.5 g/d；而B(niǎo)MI>32 kg/m2時(shí)，劑量可升至3.0 g/d.二甲雙胍可與多種
降糖藥聯(lián)合，抵消這些藥物帶來(lái)的體重副作用，從而也成為了多種聯(lián)合治療的基礎用藥。
· GLP-1受體激動(dòng)劑：提高葡萄糖誘導的第一時(shí)相和第二時(shí)相分泌，降低餐后胰高
血糖素分泌。在二甲雙胍和/或磺脲治療的2型糖尿病患者中使用GLP-1受體激動(dòng)劑持續30周后，HbA1c降低達0.8%-1.0%.在一項長(cháng)期隨訪(fǎng)的研究中，可降低體重達5.8 kg.
· 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑是近年來(lái)發(fā)現的治療糖尿病的新靶點(diǎn), SGLT-2抑制劑是繼DPP-IV抑制劑之后的又一新星。 通過(guò)阻斷腎臟葡萄糖的重吸收而增加尿液中血糖的排泄，進(jìn)而降低糖尿病患者的血糖, 同時(shí)可減輕體重，對胰島素敏感性和胰島素分泌功能具有一定的保護作用。阿斯利康和百時(shí)美施貴寶的達格列凈（Dapagliflozin, Farxiga, Forxiga)是SGLT2類(lèi)藥物中全球首個(gè)獲批的藥物。強生旗下楊森
制藥公司生產(chǎn)的
降糖藥物卡格列凈（通用名：Canagliflozin, 商品名:Invokana）于2013年3月29日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于用于2型糖尿病成人患者的治療，也是在美國獲批的首個(gè)SGLT2類(lèi)型糖尿病藥物。2014年1月22日歐洲藥品監管機構批準阿斯利康旗下藥物Xigduo用于2型糖尿病，這是歐洲首次批準一款由一種SGLT2抑制劑和二甲雙胍組成的固定劑量的復方藥物。
對體重影響中性的降糖藥· DPP-4抑制劑：作為腸促
胰島素類(lèi)降糖藥物，DPP-4抑制劑雖然不象GLP-1受體激動(dòng)劑一樣可以減輕體重，但卻可以在不增加體重的前提下改善血糖控制?？梢耘c其他藥物聯(lián)用。
· ɑ-糖苷酶抑制劑：通過(guò)抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而達到降低餐后
血糖，進(jìn)而影響空腹血糖的效果。其在降糖同時(shí)，不影響體重，是肥胖2型糖尿病患者單用和聯(lián)合治療的選擇之一。阿卡波糖300mg/日有減輕體重作用。
會(huì )增加體重的降糖藥物· 胰島素促泌劑：磺脲類(lèi)和格列奈類(lèi)胰島素促泌劑通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌達到降糖效果。這一作用機制也是容易造成高胰島素血癥。促泌劑尤其磺脲類(lèi)往往造成體重增加，格列奈類(lèi)增體重作用略少于磺脲類(lèi)。
· TZD：通過(guò)胰島素增敏作用發(fā)揮
降糖療效。TZD可能通過(guò)多種途徑導致體重增加。ADOPT研究中，羅格列酮治療5年患者體重增加了4.8 kg.吡格列酮同樣會(huì )增加體重。
·
胰島素：體重增加是胰島素治療中不可避免的問(wèn)題。那么如何盡量減少胰島素治療中的體重增加呢？這從一定程度上取決于胰島素的種類(lèi)及劑量控制
對亞洲人群療效更有優(yōu)勢 DPP-4抑制劑躋身《指南》二線(xiàn)治療藥物鑒于2型糖尿病復雜的發(fā)病機制，單藥往往很難達到持續
降糖的作用。隨著(zhù)病程進(jìn)展，往往需要多藥聯(lián)合，尤其是機制互補的藥物聯(lián)合。與西方人群不同的是，中國
