沃森（左）和克里克（右）創(chuàng )建的DNA雙螺旋結構模型

　　沃森在處理早期的雙螺旋結構模型

　　科學(xué)家在進(jìn)行重組DNA操作

　　2008年10月，沃森到中國科學(xué)院生物物理研究所訪(fǎng)問(wèn)

　　2003年，科學(xué)家借助基因芯片技術(shù)迅速發(fā)現SARS病毒

　　基因靶向技術(shù)為癌癥治療帶來(lái)福音

　　ATCG按各種順序串聯(lián)排列形成一條鏈，成為DNA單鏈

DNA

□黃民 畢惠嫦 陳孝

1我們已走了多遠？

1953年，沃森和克里克第一次提出了DNA的雙螺旋結構理論，為分子生物學(xué)研究奠定了基礎。

54年后，2007年，基因研究的開(kāi)山鼻祖之一沃森，成為了人類(lèi)史上擁有個(gè)人基因組圖譜的第一人。那兩張記錄著(zhù)他全部個(gè)人基因信息的光盤(pán)，耗時(shí)兩年，花費兩百萬(wàn)美元，開(kāi)創(chuàng )了我們人類(lèi)基因組圖譜個(gè)體化的先河，同時(shí)展示了當所有遺傳密碼被破譯之后的美好遠景：

在不遠的將來(lái)，比如2020年，我們每個(gè)人都可能擁有一張獨一無(wú)二的基因身份證。通過(guò)讀取上面的遺傳信息，根據營(yíng)養代謝特征來(lái)合理安排膳食，調整生活習慣，并選擇合適藥物。

基因注定你要得的病，最終卻能夠根據基因得到治療。

這是一個(gè)激動(dòng)人心的未來(lái)。

2 基因，究竟是什么？

基因這個(gè)詞，在生活中已經(jīng)隨處可見(jiàn)，但它究竟是什么？在我們個(gè)體化的藥物治療中又扮演著(zhù)什么樣的角色呢？

基因，簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)，就是記錄著(zhù)我們傳承于祖先并傳遞給下一代的遺傳信息的生命密碼。它將我們諸如高矮胖瘦的遺傳信息，記錄在由一個(gè)一個(gè)基本的記錄單位———脫氧核糖核苷酸緊密相接而排成的一條條密碼鏈上。

這些密碼鏈叫做脫氧核糖核酸，或許聽(tīng)起來(lái)很陌生？那它的英文簡(jiǎn)稱(chēng)DNA，你一定熟悉吧？

基因只是一條DNA密碼鏈上的一個(gè)片段，但它是一個(gè)完整的基本單位，能夠獨立地指揮細胞生產(chǎn)出我們身體所需的各種功能產(chǎn)品。一條密碼鏈通常含有多個(gè)基因。這些基因片段，是由基本的記錄單位串聯(lián)排列而成。雖然脫氧核糖核苷酸只有4種，但不同的核苷酸加上不同的排列順序，足以造就千差萬(wàn)別的記錄信息。人類(lèi)共有大約3萬(wàn)個(gè)這樣的密碼鏈記錄著(zhù)我們生命的全部奧秘。

曾經(jīng)試過(guò)開(kāi)啟密碼鎖嗎？可以肯定的是，我們所擁有的這一套承載著(zhù)生命的密碼，肯定是極為精妙而難解的一種。而生命的偉大之處就在于，它能夠細致而精準地使用這些密碼，造就我們獨一無(wú)二的身體發(fā)膚，而且能夠將這套密碼嚴密地復制下來(lái)，備份給我們的下一代。

3　撩動(dòng)生命的琴弦

DNA的實(shí)際結構遠非簡(jiǎn)單的密碼并聯(lián)那么簡(jiǎn)單。

組成DNA鏈的基本密碼———脫氧核糖核苷酸，共有4種，簡(jiǎn)稱(chēng)為A，T，C和G。

ATCG按各種順序串聯(lián)排列形成一條鏈，成為DNA單鏈。而真正的DNA密碼鏈，其實(shí)是雙鏈結構，那么就需要兩條DNA單鏈并聯(lián)在一起。像所有的游戲都有規則一樣，兩條DNA單鏈要并聯(lián)在一起，也有他們自己的規則：A只喜歡和T牽手，而C也只和G共結連理，這種“蘿卜青菜各有所愛(ài)”的牽手方式，我們稱(chēng)之為互補。

當兩條DNA單鏈完全按照以上規則互補相接后，就會(huì )形成一個(gè)漂亮的雙螺旋DNA，這個(gè)雙螺旋DNA看似一個(gè)旋轉階梯，又像一條草繩，它更像一串美妙的生命琴弦。大千世界、蕓蕓眾生中，無(wú)論是站在地球進(jìn)化制高點(diǎn)的人類(lèi)，還是溫順懶散惹人憐愛(ài)的貓咪，無(wú)論是美麗多刺象征愛(ài)情的玫瑰，還是森林霧靄中叢生的蘑菇，都是通過(guò)撩動(dòng)這一串串神奇的琴弦，譜寫(xiě)出一曲曲美妙的生命之歌。

