近年來(lái)，以PD-1為代表的免疫療法是一種新型的抗癌療法。PD-1免疫治療主要通過(guò)阻斷腫瘤細胞PD-1/PD-L1信號通路，讓免疫系統直接殺死癌癥細胞，這種免疫療法具有針對性，能抗擊多種類(lèi)型的腫瘤。本文中，小編整理了多篇研究報道，共同聚焦PD-1/L1的重要研究成果。
【1】Nat Med：一次抗PD-1治療可以預測黑色素瘤病人預后！
doi：10.1038/s41591-019-0357-y
黑色素瘤病人對抗PD-1的療法的免疫反應在治療后很快就會(huì )發(fā)生，3周后就可以在血液中檢測到反應性T淋巴細胞。但是研究人員并不清楚這種早期的基于血液的檢測是否可以代表腫瘤微環(huán)境的變化。為此，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)等單位的研究人員在III/IV期黑色素瘤病人身上進(jìn)行了一項新輔助抗PD-1治療的臨床試驗，發(fā)現在手術(shù)前進(jìn)行一次輔助性抗PD-1治療可以預測可手術(shù)切除的黑色素瘤病人的臨床治療效果，相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在Nature Medicine上。
在實(shí)驗開(kāi)始之前研究人員猜想抗PD-1治療后3周應該可以檢測到腫瘤組織中的免疫系統的恢復，因此這種響應將與無(wú)疾病生存期相關(guān)。研究人員在手術(shù)前給27名病人進(jìn)行了一次抗PD-1治療，結果所有人體內都檢測到了快速、強烈的抗腫瘤反應，其中8個(gè)病人甚至經(jīng)歷了完全有或者主要病理學(xué)響應，他們都處于無(wú)腫瘤的狀態(tài)。
【2】Nat Med：肥胖竟可促進(jìn)PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療癌癥
doi：10.1038/s41591-018-0221-5
在一項開(kāi)創(chuàng )性的新研究中，來(lái)自美國加州大學(xué)戴維斯分校的研究人員揭示了為什么肥胖會(huì )促進(jìn)癌癥生長(cháng)，并同時(shí)又允許新的重磅炸彈免疫治療藥物更好地對抗相同的癌癥。這些充滿(mǎn)矛盾的發(fā)現為癌癥醫生在給癌癥患者選擇藥物和其他治療方法時(shí)提供了重要的新信息。相關(guān)研究結果于2018年11月12日在線(xiàn)發(fā)表在Nature Medicine期刊上。
Murphy說(shuō)，“這是違反直覺(jué)的，這是因為到目前為止，我們所有的研究都已顯示肥胖導致更多的與免疫治療相關(guān)的毒性。這會(huì )引發(fā)觀(guān)念變革，這是因為當我們開(kāi)展個(gè)人化治療和研究身體質(zhì)量指數（BMI）時(shí)，它在某些情況下可能是不好的，在某些情況下可能是有益的?！?/p>
肥胖正達到大流行水平并成為多種癌癥的主要風(fēng)險因素。眾所周知，它會(huì )加快癌癥生長(cháng)，促進(jìn)癌癥復發(fā)并惡化生存機會(huì )。肥胖也與免疫系統受損有關(guān)。之前利用免疫刺激性免疫治療藥物開(kāi)展的研究已表明在肥胖動(dòng)物模型和肥胖的人中，這些藥物過(guò)度刺激免疫系統并引起嚴重的副作用。
【3】Cancer Res：聯(lián)合靶向miR-146a和PD-1可增強抗腫瘤免疫有效治療黑色素瘤
doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-1397
microRNA是細胞內表達的一些小的非編碼RNA，能夠在轉錄后水平調節基因表達，并在多種癌癥類(lèi)型中調控免疫應答反應。最近來(lái)自德國弗萊堡大學(xué)醫學(xué)中心的研究人員在黑色素瘤微環(huán)境中發(fā)現了一種microRNA能夠抑制抗腫瘤免疫應答，同時(shí)提出了治療黑色素瘤的新策略。相關(guān)研究結果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上。
在這項研究中，研究人員發(fā)現miR-146a能夠作為免疫激活的負調控因子發(fā)揮類(lèi)似免疫檢查點(diǎn)分子的作用。研究表明miR-146a在黑色素瘤微環(huán)境組織中存在表達水平增加，miR-146a敲除小鼠存活更久并且相比野生型黑色素瘤荷瘤小鼠形成的轉移灶更少。
【4】Science：用于評估PD-1免疫檢查點(diǎn)阻斷療法臨床反應的通用生物標志物