血糖代謝異常人群β細胞功能障礙可能更為突顯。因此，在病程早期納入保護β細胞功能的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，可能更容易獲得持久的血糖控制。近年來(lái)，通過(guò)促進(jìn)胰島分泌而發(fā)揮強效降糖作用的創(chuàng )新口服降糖藥物DPP-4（二肽基肽酶）
抑制劑，因其強效降糖、保護胰島功能、可能延緩疾病進(jìn)程、安全性良好等治療優(yōu)勢而備受關(guān)注, 從現有研究結果來(lái)看，這類(lèi)新藥在亞洲人群中的療效可能比在西方人更強、更有優(yōu)勢。剛剛發(fā)布的《2013版中國2型糖尿病防治指南（征求意見(jiàn)稿）》，對藥物治療路徑做了修改， DPP-4抑制劑正式躋身為二線(xiàn)治療藥物，甚至在某些推薦的治療流程中可以考慮作為與二甲雙胍并駕齊驅的一線(xiàn)治療藥物。
縱觀(guān)近年來(lái)的糖尿病領(lǐng)域，無(wú)論是新藥批準上市，還是正在研發(fā)的項目，DPP-4抑制劑都是最受關(guān)注的分支領(lǐng)域之一。
DPP-4
抑制劑新藥物不斷涌現2013年年初，經(jīng)過(guò)數年來(lái)的反復審查及駁回，武田的DPP-4抑制劑Nesina(Alogliptin Benzoate，苯磺酸阿格列汀)最終獲準在美上市，同時(shí)，FDA還批準了含有Nesina的兩款復方制劑：Kazano（
苯甲酸阿格列汀/鹽酸
二甲雙胍）和Oseni(苯甲酸阿格列汀/鹽酸吡格列酮)。這三種版本的阿格列汀的適應證均為結合飲食與運動(dòng)干預治療2型糖尿病。
此前已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準的同類(lèi)藥物還有西格列汀、沙格列汀、利拉利汀。另外，維格列汀也已在歐洲上市。阿格列汀的加入，讓DPP-4抑制劑的市場(chǎng)競爭更加激烈。在此，我們不妨回顧一下DPP-4抑制劑獲得批準的歷程。
捷諾維（
磷酸西格列汀片, 英文商品名: Januvia, 英文通用名:Sitagliptin）是首款獲FDA批準的DPP-4
抑制劑類(lèi)藥物，于2006年由默沙東公司成功開(kāi)發(fā)并在美國上市, , 七年來(lái)已成為上市后銷(xiāo)售額增長(cháng)最快的新藥之一，也是歷史上年銷(xiāo)售額突破10億美元最快的新藥。西格列汀可以單藥治療或配合飲食控制和運動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者的
血糖控制。2007年4月和2012年2月，FDA又批準了鹽酸
二甲雙胍/磷酸西格列汀片以及緩釋片。2009年11月，原國家食品藥品監督管理局正式批準磷酸西格列汀片在中國上市。該藥是國內市場(chǎng)上第一個(gè)用于治療2型糖尿病的DPP－4抑制劑類(lèi)藥物。2012年，原國家食品藥品監督管理局批準了鹽酸二甲雙胍/磷酸西格列汀片上市，而辛伐他汀/磷酸西格列汀片目前也處于進(jìn)口審評中。
諾華的佳維樂(lè )(維格列汀片, 英文商品名:Galvus, 英文通用名：vildagliptin)在2007年獲得了歐盟的批準。值得一提的是，佳維樂(lè )是同類(lèi)藥物中唯一能與其他
降糖藥物廣泛聯(lián)合使用的藥物。在醫生迫切需要全新藥物與現有藥物聯(lián)合使用之際，佳維樂(lè )作為全新的DPP-4抑制劑應時(shí)而生。歐盟批準佳維樂(lè )與最常用的口服降糖藥——二甲雙胍、噻唑烷二酮（TZD）或磺脲（SU）聯(lián)合使用。不過(guò)，佳維樂(lè )一直未獲得FDA的批準。2008年時(shí)，佳維樂(lè )因可升高肝酶而被延遲在歐洲上市，而FDA因不確定該藥對腎損傷患者的有效性和安全性，曾兩次要求研究者提供更多信息。若要滿(mǎn)足FDA要求，諾華將不得不再進(jìn)行一次臨床試驗。隨后，諾華首席行政官表示，可能不會(huì )再向FDA提出佳維樂(lè )的申請。2011年8月，原國家食品藥品監管局正式批準維格列汀在中國上市。該藥的復方制劑二甲雙胍維格列汀片也正在申報進(jìn)口中。
