標簽： 健康 | 分類(lèi)： 醫藥股專(zhuān)欄 |
前言：抗血栓藥物已成為抗心腦血管和血液系統疾病的寵兒，而利伐沙班和達比加群酯將成為2010年市場(chǎng)最具亮點(diǎn)的抗血栓藥物。
進(jìn)入新世紀的第二個(gè)10年后，全球許多重量級新藥品種將失去專(zhuān)利保護，成為通用名仿制藥的競爭目標。據國外預測，2010年將有超過(guò)157億美元的處方藥面臨著(zhù)仿制藥的激烈競爭，其中新的口服釋藥系統制劑占據較大的比例。
美國藥物研究和制造商協(xié)會(huì )（PhRMA）最新公布的一組數據表明，最近一年，PhRMA成員投資的新藥開(kāi)發(fā)經(jīng)費已達503億美元，從而在全球醫藥研發(fā)支出創(chuàng )下652億美元的歷史新高。同樣，進(jìn)入藥物臨床試驗的項目也是龐大的，從等待上市的新藥和進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗的結果來(lái)看，任何一個(gè)新藥制劑的脫穎而出，將導致某些疾病治療方向的改變和市場(chǎng)的重新洗牌。
進(jìn)入2010年后，隨著(zhù)全球非肽類(lèi)的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)主要品種專(zhuān)利的到期，抗高血壓藥物市場(chǎng)的強勢增長(cháng)將趨于放緩。在作用于心腦血管和血液系統的藥物中，抗血栓藥物將成為市場(chǎng)上的新看點(diǎn)?？寡ㄋ幬镏饕煽寡“寰奂?、抗凝系統、激活纖溶酶溶栓類(lèi)藥物等構成?？寡“逅幬锛婢咧委燁A防作用，是抗血栓藥物中主要品類(lèi)。據IMS Health 數據顯示，2008年全球抗血栓藥物市場(chǎng)銷(xiāo)售額為180億美元，同比增長(cháng)16%，而2009年增長(cháng)率僅為7.95%，達195億美元，全球七大藥品市場(chǎng)抗血栓藥增長(cháng)率為7.13%（見(jiàn)圖1）。預計，真正能夠驅動(dòng)全球市場(chǎng)增長(cháng)的新藥優(yōu)勢將在2012～2015年顯示出來(lái)。
國外分析家認為，2010年，抗血栓藥物中，最有前景的藥物是利伐沙班和達比加群酯，這兩種新型口服抗凝藥物被醫學(xué)界譽(yù)為抗凝血治療和潛在致死性血栓預防領(lǐng)域的一項重大進(jìn)展，將成為心血管類(lèi)藥物發(fā)展史上新的里程碑。隨著(zhù)這兩種藥物的成功上市，將使抗凝藥物在臨床中的應用更加廣泛，這一大類(lèi)的銷(xiāo)售總額將獲得新的突破。
A 利伐沙班挺進(jìn)中國
利伐沙班（Rivaroxaban）是全球第一個(gè)口服的直接X(jué)a因子抑制劑，由拜耳/強生公司研制開(kāi)發(fā)。2008年10月，在加拿大和歐盟獲得批準上市，商品名為Xarelto。2009年3月，美國FDA顧問(wèn)委員會(huì )同意了利伐沙班臨床數據具有良好效益-風(fēng)險比。目前，利伐沙班已經(jīng)在加拿大、歐盟、南美、中國、澳大利亞等多個(gè)國家和地區獲得注冊批準，2009年下半年已在中國舉行了上市會(huì )，商品名為拜瑞妥。
利伐沙班作為新的口服抗凝藥物，是一個(gè)具有高度選擇性和競爭性直接抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子的藥物，而且還可抑制結合狀態(tài)的Xa因子以及凝血酶原活性，對血小板聚集沒(méi)有直接作用。其具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩定，口服方便，出血風(fēng)險低的特點(diǎn)。其治療窗寬且無(wú)需常規凝血功能監測的優(yōu)勢成為急切的臨床需求，對于臨床醫生來(lái)說(shuō)，也意味著(zhù)可以簡(jiǎn)化術(shù)后的抗凝治療。
利伐沙班是防治靜脈血栓的藥物。臨床上主要用于預防髖關(guān)節和膝關(guān)節置換術(shù)后患者深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統性栓塞，降低冠狀動(dòng)脈綜合征復發(fā)的風(fēng)險等。
