FcγRⅡb（CD32b）是能與免疫球蛋白 G（IgG）Fc 段低親和力結合的抑制性受體。胞內段具有免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），介導免疫抑制作用。FcγRⅡb 作為外周免疫耐受檢查點(diǎn)能維持體液免疫耐受，FcγRⅡb 表達下調或功能異常，與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?，F就 FcγRⅡb 的表達、分型、功能及在自身免疫病中的作用綜述如下。
1 FcγRⅡb 的表達及分型
FcγRⅡ（CD32）是相對分子質(zhì)量約為 40000 的單鏈糖蛋白分子，是一類(lèi)低親和力的 IgGFc 段受體。人的 FcγRⅡ有 a、b、c3 個(gè)亞型，分別由 3 個(gè)基因編碼，并且存在多個(gè)異構體分子。其中 FcγRⅡa 和Ⅱc 為活化性受體，而 FcγRⅡb 為抑制性受體，表達在除 T 細胞、自然殺傷細胞以外的幾乎所有白細胞上。小鼠 FcγRⅡb 基因的結構和功能與人類(lèi)相似，但是沒(méi)有活化性 FcγRⅡa 和Ⅱc 受體。人和小鼠的 FcγRⅡb 都存在 2 種主要的異構體分子 b1 和 b2。FcγRⅡb1 主要表達在 B 細胞上，起免疫抑制功能，而介導 B 細胞內吞免疫復合物的能力較弱。FcγRⅡb2 表達于樹(shù)突狀細胞（dendriticcell，DC）、單核細胞、巨噬細胞和肥大細胞等細胞上，具有較強的內吞免疫復合物的能力，并根據細胞不同分別起抑制抗原遞呈、抗體依賴(lài)的細胞毒作用、吞噬作用和炎性介質(zhì)的釋放。除 FcγRⅡb1 和 FcγRⅡb2 外，還有一種可溶性亞型 FcγRⅡb3，在體外可以抑制免疫復合物介導的免疫反應，但在體內的生理作用目前尚不明確。
2 FcγRⅡb 表達的調節
鑒于 FcγRⅡb 在免疫反應中起重要調節作用，所以 FcγRⅡb 表達在體內受?chē)栏竦恼{控。FcγRⅡb 與激活性受體在功能上相輔相承，且通常共表達于同一細胞表面，如 DC、巨噬細胞、中性粒細胞及肥大細胞等，抑制性與激活性 FcγR 的平衡決定此類(lèi)細胞的功能。激活性 Fc 段受體和抑制性 Fc 段受體，與某一特定 IgG 同種型的親和力比值，稱(chēng)為激活性一抑制性比率（A/I 比率）。A/I 比率由細胞激活性與抑制性受體的表達水平和 IgG 同種型 -Fc 段受體的親和力共同決定，A/I 比率決定細胞活化門(mén)檻。不同 IgG 同種型功能活性的差異，與其選擇性結合 FcγR 有關(guān)，即特定 IgG 同種型的 A/I 比率決定其在體內生物學(xué)活性的大小。研究表明白細胞介素（IL）-4 可以下調 B 細胞表面 FcγRⅡb 的表達，而干擾素 -γ能上調受脂多糖刺激 B 細胞上 FcγRⅡb 的表達。IL-4、IL-10、轉化生長(cháng)因子（TGF）-β能上調固有免疫細胞 FcγRⅡb 的表達，同時(shí)下調固有免疫效應細胞激活性 FcγR 的表達；而 C5a、干擾素 -γ能促進(jìn)固有免疫效應細胞激活性 FcγR 的表達，同時(shí)抑制固有免疫細胞 FcγRⅡb 的表達水平，從上述研究看出，細胞因子介導的 FcγR 表達是細胞特異性的。不同 IgG 同種型與 FcγR 結合的親和力不同，FcγRⅡb 與 IgG1 結合的親和力最高，其后依次為 IgG3、IgG4 和 IgG2。IgG-Fc 段的 297 位天冬酰胺（Asn）位點(diǎn)為糖基化位點(diǎn)，糖基化不同與 Fc 段構象改變有關(guān)，從而影響 IgG 與 FcγRⅡb 結合的親和力，文獻證實(shí) IgG1 的 Asn297 糖鏈末端唾液酸化明顯提高 IgG1 與 FcγRⅡb 的親和力，具有明顯抗炎效應。