百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)的安立澤（沙格列汀片, 英文商品名:Onglyza,英文通用名：Saxagliptin）在2010年3月獲得FDA批準用于治療成人2型糖尿病患者的
高血糖癥。沙格列汀可單用，也可與二甲雙胍或一種磺酰脲類(lèi)藥物或一種噻唑烷二酮類(lèi)藥物聯(lián)合使用，以獲得更大的血糖水平降低效果。2011年5月，沙格列汀獲得原國家食品藥品監管局批準，用于治療2型糖尿病，具有單藥治療和在二甲雙胍控制不佳的情況下聯(lián)合二甲雙胍治療的雙適應證。而沙格列汀
二甲雙胍緩釋片也正在進(jìn)口申請中。
2011年5月，勃林格殷格翰和禮來(lái)合作開(kāi)發(fā)的歐唐寧(利格列汀片, 英文商品名:Tradjenta,英文通用名：Linagliptin）獲得FDA批準，用于2型糖尿病成年患者的治療，該藥是一種配合飲食控制和鍛煉以降低
血糖水平的處方藥。FDA批準利格列汀片作為單藥或聯(lián)合其他常用的2型糖尿病處方藥物（例如
二甲雙胍、磺脲類(lèi)藥物和吡格列酮）使用。利格列汀片是此類(lèi)藥物中首個(gè)被批準以單一劑量（每天一次5mg）給藥的藥物。2013年，利格列汀片獲得國家食品藥品監督管理總局批準在中國上市，而利格列汀/鹽酸二甲雙胍片和Empagliflozin/利格列汀片也正在進(jìn)口注冊申報中。其中，Empagliflozin是鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2（SGLT-2）
抑制劑，尚處于在研階段。
《2013 CDS腸促胰素共識》：DPP-4對中國人有效
目前，已有多種DPP-4抑制劑藥物在中國上市，包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀。根據《2013 CDS腸促胰素共識》的數據，在藥代動(dòng)力學(xué)方面，西格列汀的半衰期長(cháng)，為12.4h。在代謝方面，西格列汀無(wú)顯著(zhù)代謝效應，只有16%被代謝，其他經(jīng)腎臟原型清除。而維格列汀和沙格列汀均要經(jīng)肝臟代謝。這些差異導致了不同DPP-4抑制劑直接的顯著(zhù)差異：西格列汀和沙格列汀每日1次服用，維格列汀每日2次使用；西格列汀可用于清、中度肝功能不全患者或輕度（普遍適用）、中度（1/2劑量）、重度腎功能不全或終末期腎?。?/4劑量）患者。
國內外同臺競爭 新藥開(kāi)發(fā)方興未艾
DPP-4
抑制劑的開(kāi)發(fā)，不僅受到跨國
制藥企業(yè)的關(guān)注，同樣也為國內藥企提供了在同一平臺競爭的機會(huì )。不過(guò)與目前已上市的DPP-4抑制劑每日1次或2次用藥相比，跨國制藥企業(yè)正在研發(fā)的同類(lèi)藥物追逐的目標是超長(cháng)效制劑，可以每周用藥1次（由于缺乏相關(guān)數據，國內藥企產(chǎn)品用法未可知）。
默沙東的超長(cháng)效DPP-4抑制劑Omarigliptin(MK-3102)，為每周1次治療2型糖尿病藥物。該藥為期24周的Ⅲ期臨床試驗（正在招募患者中），將評價(jià)MK -3102治療2型糖尿病和血糖控制不佳、中度或重度慢性腎功能不全或終末期腎病透析患者的療效和安全性；每周一次MK -3102治療年齡在18~45歲、血糖控制不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性；每周一次MK-3102治療經(jīng)飲食和鍛煉血糖控制不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性；在