骨科大手術(shù)后，靜脈血栓栓塞癥（VTE）發(fā)生率較高，是患者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一，也是醫院內非預期死亡的重要原因。對骨科大手術(shù)VTE的預防，可降低靜脈血栓風(fēng)險，減輕患者痛苦，降低醫療費用。而且，拜耳公司對于利伐沙班在2011年獲準用于伴有心房顫動(dòng)的患者以預防中風(fēng)寄予無(wú)限希望。目前，我國對VTE預治觀(guān)念相對不足，防治手段存在局限性。2009年6月《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預防指南》強調了常規VTE預防。
盡管如此，美國FDA基于對肝臟損害的用藥風(fēng)險問(wèn)題的擔心，并未發(fā)放利伐沙班銷(xiāo)售許可證。從藥物經(jīng)濟學(xué)來(lái)說(shuō)，一旦獲得美國FDA的上市許可，利伐沙班將有望成為繼氯吡格雷之后心血管領(lǐng)域新的“重磅炸彈”品種。
B 達比加群酯成抗凝新貴
達比加群酯（Dabigatran）是德國勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)的具有多種特點(diǎn)的新型抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市，商品名為Pradaxa。這是繼華法林之后50年來(lái)首個(gè)上市的抗凝血口服新藥，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預防領(lǐng)域的又一個(gè)里程碑。
達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是用于口服的前體藥物，屬非肽類(lèi)的凝血酶抑制劑?？诜?jīng)胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群酯。藥物結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò )的最后步驟及血栓形成。
凝血酶是細胞外胰島素樣絲氨酸蛋白酶，在凝血過(guò)程中具有重要作用，一方面，其能使纖維蛋白原裂解成為纖維蛋白，后者參與構成不溶性血栓基質(zhì)；另一方面，其能誘導血小板活化和聚集，進(jìn)而引發(fā)一系列次級凝血級聯(lián)反應。達比加群酯為前藥，在體內轉化為有活性的達比加群，后者通過(guò)直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝血效應。
達比加群酯是具有多種特點(diǎn)的新型抗凝血藥物，具有口服、強效、無(wú)需特殊用藥監測、藥物相互作用少等特點(diǎn)。體外、體內試驗和臨床各項研究均提示本品具有良好的療效及藥動(dòng)學(xué)特性，臨床應用前景樂(lè )觀(guān)，對預防深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞有較好的作用。其成功上市是抗凝血藥物研究領(lǐng)域的一項重大突破。
目前，達比加群酯適應證僅為關(guān)節置換術(shù)后血栓形成的預防，其他適應證包括心房顫動(dòng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、急性癥狀性靜脈血栓形成和缺血陛腦卒中等，尚處于臨床研究中。全球每年約300萬(wàn)人罹患房顫相關(guān)性卒中，這一情況日趨嚴重，并且患者的致殘率明顯上升，其中約半數患者在一年內死亡。研究表明，達比加群酯不但可以提供良好的卒中預防作用，而且出血風(fēng)險較少并且無(wú)需常規監測。
2008年，歐洲和加拿大已批準達比加群酯用于防治急性靜脈血栓（VTE）。目前在美國處于Ⅲ期臨床試驗階段，由于北美的一項臨床試驗（RE-MOBILIZE）顯示，在膝關(guān)節置換術(shù)治療過(guò)程中，采用較高劑量（30mg bid）依諾肝素的療效優(yōu)于達比加群酯，因而達比加群酯在美國未獲批準。此外，關(guān)于達比加群酯的關(guān)于房顫患者的長(cháng)期安全性隨訪(fǎng)研究（RELY-ABLE）目前正在進(jìn)行中。勃林格殷格翰公司計劃于2010年注冊該適應癥。
C 替卡格雷市場(chǎng)充滿(mǎn)懸念
全球氯吡格雷（Plavix）2009年市場(chǎng)銷(xiāo)售額已達到百億美元（見(jiàn)圖2），不能不讓人們刮目相看，因此格雷類(lèi)藥物也成為近兩年備受業(yè)界矚目的品種。