靶向程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1， PD-1）軸的免疫療法在多種癌癥類(lèi)型中引發(fā)持久的抗腫瘤反應。然而，不同癌癥患者的臨床反應各不相同，而且預測臨床反應的生物標志物可能有助于鑒定出獲得最大治療益處的患者。經(jīng)過(guò)臨床驗證的預測患者對抗PD-1單抗藥物派姆單抗（pembrolizumab）作出反應的生物標志物包括特定癌癥中的PD-1配體1（PD-L1）表達和與腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)的高微衛星不穩定性（high microsatellite instability， MSI-H）。
腫瘤突變負荷（tumor mutational burden， TMB）和T細胞炎性基因表達譜（gene expression profile， GEP）是新出現的預測派姆單抗療效的生物標志物。PD-L1和GEP都是指示T細胞炎性腫瘤微環(huán)境（TME）的炎性生物標志物，而TMB和MSI-H是由體細胞腫瘤突變產(chǎn)生的腫瘤抗原性的間接評價(jià)指標。然而，這兩類(lèi)生物標志物之間的關(guān)系尚未得到很好的描述。
【5】Nature：NK細胞能夠顯著(zhù)提高PD-1免疫治療應答率和癌癥生存率
發(fā)表在Nature Medicine上的一項重量級研究中，加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)的Matthew F Krummel教授團隊發(fā)現了人類(lèi)癌癥患者的一個(gè)關(guān)鍵生物學(xué)通路，而這一通路似乎可以引發(fā)免疫系統對檢查點(diǎn)抑制劑治療的成功應答。研究包括人類(lèi)腫瘤樣本的初步觀(guān)察結果，小鼠模型中的機制研究以及其他患者樣本的確認，可以更好地幫助臨床醫生預測哪些患者自然會(huì )從這些有前途的新療法中受益，更重要的是，還可能改變另外一部分患者的免疫應答，讓更多的人從這類(lèi)免疫療法中受益。
正常情況下，T細胞中的“剎車(chē)”是為了阻止它們攻擊自身組織的，但癌細胞通常會(huì )通過(guò)激活T細胞中的“剎車(chē)”來(lái)逃避免疫系統的追蹤。檢查點(diǎn)抑制劑藥物通過(guò)切斷這些“剎車(chē)”，則可以“喚醒”免疫系統，對癌細胞發(fā)起攻擊，并成功地消除了大約20 - 40 %的黑色素瘤和某些其他癌癥類(lèi)型患者的惡性腫瘤。
【6】Nature：重磅！揭示癌細胞抑制抗腫瘤免疫反應新機制-從遠處釋放攜帶PD-L1的外泌體
doi：10.1038/s41586-018-0392-8
癌細胞并不僅僅是一群生長(cháng)失去控制的細胞；為了自身的生存，它們積極地參與與免疫系統之間的斗爭。能夠逃避免疫系統檢測是癌癥的一種特征。在一項新的研究中，來(lái)自美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現癌細胞釋放生物“無(wú)人機”---在血液中循環(huán)的被稱(chēng)作外泌體（exosome）的小囊泡，這些小囊泡攜帶著(zhù)PD-L1蛋白，這種蛋白導致T細胞在到達腫瘤并進(jìn)行戰斗之前精疲力竭---來(lái)協(xié)助這種斗爭。盡管這項研究主要針對轉移性黑色素瘤，但是這些研究人員發(fā)現乳腺癌和肺癌也會(huì )釋放攜帶著(zhù)PD-L1的外泌體。
這項研究以一種顛覆現有觀(guān)念的方式展示了癌癥如何采取一種系統性方法來(lái)抑制免疫系統。此外，它還指出了一種新方法來(lái)預測哪些癌癥患者會(huì )對通過(guò)破壞免疫抑制來(lái)抵抗腫瘤的抗PD1療法（anti-PD1 therapy）作出反應，并提供一種追蹤這類(lèi)療法治療效果的方法。
Guo說(shuō)，“對許多轉移性黑色素瘤患者來(lái)說(shuō)，免疫療法可以挽救生命，但是大約70%的這些患者沒(méi)有作出反應。這類(lèi)療法費用昂貴并且具有毒副作用，因此了解哪些患者會(huì )作出反應將是有幫助的。鑒定血液中的生物標志物可能有助于及早預測哪些患者會(huì )作出反應，以及隨后可能為患者及其醫生提供一種監測治療效果的方法?！?/p>
【7】Front Immuno：突破性研究或解釋了為什么PD-1腫瘤免疫治療事與愿違
doi：10.3389/fimmu.2018.00012
來(lái)自阿爾伯塔大學(xué)的科學(xué)家關(guān)于PD-1的研究也許解釋了為什么它會(huì )發(fā)生錯亂導致1型糖尿病這樣的自身免疫疾病?！癙D-1在近年來(lái)吸引了大量的注意力，是癌癥免疫治療的新靶標——理論就是通過(guò)關(guān)閉PD-1，就可以釋放免疫系統攻擊癌細胞，但是對于它如何發(fā)揮作用卻沒(méi)有深入的研究?！眮?lái)自阿爾伯塔大學(xué)的Colin Anderson醫生說(shuō)道，他是阿爾伯塔糖尿病和移植研究所外科醫生。