我們的遺傳信息，就是這樣，從一條密碼鏈的一小段，變成了在細胞內外忙碌著(zhù)執行各種功能的蛋白質(zhì)，從而支撐起我們的生命活動(dòng)，也造成了我們與眾不同的身體發(fā)膚，造就了不一樣的你我他。

4 　0.1%的大不同

在人類(lèi)的基因組中，至少有99.9%是一致的，但個(gè)體基因組之間存在的大約0.1%的差異，就導致了我們的多樣性。

在醫學(xué)和藥學(xué)上這小小的差異具有重大的意義。

比如，尼古丁受體5的兩種不同類(lèi)型S型和L型，就會(huì )導致戒煙難度在人群中的差異：L型吸煙者生來(lái)就比S型吸煙者需要更大的吸煙劑量，并更容易產(chǎn)生尼古丁依賴(lài)。不同的尼古丁受體基因型，會(huì )導致個(gè)體吸煙需求和行為的不同。所以，一個(gè)人戒煙的難易，基因多態(tài)性是其中的主“因”。

再比如肥胖?？茖W(xué)家已經(jīng)發(fā)現了一系列與肥胖相關(guān)的基因，這些基因控制著(zhù)我們的食欲、對食物的滿(mǎn)足感，以及我們吃進(jìn)去的東西有多少會(huì )被消耗掉。這些基因中與肥胖聯(lián)系最為緊密的叫做FTO肥胖基因，當我們擁有正常的FTO基因，它會(huì )抑制我們的新陳代謝，降低我們對能量的消耗，更容易積累脂肪而導致肥胖；但如果它發(fā)生突變而失去了正常的功能，那么即使我們吃得多又不愛(ài)運動(dòng)，體內的能量也會(huì )被大量消耗，輕輕松松就能遠離肥胖。所以，你的肥胖基因有沒(méi)有突變，可能會(huì )影響你的一生。

基因決定一些人是蚊子的“最?lèi)?ài)”。

有些人天生就是蚊子熱愛(ài)的類(lèi)型。蚊子叮咬后，有些人瘙癢難耐、紅腫幾天不退，有些人則很快就好了。一個(gè)人是否容易招惹蚊子，以及對蚊子叮咬后的反應，85%是由基因決定的。所以，你不能怪蚊子，得怨基因。

為什么你容易感冒我容易發(fā)燒？為什么有的人天生聰明，有的人天生智商就差一些？為什么不同人之間藥物代謝會(huì )相差巨大，為什么對藥物的反應會(huì )多種多樣？

同樣是吸煙，有些人可能一輩子吸煙都很健康，沒(méi)有肺癌的發(fā)生；而另一些人，也許對煙草的有害成分更加敏感，吸煙患上肺癌的風(fēng)險大大增加。同樣是喝酒，有的人就是能夠將體內乙醇轉化為安全的乙酸，而另一些人卻只能將乙醇轉化為乙醛而大大增加了自己患肝癌的幾率。

5 　　讀懂那本天書(shū)

人類(lèi)的基因天書(shū)其實(shí)有三本。一本是人類(lèi)歷史書(shū)，它記載了人類(lèi)的進(jìn)化和遷徙的過(guò)程；一本是人體使用說(shuō)明書(shū)，它詳細描述了整個(gè)身體的構造和運行情況；還有一本就是保健全書(shū)，可以指導醫生進(jìn)行診斷和藥物治療。

擁有這三本書(shū)，我們的生活就會(huì )發(fā)生翻天覆地的變化。

將來(lái)有一天，每個(gè)人都可以測定自己全部的基因序列，而且不會(huì )花費太高，這些基因信息就可以全部?jì)Υ嬖谝粡埞獗P(pán)里面，或者儲存在每個(gè)人的身份證內，醫生把這張卡片放進(jìn)電腦就能讀出患者的每個(gè)基因，就可以知道這個(gè)人容易得哪些疾病，平時(shí)生活需要注意什么，使用怎樣的藥物最有效等。

總之，有了基因組這本天書(shū)，我們將更加了解自己，更能主宰自己。

我們可以讀出這個(gè)人是否喝酒后容易醉、是否對果糖消化得特別快，是否更容易得糖尿病和肝癌。更值得重視的在于，除了用于發(fā)現疾病相關(guān)的基因，這本天書(shū)上特定的差異也可以用來(lái)幫助揭示為什么某些藥物對一些人比另一些人效果更好。

因為基因的多態(tài)性，不同人對疾病的易感性或者抵抗性會(huì )不一樣。

基因多態(tài)性，也意味著(zhù)針對同樣疾病進(jìn)行同樣的藥物治療而效果卻不盡相同：看起來(lái)一樣的病癥，使用相同的藥物后，有些人病好了，有些人沒(méi)什么效果，甚至有些人產(chǎn)生了很危險的不良反應。而這，正是藥物基因組學(xué)研究的基礎。

藥物基因組學(xué)的任務(wù)，就是深入探索這奇妙的0.1%，將其中與藥物相關(guān)的基因多態(tài)性打上標記，從而根據每個(gè)人的基因型，實(shí)現獨一無(wú)二的個(gè)體化用藥。