2009年，歐洲心臟病協(xié)會(huì )年會(huì )（ESC）首次公布替卡格雷（Ticagrelor）的Ⅲ期試驗結果，詳細敘述比較了其對急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者的療效。阿斯利康公司向歐盟遞交了抗血栓藥物Brilinta的上市申請（MAA），并于年底前向美國FDA提交了新藥上市的申請（NDA）。國外分析家曾預言其通過(guò)審批，而至2010年4月末尚無(wú)確切的信息。
隨著(zhù)全球經(jīng)濟的快速發(fā)展和人類(lèi)生活工作環(huán)境的變化，血栓性疾病的發(fā)生率逐年增長(cháng)，心肌梗塞和腦梗塞分別是當前致死率、致殘率最高的疾病。其發(fā)生都與血栓的形成有著(zhù)直接的關(guān)系，而老齡化直接推動(dòng)了此發(fā)展進(jìn)程，使抗血栓藥物成為全球熱門(mén)開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域之一。
目前，臨床使用的抗血小板聚集藥物中，百時(shí)美施貴寶和賽諾菲-安萬(wàn)特的Plavix（氯吡格雷）已成為年銷(xiāo)售額百億美元的當紅品種，獲得FDA批準的禮來(lái)和第一三共公司的普拉格雷（Effient）已是一個(gè)潛在的競爭者，而阿斯利康的替卡格雷的推出，有望成為格雷類(lèi)口服抗血小板聚集和抗血栓類(lèi)鼎足之勢的藥物。
替卡格雷是第一只可逆的結合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，這一特點(diǎn)成為頗具發(fā)展潛力的優(yōu)勢。1999年，阿斯利康開(kāi)始了替卡格雷的研制，
2006～2008年在43個(gè)國家的862個(gè)中心進(jìn)行“平行對照臨床試驗”（PLATO），該試驗發(fā)表在《2009年美國心臟雜志》第四期上。PLATO采用隨機、雙盲、多中心研究，納入了1.86萬(wàn)例因急性冠脈癥住院患者。試驗制訂了阿司匹林分別與替卡格雷或氯吡格雷的兩種治療方案。針對ST段抬高的ACS或非ST抬高的ACS住院患者?；颊呦冉邮芴婵ǜ窭?80mg或氯吡格雷300mg，然后在服用阿司匹林的基礎上接受了1年替卡格雷90mg或氯吡格雷75mg的治療。主要療效終點(diǎn)是首次出現血管性死亡、心肌梗死或腦卒中的時(shí)間，是否出血是主要的安全標準。
研究顯示，替卡格雷與氯吡格雷相比，能明顯降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要終點(diǎn)事件，而嚴重出血并發(fā)癥沒(méi)有增加。第Ⅱ階段試驗是針對冠狀動(dòng)脈搭橋患者用藥，替卡格雷有效。該藥與氯吡格雷副作用相似，并不增多。在Ⅲ期試驗結果類(lèi)似前提下，無(wú)疑是對抗血小板治療有了一大進(jìn)步。
研究還表明，替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷對血小板造成不可逆轉影響，血小板在一周內都維持原狀，但停止替卡格雷治療后，該作用被很快減弱或逆轉，兩天內血小板會(huì )上升。這種差異對手術(shù)中病人過(guò)量出血是非常重要的?？焖倌孓D后更適合冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)用藥，或擁有多支血管病變并可能會(huì )接受旁路手術(shù)患者。這對依從性不佳的患者是一種挑戰，漏用藥將可能導致心?；蛑酗L(fēng)。
在PLATO研究中，替卡格雷所造成的、與冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)無(wú)關(guān)的主要出血事件有較高的發(fā)生率，包括了一些致命的顱內出血。但在所有出血事件中，替卡格雷組患者的死亡率明顯要低。然而，到目前為止，研究者還無(wú)法從眾多復雜的研究結果中總結出替卡格雷能降低過(guò)量出血的真正原因，其為何具有良好治療效果的問(wèn)題尚待闡明。隨著(zhù)替卡格雷這一新化合物的出現，很多患者都會(huì )得到有效的治療保障，尤其是替卡格雷停藥后血小板功能很快得到恢復。對所有ACS患者進(jìn)行用藥治療，只需在冠脈造影發(fā)現需要進(jìn)行冠狀動(dòng)脈搭橋時(shí)停藥即可，藥物應用顯得更加靈活；臨床醫師會(huì )對替卡格雷表現出極大熱情。
目前為止，美國FDA發(fā)布了對普拉格雷和氯吡格雷兩只藥物在藥品外包裝或說(shuō)明書(shū)增加黑框的警示。因此，對于替卡格雷下一步仍有許多不確定因素，在對替卡格雷充滿(mǎn)期盼的同時(shí)，人們也心存懸念
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