長(cháng)生不老迷思
決定人類(lèi)壽命的，不僅是單個(gè)基因，更是人類(lèi)的進(jìn)化之途以及對于衰老本質(zhì)的更進(jìn)一步了解
人類(lèi)對長(cháng)生不老的期盼由來(lái)已久，甚至可以追溯到5000年前。那時(shí)，古人就通過(guò)祭祀神靈來(lái)祈求生命的永恒。
而現在，科學(xué)家則通過(guò)分析基因和蛋白，進(jìn)而在線(xiàn)蟲(chóng)這樣的模式生物上試驗，從而希望尋找出那條通往“長(cháng)生不老”的“通天之梯”。
從線(xiàn)蟲(chóng)到人類(lèi)
實(shí)際上，確切地說(shuō)，人類(lèi)真正從科學(xué)角度尋找長(cháng)生不老的方法，或許也只有短短20年的歷史。
1988年，佛里德曼和約翰遜（Friedman,D. B.&Johnson, T.E.）在《遺傳學(xué)》雜志發(fā)表文章稱(chēng)，通過(guò)改變單個(gè)基因可以延長(cháng)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)（aenorhabditis elegans）的壽命。從那時(shí)起，壽命才開(kāi)始被認為是可以改變和操縱的。
自此之后，科學(xué)家一邊尋找可能改變壽命的基因，一邊在實(shí)驗室中觀(guān)察那些基因被改造的模式生物，以驗證哪些基因能起到延長(cháng)壽命的作用。
所謂模式生物，是一類(lèi)生命體的總稱(chēng)，常見(jiàn)的模式生物包括酵母、線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅、小鼠，這些生物都是位于生物復雜性階梯較低級位置上的物種。
有充分證據表明，在不同物種之間，基礎生物學(xué)是相似的，它可以跨越從酵母到人類(lèi)的鴻溝。通過(guò)研究低級物種，科學(xué)家就可以推演相關(guān)試驗在較高級物種的結果。鑒于模式生物的細胞數量較少、繁殖迅速、容易研究且不會(huì )因為試驗產(chǎn)生道德問(wèn)題，所以，模式生物自然成為生物學(xué)家研究壽命和衰老課題的理想實(shí)驗對象。
但是，當生物體的復雜性逐漸增加，在模式生物上能延長(cháng)壽命的方法未必會(huì )對人類(lèi)產(chǎn)生同樣的結果。今年8月28日，美國愛(ài)因斯坦醫學(xué)院的維吉（Jan Vijg）博士和巴克衰老研究所的凱皮西（Judith Campisi）博士在《自然》雜志上質(zhì)疑說(shuō)，在模式生物上得到驗證的基因，未必能夠在更為復雜的人類(lèi)身上得到相同的效用。
這一點(diǎn)在IIS通路的研究上表現得尤為明顯。
IIS通路是一個(gè)與衰老有關(guān)的信號通路，它的全稱(chēng)是Insulin/IGF-I signaling pathway。IIS通路可以被insulin（胰島素）或者IGF-I（胰島素樣生長(cháng)因子-I）激活，最后再作用于位于下游的基因或蛋白。換句話(huà)說(shuō)，胰島素和胰島素樣生長(cháng)因子-I就像IIS通路的兩把鑰匙，其中一把——胰島素——負責調節機體的新陳代謝，另一把——胰島素樣生長(cháng)因子-I——則參與生命體的生長(cháng)。
在兩把鑰匙的作用下，IIS通路除了調控營(yíng)養物質(zhì)代謝和貯存，還調控胚胎組織的生長(cháng)、發(fā)育及出生后組織細胞的增殖和凋亡。IIS通路在進(jìn)化史上并沒(méi)有多少改變，其重要組成部分既存在于酵母這樣的低等生物，也存在于人類(lèi)等高等生物。
因此，在通過(guò)改變IIS通路來(lái)延長(cháng)線(xiàn)蟲(chóng)壽命的實(shí)驗成功后，人們開(kāi)始在果蠅和小鼠身上重復同樣的實(shí)驗。但截止目前，科學(xué)家還沒(méi)有找到延長(cháng)比線(xiàn)蟲(chóng)更復雜的生命體壽命的方法，特別是人類(lèi)。
鑒于目前的實(shí)驗結果并不能被確認，人類(lèi)和模式生物是否使用相同的改變壽命的通路，或許需要更多的研究才能得出結論找出對策。其次，即使這些改變壽命的通路在人類(lèi)身上得到驗證，也很難預測說(shuō)其效果就和實(shí)驗中的模式生物，尤其是線(xiàn)蟲(chóng)一樣。