基因，與我們的生活息息相關(guān)；而專(zhuān)門(mén)研究基因的基因組學(xué)，將漸漸改變我們的生活。

6 　是藥三分毒

藥物是一把雙刃劍，我們希望它不多———因為是藥三分毒；也希望它不少———因為量少了療效不夠。我們每個(gè)人作為不同的個(gè)體，彼此間的差異可不僅僅是相貌和體重。翻開(kāi)人類(lèi)基因組學(xué)的天書(shū)，我們說(shuō)不定能找到答案。

結核，是除艾滋病之外死亡率最高的感染性疾病，在醫藥科學(xué)還不發(fā)達的年代，曾一度跟死亡畫(huà)上等號。直到異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等結核化療藥物的出現，結核病終于有了治療之法。

異煙肼，可以有效抑制結核菌菌壁分枝菌酸成分的合成，達到殺滅結核菌的目的，是結核治療歷程上一個(gè)里程碑式的藥物。

但有效并不是它的全部，它還“有毒”———長(cháng)期用藥后，異煙肼可能會(huì )在體內蓄積，引起周?chē)窠?jīng)炎等毒副作用。那是否把藥物快速代謝掉就安全了呢？非也。異煙肼在體內NAT2作用下經(jīng)乙?；セ钚院蟛拍芘判?，但人們發(fā)現，其中一些代謝物如單乙酰肼，具有肝毒性，可在肝臟內轉變?yōu)閺娡榛瘎?，引起肝炎甚至肝壞死?/p>

異煙肼毒，異煙肼代謝物也毒，哪個(gè)多了似乎都不是什么好事情。這時(shí)用藥劑量的調整就成了趨吉避兇的關(guān)鍵———而調整的依據和關(guān)鍵就是異煙肼代謝酶NAT2的多態(tài)性了。

其中，慢乙?；弋悷熾麓x緩慢，藥物在體內停留的時(shí)間延長(cháng)，蓄積，引起肢端疼痛、麻痹，甚至中毒發(fā)生周?chē)窠?jīng)炎等不良反應。而NAT2活性較高的快乙?；?，因為機體能迅速加工代謝異煙肼，所以得以避免上述這些毒副作用，但由于代謝物單乙酰肼增多，發(fā)生肝損害的機會(huì )卻大了。因此，對于慢乙?；?，異煙肼的服藥量應該相應地降低，以降低體內藥物過(guò)量堆積的風(fēng)險；而對于快乙?；?，在適當提高異煙肼劑量以保證抗結核療效的同時(shí)，還得密切注意保護自己寶貴的肝，警惕肝損害的發(fā)生———否則病沒(méi)治好，倒弄壞了肝，那可虧大了。

7 　　夢(mèng)想，離我們越來(lái)越近

基因導向的個(gè)體化藥物治療是我們人類(lèi)的又一大夢(mèng)想。

從2000年至2010年這十年間，在基因組學(xué)發(fā)展領(lǐng)域里所取得的成就是驚人的。

而DNA測序在技術(shù)和成本的重大突破，使得2009年的測序費用相比1999年的測序費用銳減了14000倍，耗資30億美元才能解讀一份基因天書(shū)的景象已成為過(guò)去。哈佛大學(xué)遺傳學(xué)家喬治·切奇表示，過(guò)去4-5年間，DNA測序的成本以每年縮小10倍的速度降低。而眾多致力于基因測序研究的前沿公司表示，將在2013年前將個(gè)人基因組測序成本壓縮到1000美元以下，而測序所需時(shí)間則可縮短至十幾分鐘。個(gè)體基因組測序將迎來(lái)它的全盛時(shí)代。

可以預見(jiàn)，5—10年后，以低成本讓每個(gè)人擁有一張基因身份證也不是夢(mèng)。同樣地，拿著(zhù)我們的基因身份證看病用藥實(shí)現真正的個(gè)體化藥物治療也不是夢(mèng)。

不是嗎？看看我們廣州市，就有不少令人振奮的喜人進(jìn)展：越來(lái)越多的基因在我們的個(gè)體化治療中大展身手，從TPMT、UGT1A1、到CYP3A5，使得原本讓醫生和患者捉摸不定的硫唑嘌呤、華法林、他克莫司等藥物的個(gè)體化治療，從中山大學(xué)臨床藥理研究所到中山大學(xué)附屬第一醫院，從實(shí)驗室研究到臨床應用，一步一步向我們走近。

將來(lái)，我們生病看醫生，隨身帶著(zhù)我們的基因身份證，醫生把電子身份證放進(jìn)電腦就能讀出我們的每個(gè)基因，就可以知道我們哪些基因讓我們得這些疾病，使用什么樣的藥物最安全最有效最經(jīng)濟，哪些代謝酶處置這些藥物，這些酶在我們體內的多態(tài)性是怎么樣的？這樣，醫生就可以為我們量身制定一套合理的用藥和治療方案，而不是無(wú)論你高矮肥瘦都一天三次，一次三片的用量。

基因導向的個(gè)體化藥物治療，正邁步朝我們走來(lái)。

黃民、畢惠嫦、陳孝