在癌癥中，癌細胞通常會(huì )贏(yíng)得相鄰細胞（基質(zhì)細胞）的忠誠度，因此，相鄰的基質(zhì)細胞不是站在一邊讓免疫系統消除癌細胞，而是反過(guò)來(lái)保護癌細胞以躲避免疫系統的攻擊，并為其提供生長(cháng)因子和營(yíng)養素。
即使癌細胞周?chē)艿綇娏业拿庖叻磻?，被誘騙的基質(zhì)細胞也可以確保足夠的癌細胞存活下來(lái)以使癌癥復發(fā)。
人結腸直腸腺癌（藍色），癌細胞周?chē)某衫w維細胞（褐色）保護它們免受免疫系統的攻擊
（圖片來(lái)源：人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜（ACTA2）
在這種豬隊友的協(xié)助下，治療實(shí)體瘤的困難是顯而易見(jiàn)的。當然，無(wú)情地同時(shí)殺死癌細胞和基質(zhì)細胞似乎是可取的。但是存在一個(gè)問(wèn)題：基質(zhì)細胞廣泛存在于機體，但到目前為止，沒(méi)有任何方法可以同時(shí)殺死癌細胞和保護它們的基質(zhì)細胞，而不會(huì )傷害身體的其他部分，這意味著(zhù)可能導致全身毒性。
然而，溶瘤病毒的出現似乎提出了一個(gè)潛在的解決方案。
就機制而言，溶瘤病毒能特異性靶向癌細胞，而對正常細胞不起作用。重要的是，經(jīng)過(guò)基因工程的修飾，“武裝”的溶瘤病毒可以局部表達各種治療性轉基因，獲得前所未有的特異性治療效力。
11月18日，最新發(fā)表在Cancer Research期刊的一項研究證明上述策略具有可行性。
牛津大學(xué)和PsiOxus Therapeutics公司的研究人員以臨床階段溶瘤病毒enadenotucirev為基礎，設計了一種編碼BiTE（雙特異性T細胞銜接器, bispecific T-cell engager）的溶瘤病毒，能同時(shí)靶向癌細胞和免疫抑制性基質(zhì)細胞，這可能是減少癌癥內免疫系統抑制的重要一步。
這是科學(xué)家首次以這種方式特異性靶向實(shí)體瘤中的癌癥相關(guān)成纖維細胞。研究人員表示，如果進(jìn)一步的安全性測試成功，最早可在明年進(jìn)行臨床試驗。
同時(shí)靶向癌細胞與基質(zhì)細胞
在這項研究中，BiTE設計為同時(shí)靶向癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）上的成纖維細胞活化蛋白（FAP）和T細胞上的CD3ε，通過(guò)與這兩種類(lèi)型的細胞結合并將它們粘在一起，可促使有效的T細胞活化和成纖維細胞死亡。
溶瘤病毒基因組結構（圖片來(lái)源：Cancer Research）
研究人員成功地測試了從患者收集的新鮮臨床活組織樣本，包括惡性腹水和反映真實(shí)腫瘤復雜構成的實(shí)體前列腺癌組織。
◤ 惡性腹水常見(jiàn)于幾種晚期癌癥，包括卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌，并且通常與預后不良有關(guān)。有越來(lái)越多的證據表明，惡性腹水是大量免疫抑制的部位。人腹水活檢樣品通常含有腫瘤細胞、成纖維細胞、淋巴細胞和巨噬細胞，代表一個(gè)獨特的腫瘤樣模型系統。
在腹水中，這種新型溶瘤病毒促使CAF相關(guān)免疫抑制因子的消耗，促炎細胞因子的上調，以及抗原呈遞，T細胞功能和運輸標志物的基因表達增加。M2樣腹水巨噬細胞表現出促炎復極化，表明腫瘤微環(huán)境的改變。
