自19世紀后期威廉·科利(William Coley)首次用同名毒素(科利毒素)治療患者以來(lái)，癌癥免疫研究一直是一個(gè)全球性的挑戰。隨著(zhù)我們對免疫系統的理解不斷加深 ，它在抗擊癌癥方面的作用日益明顯。我們今天治療癌癥的方法是由一些重要的里程碑塑造而成的，包括史蒂芬·羅森伯格在20世紀80年代對腫瘤浸潤性淋巴細胞的試驗，漢斯·科爾布在20世紀90年代使用供體T細胞對白血病的治療，以及檢查點(diǎn)阻斷的發(fā)現，這個(gè)發(fā)現讓Jim Allison獲得了諾貝爾獎，并且使得免疫療法領(lǐng)域出現爆炸式增長(cháng)。
對免疫療法的關(guān)注使我們有可能忘記免疫系統的主要作用是監測腫瘤：在我們意識到危險之前消除發(fā)展中的疾病。癌癥源于逃避了免疫監視的腫瘤細胞不受控制的生長(cháng)，因此，免疫療法旨在恢復身體的天然抗癌反應。不過(guò)，盡管取得了一些突破性成果，目前的免疫療法仍然只對少數患者有效。
原因是大多數此類(lèi)療法僅針對免疫系統兩個(gè)方面的其中之一：適應性反應，而不是先天反應。然而，許多免疫治療師開(kāi)始明白，為患者進(jìn)行針對先天反應的治療將為患者提供打敗疾病的最佳機會(huì )。
適應性免疫，也稱(chēng)為獲得性免疫，是一種抗原特異性免疫應答，它可以殺死癌細胞，然后對每種腫瘤產(chǎn)生相關(guān)抗原的免疫記憶。這就產(chǎn)生了免疫細胞的儲庫，其能夠在癌癥細胞再次出現時(shí)對表達相同特異性抗原的癌細胞作出反應。適應性免疫由T和B淋巴細胞組成，它們能夠溶解腫瘤細胞并產(chǎn)生針對某些腫瘤抗原的抗體。適應性免疫的過(guò)程是接種疫苗的基礎，例如HPV疫苗，這種疫苗針對大多數宮頸癌病例的病毒。
為什么先天性免疫治療可能會(huì )改善治療后果?先天免疫是我們身體抵御感染和癌癥的第一道防線(xiàn)。我們外圍血液中大約有10%的淋巴細胞是先天免疫反應的一部分，其中95%是自然殺傷(NK)細胞。這些先天殺傷細胞中的每一種都可以通過(guò)識別蛋白質(zhì)和糖蛋白來(lái)識別、靶向和殺死有害細胞，所述的蛋白質(zhì)和糖蛋白都在“應激的”細胞上表達，例如腫瘤和病毒感染的細胞。
與適應性免疫的抗原特異性T細胞應答相反，先天系統相對來(lái)說(shuō)是非特異性的，并且可以提供快速響應。雖然癌癥中一些最早的細胞免疫治療試驗針對先天免疫系統，但許多人認為先天性免疫反應并不足以控制癌癥，所以重新定向治療，以專(zhuān)注于T細胞介導的“適應性”免疫。
在臨床上，先天性免疫和適應性免疫共同起作用以保護我們免受感染和癌癥的影響，但與適應性反應相比，我們對先天免疫的理解相對較少。這部分是因為直到20世紀70年代我們才發(fā)現適應性免疫，還有部分原因是因為與T細胞和B細胞相比，研究NK細胞生物學(xué)的技術(shù)要更加困難。在無(wú)脊椎動(dòng)物中人們承認先天免疫反應的重要性(無(wú)脊椎動(dòng)物缺乏適應性免疫)，但對人類(lèi)來(lái)說(shuō)，先天性免疫顯然也是必不可少的。
人類(lèi)NK細胞在進(jìn)化上是保守的，它甚至與來(lái)自無(wú)脊椎動(dòng)物(如水蛭和海膽)的NK細胞共享許多分子。從HIV感染的早期開(kāi)始，我們可以看到，患者在其適應性免疫系統受到根本性受損的情況下仍然受到其先天免疫系統的保護，并且僅會(huì )遭受到某些細胞內的細菌感染和罕見(jiàn)腫瘤，他們并非死于常見(jiàn)感染或不受控制的腫瘤。
而現在，我們有大量的支持證據證明NK細胞的重要性以及其對癌癥保護的先天反應。由于隨機的基因突變，癌細胞會(huì )不斷在我們體內產(chǎn)生，其中一些突變使細胞具有存活或增殖優(yōu)勢。這些隨機變化大多是前所未有的，適應性免疫系統此前聞所未聞。唯一只有NK細胞能夠檢測到過(guò)于頻繁分裂的腫瘤細胞所發(fā)出的那些“應激”信號，它可以在腫瘤細胞在成為臨床可檢測的癌癥之前將其消除。
2000年發(fā)表的一項日本研究測量了超過(guò)3500名健康人對單個(gè)癌細胞系的靜息NK細胞反應，測量雖然只測量了這個(gè)參與者一生中的一天，但研究隨后對他們進(jìn)行了超過(guò)11年的隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)發(fā)現，那些在接受檢測的那一天具有最弱的靜息NK細胞功能的患者，他們患上任何形式的癌癥而死亡的統計數據都顯著(zhù)增加。先天免疫監視的重要性也見(jiàn)于患有NK細胞缺陷的小鼠，其自發(fā)產(chǎn)生了惡性淋巴瘤。
先天性免疫不僅不是適應性免疫反應的窮苦親戚，它還是我們生存的核心。當我們對先天免疫反應的理解越來(lái)越深刻，并且發(fā)現可以如何最好地操縱它的時(shí)候，我們將看到單獨使用NK細胞療法、以及配合適應性免疫反應的癌癥免疫療法會(huì )取得更大的進(jìn)步，我們將可以比以往任何時(shí)候都能更好地靶向癌癥。
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