二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳2型糖尿病患者中，對照MK-3102和格列美脲的安全性及有效性等。而此前公布的MK-3102的Ⅱb期臨床試驗數據顯示，在2型糖尿病患者中，MK-3102的血糖降幅顯著(zhù)大于安慰劑，而癥狀性低血糖發(fā)生率接近安慰劑。
武田和Furiex
制藥合作開(kāi)發(fā)的DPP-4
抑制劑SYR-472(trelagliptin succinate)同樣是超長(cháng)效制劑——每周1次口服治療2型糖尿病，在臨床醫生設法通過(guò)減少用藥次數、改善用藥依從性時(shí)可以作為一種治療選擇。2013年年初，該藥有3項Ⅲ期臨床試驗開(kāi)始招募患者。此前，日本東京大學(xué)醫學(xué)院的Nobuya Inagaki教授及其團隊在進(jìn)行SYR-472治療2型糖尿病的有效性和安全性評估研究時(shí)發(fā)現，每周一次SYR-472治療2型糖尿病，在
血糖控制的臨床和統計學(xué)上有顯著(zhù)改善。該研究結果在線(xiàn)發(fā)表在2013年11月的《柳葉刀糖尿病和內分泌學(xué)》雜志上。
而在國內，除了江蘇正大天晴和連云港潤眾藥業(yè)仿制的阿格列汀(Alogliptin)外，許多具有創(chuàng )新能力的
制藥企業(yè)也開(kāi)始進(jìn)行DPP-4抑制劑的開(kāi)發(fā)。如江蘇恒瑞(Hengrui Medicine)的
磷酸瑞格列汀(retagliptin, 別名：SP2086，國內已經(jīng)開(kāi)始臨床III期，江蘇豪森藥業(yè)(Hansoh Pharm)的托西酸貝格列汀(besigliptin, 臨床I期)，重慶復星醫藥(Fosun Pharma)的
苯甲酸復格列汀(Fotagliptin, 苯甲酸復格列汀在中國大陸地區內的獨家開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)權利已于2013年10月以2500萬(wàn)元價(jià)格轉讓給深圳信立泰), 山東綠葉制藥的艾格列汀 和四環(huán)醫藥(Sihuan Pharma)的子公司山東軒竹的鹽酸依格列汀(Imigliptin, 臨床I期)，已獲準進(jìn)行臨床試驗；江蘇恒瑞的復方制劑瑞格列汀/
二甲雙胍片和綠葉制藥集團的酒石酸艾格列汀已提交臨床試驗申請，現正在審評中。由于國內研發(fā)進(jìn)度明顯落后于跨國企業(yè)，再加上國內已經(jīng)有多款相關(guān)進(jìn)口產(chǎn)品上市并具有多重優(yōu)勢（如利用自身的銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò )和雄厚資本快速占領(lǐng)市場(chǎng)，在競爭中占領(lǐng)優(yōu)勢，并通過(guò)開(kāi)發(fā)復方產(chǎn)品擠壓后進(jìn)入市場(chǎng)產(chǎn)品的空間；隨著(zhù)競爭產(chǎn)品的進(jìn)入，由于同質(zhì)化問(wèn)題，醫生往往對后進(jìn)入市場(chǎng)產(chǎn)品的接受更加有難度），因此，國內相關(guān)產(chǎn)品如果未來(lái)獲得批準上市，也將會(huì )面臨巨大的競爭壓力。對于國產(chǎn)產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，應在保證臨床療效的前提下，尋找到產(chǎn)品差異化競爭特點(diǎn)，如提高患者用藥便利等，從而使醫生和患者更加青睞，同時(shí)要加大產(chǎn)品的銷(xiāo)售推廣力度。