◤ 惡性前列腺組織穿刺活組織切片中，這種新型溶瘤病毒促使IFNg和IL2增加，而兩種細胞因子都與活化的CD4 Th1和CD8細胞毒性T細胞有關(guān)，預計BiTE介導的T細胞活化介導成纖維細胞的殺傷。
在離體前列腺組織內實(shí)時(shí)觀(guān)察細胞經(jīng)歷凋亡，并且感染的細胞與凋亡細胞核強烈相關(guān)，表明BiTE介導的周?chē)毎思毎拘缘恼T導。T細胞的高度活化區域顯示周?chē)M織或基質(zhì)的缺失或降解，而組織結構在未感染的樣品中保持完整。至關(guān)重要的是，低FAP表達的良性前列腺組織樣本中顯示出感染后可忽略不計的細胞毒性增加。
研究人員還在健康人骨髓樣本上進(jìn)行了測試，發(fā)現病毒沒(méi)有引起毒性或不適當的T細胞活化。
第一作者Fisher博士說(shuō)道：“新技術(shù)可能是減少腫瘤微環(huán)境中免疫系統抑制的重要一步，有望啟動(dòng)正常的免疫過(guò)程。這種病毒已經(jīng)在人體中進(jìn)行試驗，所以我們希望設計的病毒最早會(huì )在明年開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗，以確定它對癌癥患者是否安全有效?！?/p>
（請欣賞以下兩幅動(dòng)圖）
延時(shí)視頻顯示癌細胞（未著(zhù)色-黑色）在被病毒殺死時(shí)變?yōu)榱辆G色，成纖維細胞（紅色）暫時(shí)不受影響
（來(lái)源：Cancer Research）
癌細胞和附近的成纖維細胞被裝有BiTE的enadenotucirev殺死（亮綠色閃爍）：癌細胞（未著(zhù)色-黑色）被病毒感染，隨著(zhù)癌細胞的裂解進(jìn)程，病毒開(kāi)始分泌BiTE，使得T細胞（小、圓形、藍色）附著(zhù)于成纖維細胞（紅色）并殺死它們（來(lái)源：Cancer Research）
Enadenotucirev
本項研究中，未經(jīng)修飾的溶瘤腺病毒Enadenotucirev（以前稱(chēng)為ColoAd1）由英國的癌癥免疫治療開(kāi)發(fā)商PsiOxus Therapeutics研發(fā)，這是一種臨床階段，高效的廣譜溶瘤病毒治療藥物，具有靶向絕大多數實(shí)體瘤的潛力。
Enadenotucirev是一種非天然存在的B組腺病毒，使用定向進(jìn)化原理開(kāi)發(fā)，產(chǎn)生具有最佳抗癌特性的病毒。臨床證明，enadenotucirev可以通過(guò)有效的靜脈內遞送，有可能為晚期癌癥提供全身治療。
Enadenotucirev：通過(guò)定向進(jìn)化開(kāi)發(fā)（圖片來(lái)源：PsiOxus）
“武裝”：下一代溶瘤病毒的趨勢
第一代溶瘤病毒Enadenotucirev不僅可以通過(guò)武裝BiTE來(lái)同時(shí)特異性靶向癌癥相關(guān)成纖維細胞，它還構成了PsiOxus Therapeutics的下一代溶瘤基因治療病毒平臺的基礎，即腫瘤特異性免疫-基因治療（T-SIGn）。
這是該公司專(zhuān)有的靜脈注射T-SIGn平臺，可以實(shí)現差異化的早期和臨床階段產(chǎn)品，通過(guò)同時(shí)、局部表達基因組合，用于治療實(shí)體瘤。
T-SIGn產(chǎn)品平臺可根據表達的轉基因進(jìn)行大致分類(lèi)：
抗體或抗體片段
：轉基因編碼分泌的抗體或抗體片段；雙特異性
：轉基因編碼分泌的雙特異性或多特異性抗體；分泌的免疫調節劑
：轉基因編碼細胞因子和/或趨化因子；膜整合配體
：轉基因編碼T細胞結合配體或與腫瘤細胞膜結合的其他配體，NG-348是第一種此類(lèi)T-SIGn病毒；聯(lián)系客服