在維吉博士和凱皮西博士看來(lái)，某種程度而言，科學(xué)家們在模式生物上所找到的延長(cháng)壽命的方法可能只是一種假象。他們認為，實(shí)驗室中的模式生物并不具有原生型生物的遺傳多樣性。而且，實(shí)驗室環(huán)境并不是一個(gè)自然的生存環(huán)境。
美國洛克菲勒大學(xué)遺傳專(zhuān)業(yè)博士后徐海燕在接受《財經(jīng)》記者采訪(fǎng)時(shí)表示，以小鼠為例，為了獲得穩定一致的遺傳背景，現在實(shí)驗室常用的小鼠（小鼠近交系），都是超過(guò)20代近親交配繁殖的產(chǎn)物，其血緣關(guān)系類(lèi)似或接近同卵雙生的血緣關(guān)系，基因組相似性則超過(guò)99.99%。
因為實(shí)驗室中的生物并不具有原生型生物的遺傳多樣性，所以，在模式生物上得到的實(shí)驗結果，并不一定能在實(shí)驗室以外的生物上得到相同的結果。
舉例來(lái)說(shuō)，一個(gè)世紀前，科學(xué)家就發(fā)現飲食控制能夠增加小鼠的壽命。而且，飲食控制在很多其他物種上也起到了同樣的效果，包括酵母、線(xiàn)蟲(chóng)、蜘蛛和狗。但在對野生老鼠的實(shí)驗中，飲食控制并沒(méi)有能夠延長(cháng)其壽命。
物競天擇之道
除了改變相應的基因，還有一種方法或許可以延長(cháng)壽命，那就是減緩衰老。
人體的衰老機制是怎樣運作的？根據現代綜合進(jìn)化論的奠基人之一杜布贊斯基的觀(guān)點(diǎn)——衰老的原因并非年老時(shí)精力的減少，而是因為自然選擇把更多的重心放在早期的生存和生殖中。因為地球早期的生存環(huán)境并不像現在這樣安逸，外在的危險、食物短缺等因素造就了高死亡率，最終結果是很少有生物能活到老年。這樣的自然環(huán)境讓“活到老”的可能性變得較低。
于是，在自然選擇的影響下，那些具有發(fā)育早、生育早遺傳基因的生命體能夠生存下去，而具有這些遺傳基因的生命體壽命往往較短。另一方面，某些自然環(huán)境并沒(méi)有很大的危險性，食物也較為充足，在這種自然選擇的影響下，那些具有發(fā)育晚、生育晚遺傳基因的生命體生存下來(lái)，而具有這些遺傳基因的生命體的壽命往往較長(cháng)。
自此，壽命的長(cháng)短在兩種類(lèi)別中徘徊，一種是“修身養性”的長(cháng)壽模式，另一種則是“早結婚早生子”的短命模式。壽命的長(cháng)短則最終造成了生命體之間的不同。這點(diǎn)可以從線(xiàn)蟲(chóng)（幾周的壽命）和哺乳動(dòng)物（幾年的壽命）身上得到印證，或者僅僅從老鼠和人類(lèi)上也可以得到印證。
為什么壽命的不同會(huì )造成不同的生物體呢？這些差異是通過(guò)摒棄促進(jìn)衰老的通路產(chǎn)生的，還是產(chǎn)生新的促進(jìn)長(cháng)壽的通路而產(chǎn)生的？果真如此，那么人和老鼠的通路就不應該像現在這樣相似。
在《自然》雜志的這篇文章中，維吉和凱皮西博士認為，更有可能的原因是，在進(jìn)化的過(guò)程中，生命體的很多基因發(fā)生了變化，變化的結果是壽命的延長(cháng)，而付出的代價(jià)是生殖的減少和適應環(huán)境能力的降低。如果這種假設成立，意味著(zhù)目前這種以某一個(gè)基因為目標來(lái)改變壽命的方法是錯誤的。
盡管科學(xué)家們基本已經(jīng)達成共識，應該在進(jìn)化的背景下來(lái)理解衰老。但關(guān)于衰老的機制和老年疾病，我們卻所知甚少。即便對于線(xiàn)蟲(chóng)和蒼蠅這些生命體，我們對那些決定其壽命的基因了解很多，卻對這些生命體如何死亡一無(wú)所知。
一個(gè)結果是，我們不能很好的定義其他物種的衰老顯型，卻能很好的定義其基因顯型。
舉例來(lái)說(shuō)，在人、小鼠、果蠅和線(xiàn)蟲(chóng)這四類(lèi)物種中，衰老在它們之間的顯型既有非常明顯的相似性，又有非常明顯的區別。舉例來(lái)說(shuō)，大腦中的類(lèi)淀粉斑和血管中的硬化斑可以作為人類(lèi)衰老的標志，但是在老鼠身上卻看不到。同時(shí)，即便有一些共有的顯型，也可能源自不同的原因。例如，對于人類(lèi)來(lái)說(shuō)，骨質(zhì)疏松是造成駝背的主要原因，但是在小鼠身上，造成駝背的原因則有很多；非常重要的就是，衰老的顯型——從頭發(fā)變灰白到癌癥的易發(fā)，在人類(lèi)和老鼠身上也不一樣。