SLE 患者的 IgG-Fc 段唾液酸化水平較健康人群顯著(zhù)降低，且與狼瘡活動(dòng)度呈負相關(guān)，在神經(jīng)精神累及患者的 IgG-Fc 段唾液酸化水平下降尤為突出，提示高水平 IgG-Fc 段唾液酸化程度有可能增加靜脈注射免疫球蛋白療效。
3 FcγRⅡb 對免疫細胞的調節作用
FcγRⅡb 與免疫復合物結合后，Src 家族激酶 LYN 使胞質(zhì)區免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）磷酸化，ITIM 磷酸化后募集含 Src 同源區域 -2- 肌醇磷酸酶（SHIPs），通過(guò) SHIPs 尤其是 SHIP1 的脫磷酸化作用，最終抑制細胞的激活。
3.1 FcγRⅡb 對 B 細胞的作用：B 細胞僅表達抑制型受體 FcγRⅡb，免疫復合物與 FcγRⅡb 交聯(lián)激活下游信號通路后，提高 B 細胞受體（BCR）活化門(mén)檻，并抑制 B 細胞的抗原遞呈作用，從而抑制 B 細胞增殖、類(lèi)別轉換和成熟為分泌抗體的漿細胞。B 細胞分化成漿母細胞和漿細胞后仍繼續表達 FcγRⅡb，而且表達量隨著(zhù)漿細胞的成熟而增加；免疫復合物與漿細胞上的 FcγRⅡb 交聯(lián)后，可誘導漿細胞的凋亡，其胞內凋亡信號傳導與 mM 和 SHIPs 無(wú)關(guān)，而與 Bcl-2 家族的 Bim 蛋白有關(guān)，表明 FcγRⅡb 具有調控漿細胞存活，維持內環(huán)境穩定的作用。另外生發(fā)中心的濾泡狀樹(shù)突狀細胞（FDCs）通過(guò)表達 FcγRⅡb 可捕獲免疫復合物，避免免疫復合物過(guò)度激活生發(fā)中心的 B 細胞，所以 FcγRⅡb 在維持體液免疫耐受中起重要作用。
3.2 FcγRⅡb 對 DC 的影響：FcγRⅡb 在 DC 表面的表達可抑制免疫復合物介導的 DC 成熟和Ⅰ型干擾素的釋放。FcγRⅡb 還可以抑制激活型 FcγRs 介導的免疫復合物內化，因而抑制成熟 DC 的抗原遞呈作用。
3.3 FcγRⅡb 對同有免疫細胞的調節：在固有免疫細胞上，激活型 FcγRs 和抑制性 FcγRⅡb 共同表達于同一細胞。FcγRⅡb 下調激活性受體及 Toll 樣受體（TIR）傳遞的激活信號，抑制細胞的吞噬作用、抗體依賴(lài)細胞介導的細胞毒作用以及炎癥介質(zhì)的釋放。
4 FcγRⅡb 與自身免疫病
FcγRⅡb 具有負調節免疫反應及抗炎作用，FcγyRⅡb 表達異常和基因多態(tài)性與自身免疫病發(fā)病、易感性和炎癥反應的強度密切相關(guān)。研究表明，FcγRⅡb 的異常廣泛參與系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（rheumatoid arthritis，RA）、多發(fā)性硬化（MS）等自身免疫病的發(fā)病。
4.1 FcγRⅡb 與 SLE：Pritchard 等對狼瘡鼠（NZB，BXSB，MRL/1pr）Fcgr2 基因序列分析表明，Fcgr2 基因缺陷與巨噬細胞、B 細胞表面 FcγRⅡb 表達下降有關(guān)，在狼瘡鼠發(fā)病中起重要作用，而正常對照組（BAIBC，C57BL6，NZW）沒(méi)有 Fcgr2 基因表達缺陷。Kyogoku 等發(fā)現 FcγRⅡb 多態(tài)性（FcγRⅡbb1T232）與 SLE 的發(fā)生顯著(zhù)相關(guān)，可能是亞洲 SLE 患者的共同易感基因，因 FcγRⅡb 編碼基因的第 232 位上一個(gè)氨基酸改變使 FcγRⅡb 的細胞膜結合部分受損，而不能發(fā)揮負反饋抑制作用。