他的研究團隊的第一項研究表明在胎兒或者新生兒期PD-1就可以調節免疫系統（T細胞）?！霸谖覀兊难芯恐?，我們發(fā)現PD-1在T細胞經(jīng)過(guò)兩個(gè)不攻擊機體自身健康細胞的學(xué)習階段也是很重要的?！钡谝粋€(gè)階段是T細胞在胸腺中被創(chuàng )造的時(shí)候，第二個(gè)階段發(fā)生在它們遷移至全身的時(shí)候，會(huì )經(jīng)歷一個(gè)叫做外周耐受的階段。
【8】Cancer Res：聯(lián)合阻斷VEGF和PD-L1或可增強肺癌治療效果
doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-2176
小細胞肺癌是肺部腫瘤的重要組成部分，具有惡性程度高，倍增時(shí)間短，轉移早而廣泛等特點(diǎn)，雖然對化療等方法敏感但極易發(fā)生耐藥和復發(fā)，并且這種疾病常在發(fā)展到晚期才被診斷出來(lái)，導致病人的生存受到嚴重限制。在過(guò)去幾十年里，對小細胞肺癌發(fā)生的分子機制研究較多，提示可能存在多種基因參與小細胞肺癌的發(fā)生。如何提高對小細胞肺癌的治療效果成為困擾醫生和科學(xué)家們的一個(gè)難題，最近來(lái)自德國的研究人員發(fā)現了一種聯(lián)合靶向療法能夠達到提高治療效果的目的。相關(guān)研究結果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上。
在這項研究中，研究人員發(fā)現在一個(gè)小細胞肺癌的小鼠模型中，抗VEGF和抗PD-L1靶向藥物聯(lián)合使用比單獨使用抗PD-L1和抗VEGF藥物具有更好的效果。接受抗PD-L1藥物單獨治療的小鼠在治療后三周出現復發(fā)，這些小鼠還伴隨著(zhù)腫瘤相關(guān)PD-1/TIM-3雙陽(yáng)性T細胞疲勞的表型。因阻斷PD-L1而出現的T細胞疲勞表型在給予抗VEGF靶向治療后得到減弱。
【9】Nature：重磅！僅利用抗PD-1療法就能有效治療罕見(jiàn)類(lèi)型的黑色素瘤
doi：10.1038/nature25187
促纖維增生性黑色素瘤（Desmoplastic Melanoma）是日光照射地區人群中最常見(jiàn)的一種罕見(jiàn)的亞型黑色素瘤，這類(lèi)黑色素瘤通常很難治療，因為腫瘤會(huì )對化療產(chǎn)生耐受性，而且其還缺少一些常見(jiàn)的可靶向作用的突變，而這類(lèi)突變在其它類(lèi)型的黑色素瘤中比較常見(jiàn)。近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來(lái)自莫非特癌癥研究中心（Moffitt Cancer Center）的研究人員通過(guò)研究發(fā)現，促纖維增生性黑色素瘤患者或許會(huì )對免疫激活的抗PD-1/PD-L1療法表現更為敏感。
重新激活患者自身免疫系統來(lái)靶向作用癌細胞的藥物通常會(huì )快速變革癌癥療法，派姆單抗和納武單抗就被批準用來(lái)治療黑色素瘤，而其它治療性藥物正在開(kāi)發(fā)之中，這些藥物能夠阻斷蛋白PD-1和PD-L1之間的相互作用，在癌癥發(fā)生期間，PD-1和PD-L1能夠抑制免疫系統的功能，并且促進(jìn)腫瘤細胞逃離機體免疫系統的檢測，進(jìn)而繼續快速生長(cháng)；通過(guò)阻斷這種相互作用，激活免疫系統的藥物或許就能再度刺激免疫系統來(lái)檢測并且破壞癌細胞。
【10】Science重磅：腫瘤MMR基因缺陷可以預測PD-1抑制劑抗癌療效
doi：10.1126/science.aan6733
直到最近，PD-1抑制劑僅僅被批準用于治療一少部分癌癥，如直腸癌等。但是一項最新的臨床研究發(fā)現腫瘤的某些特定基因缺陷可以作為預測癌癥病人對PD-1抑制劑免疫療法反應程度的臨床標記物。
作者解釋說(shuō)，由于臨床上關(guān)于這些基因缺陷的檢測非常容易進(jìn)行，因此這些結果表明這些基因缺陷可以作為預測腫瘤對免疫療法反應程度的新型護理標準，可以幫助醫生更高效地找到可能對這些免疫療法產(chǎn)生反應的病人。這項臨床試驗含有86名患12種不同癌癥的病人，Dung Le等人發(fā)現免疫治療藥物派姆單抗（抗PD-1抗體）對多種癌癥都有療效。
派姆單抗的治療成功控制了66名病人的病情進(jìn)展，甚至有18名病人的腫瘤完全消失。而這些產(chǎn)生響應的病人腫瘤組織中的錯配修復（MMR）這種基因組修復通路均存在基因缺陷。PD-1抑制劑能夠增強免疫系統攻擊惡性腫瘤細胞表面多種叫做腫瘤抗原的異常蛋白，這些蛋白都由于腫瘤固有的不穩定基因組而產(chǎn)生的并富集在腫瘤細胞表面。
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