在老鼠和人類(lèi)身上，與衰老有關(guān)的顯型中最為明顯的是癌癥，而在線(xiàn)蟲(chóng)和蒼蠅身上則不是。這是因為后兩者為無(wú)脊椎動(dòng)物，無(wú)脊椎動(dòng)物缺乏可更新的體細胞，而這正是癌癥的來(lái)源所在。而對于哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，是靠細胞凋亡衰老來(lái)抵抗癌癥的。
中國科學(xué)院生物物理研究所生物大分子國家重點(diǎn)實(shí)驗室研究員杭海英在接受《財經(jīng)》記者采訪(fǎng)時(shí)解釋說(shuō)，在每個(gè)生命體中，每時(shí)每刻、每個(gè)細胞內，都有很多DNA被損傷。DNA損傷的原因既有內部原因——新陳代謝，也有外部原因——環(huán)境污染和有害物質(zhì)的侵入等。另外，細胞自身的活動(dòng)也會(huì )產(chǎn)生一些錯誤，并因此造成DNA的損傷。
從細菌到酵母再到人，在DNA損傷之后，都有各自修復細胞的方式。細胞有三種方式處理有DNA損傷的細胞——自我修復、細胞凋亡和細胞衰老。如果這三種方式都不能起作用，同時(shí)機體內部的某些機制又失去控制，正常細胞則會(huì )轉變成癌細胞?？梢哉f(shuō)，哺乳動(dòng)物是靠細胞凋亡、衰老來(lái)抵抗癌癥的。
長(cháng)壽的未來(lái)
實(shí)際上，如果追溯歷史，我們就會(huì )意識到，在全世界范圍內，人類(lèi)的平均壽命已經(jīng)被延長(cháng)了很多。即使不與中世紀相比，僅僅與工業(yè)革命之前相比，也是如此。
主流的看法是：1970年前，人類(lèi)壽命的延長(cháng)反映了食品供應和衛生設施的改善，以及醫學(xué)所取得的成就，尤其是疫苗和抗生素的普及。
而在1970年后，壽命的延長(cháng)可能反映了預防醫學(xué)和生活方式的改變，以及抗高血壓藥物和其他藥物的普遍使用等。但在延長(cháng)壽命這條道路上，人類(lèi)到底能走多遠？
維吉和凱皮西博士在其論文中，曾經(jīng)得出三點(diǎn)結論：
首先，以模式生物為基礎而應用的藥理學(xué)干預，可能是一種錯覺(jué)。因為對于生物體來(lái)說(shuō)，其在長(cháng)壽方面的收益是隨著(zhù)機體復雜程度的增加而減少的。
其次，對于某些物種來(lái)說(shuō)，其壽命的可塑性可能低于其他物種。
第三，我們現在對新陳代謝通路的運轉和相互影響依然有很多不了解的地方，一些嚴重的副作用可能會(huì )抑制藥理學(xué)干預的結果。
這也就是說(shuō)，以目前的視野來(lái)看，人類(lèi)不可能在抗衰老研究上很快取得“通行證”。更確切地說(shuō)，科學(xué)家需要把研究的動(dòng)力放在對一些重要的基礎問(wèn)題解答上，這些問(wèn)題包括對衰老機制的理解以及衰老機制與疾病的關(guān)系。只有了解了這些，我們才有能力通過(guò)精確而經(jīng)得住考驗的技術(shù)來(lái)增長(cháng)人類(lèi)的健康和壽命。
的確，相比尋找肺結核和流感等疾病的療法來(lái)說(shuō)，人類(lèi)尋找某種對抗衰老的療法始終就像隔了一層紗。因為，沒(méi)有一個(gè)明確的反饋信號告訴研究人員，生命是否被此種方法延長(cháng)。
不過(guò)，并非所有科學(xué)家都這么悲觀(guān)。中科院生物物理研究所生物大分子國家重點(diǎn)實(shí)驗室研究員杭海英就對《財經(jīng)》記者表示，任何一個(gè)研究都是以過(guò)去的研究為基礎。盡管不同進(jìn)化等級的生命體會(huì )存在差別，但一些基本的生物原理是貫通的。人類(lèi)對癌癥研究的重要突破就是在酵母的生長(cháng)和分裂調控實(shí)驗中實(shí)現的。
實(shí)際上，在過(guò)去的20年中，全世界科學(xué)家前赴后繼地投入到這項研究中，取得的成就也是顯著(zhù)的。目前，公認的觀(guān)點(diǎn)是，盡管人類(lèi)不能像科幻電影中所杜撰的那樣，隨意更換單個(gè)“零件”，但現有的肌體和代謝水平如果能夠有效修補“缺陷”，從而延緩衰老過(guò)程的話(huà)，延長(cháng)到400歲到500歲應該并非天方夜譚。
想想看，如果我們能夠和康熙、拿破侖以及華盛頓生活在同樣一個(gè)時(shí)代，即使距離永生仍然遙遠，但或許也已經(jīng)足以顛覆我們的世界觀(guān)了。
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