McGaha 等將 Fcgr2 基因轉染到骨髓細胞中，自體移植恢復狼瘡鼠（NZM2410，BXSB，B6.Fcgr2b-/-）B 細胞上 FcγRⅡb 水平，可以恢復免疫耐受，并阻止 SLE 的發(fā)生，作者進(jìn)一步研究發(fā)現 Mrl-MpJFcgr2b-/- 鼠 B 細胞活化并伴隨生發(fā)中心和漿細胞在脾中增加，同時(shí)外周血中抗 dsDNA 抗體滴度明顯增加。Brownlie 等采用轉基因技術(shù)選擇性地使 MRL-1pr 鼠 B 細胞過(guò)表達 FcγRⅡb，發(fā)現狼瘡鼠抗核抗體的滴度、狼瘡腎炎的發(fā)生率、病死率都降低，而巨噬細胞上過(guò)表達 FcγRⅡb 對自身免疫病性的病情發(fā)展無(wú)影響。Su 等研究顯示活動(dòng)性 SLE 患者記憶 B 細胞和漿細胞的 FcγRⅡb 表達降低而靜止期患者不降低。Carreno 等發(fā)現 SLE 患者 DC 細胞上 FcγRⅡb 表達下調，并伴隨激活型 FcγRs 表達上調，與 DC 細胞抗原遞呈能力增強及狼瘡發(fā)病相關(guān)。
4.2 FcγRⅡb 與 RA：Yuasa 等將 FcγRⅡb 功能缺陷小鼠誘導成膠原誘導性關(guān)節（CIA）后，膠原特異性 IgG 抗體滴度與疾病嚴重程度都加重。與此相一致，Brownlie 等利用轉基因技術(shù)使小鼠 B 細胞表面過(guò)表達 FcγRⅡb，小鼠發(fā)生 CIA 的疾病嚴重程度減弱，且血清膠原特異性 IgG 抗體滴度下降。而對 RA 患者研究發(fā)現，與健康者相比，RA 患者記憶性 B 細胞和漿細胞的 FcγⅡb 表達顯著(zhù)下降，并與抗 CCP 抗體呈負相關(guān)陶。文獻發(fā)現女性 B 細胞的 FcγRⅡb 表達比男性低，可能與女性易患自身免疫病有關(guān)，而 RA 患者 B 細胞的 FcγRⅡb 表達比健康者低，但與病情活動(dòng)無(wú)關(guān)。
4.3 FcγRⅡb 與 MS：MS 是累及中樞神經(jīng)系統以脫髓鞘病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊?。?shí)驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）是 MS 的動(dòng)物模型，Iruretagoyena 等將小鼠 FcγRⅡB 基因敲除后，小鼠發(fā)生 EAE 病情程度明顯加重，髓鞘特異性效應 T 細胞活性增強，表明 FcγRⅡB 在維持 T 細胞對髓鞘抗原耐受及緩解 EAE 病情中起重要作用。新發(fā)病未經(jīng)治療的慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)?。╟hronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）患者的 B 細胞 FcγRⅡb 表達下降，經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）有效治療后，B 細胞的 FcγRⅡb 表達增加，提示促進(jìn) FcγRⅡb 表達可抑制抗體介導的免疫病理?yè)p傷。但 Comabella 等未發(fā)現早期未經(jīng)治療的 MS 患者 B 細胞表面 FcγRⅡb 表達有異常。
FcγRⅡb 作為 B 細胞上的一種抑制性受體，對 BCR 復合物識別抗原產(chǎn)生的信號起反饋性抑制作用，在防止 B 細胞過(guò)度激活，維持體液免疫耐受中起重要作用。FcγRⅡb 基因多態(tài)性和表達異常與自身免疫病的發(fā)病密切相關(guān)?；?FcγRⅡb 干預的自身免疫病的治療，正引起學(xué)者們極大的興趣，提高 FcγRⅡb 基因的表達，恢復 B 細胞的免疫耐受，有望成為自身免疫病治療的又一新途徑。
