增溶劑
一
增溶劑的定義
增溶劑是指藥物由于表面活性劑形成膠團后，使其在溶劑中溶解度增大并形成單相締合膠體溶液的過(guò)程，而加入的這種起增溶作用的表面活性劑稱(chēng)為增溶劑。
由于陽(yáng)離子表面活性劑的毒副作用較大，極少用于藥物的增溶，故目前用于藥物制劑增溶劑的表面活性劑主要有兩類(lèi)：一是陰離子型表面活性劑，主要用于外用制劑；二是非離子型表面活性劑，這種類(lèi)型應用最廣。
吐溫80對硝基苯的增溶作用
二
四種增溶方式
01
非極性分子在膠束內部增溶
被增溶物進(jìn)入膠束內芯，有如被增溶物溶于液體烴內（如上圖所示）。正庚烷、苯、乙苯等簡(jiǎn)單烴類(lèi)的增溶屬于這種方式，其增溶量隨表面活性劑的濃度增高而增大。
02
在表面活性劑分子間的增溶
被增溶物分子固定于膠束“柵欄”之間，即非極性碳氫鏈插入膠束內芯，極性端處于表面活性劑分子(或離子)之間，通過(guò)氫鍵或偶極子相互作用聯(lián)系起來(lái)。當極性有機物分子的烴鏈較長(cháng)時(shí)，極性分子插入膠束內的程度增大，甚至極性基也被拉入膠束內（如上圖b所示）。長(cháng)鏈醇、胺、脂肪酸和各種極性染料等極性化合物的增溶屬于這種方式增溶。
03
在膠束表面增溶
被增溶物分子吸附于膠束表面區域，或靠近膠束“柵欄”表面區域（如上圖c所示）。高分子物質(zhì)、甘油、蔗糖及某些不溶于烴的染料的增溶屬于這種方式。當表面活性劑的濃度大于cmc時(shí)，這種方式的增溶量為一定值。較上兩方式的增溶量少。
04
在聚氧乙烯鏈間的增溶
具有聚氧乙烯鏈的非離子表面活性劑，其增溶方式與上述三種有明顯不同，被增溶物包藏于膠束外層的聚氧乙烯鏈內（如上圖d所示）。例如苯、苯酚即屬于這種方式增溶，此種方式的增溶量大于前三種。四種方式增溶的增溶量順序為(d)>(b)>(a)>(c)。
三
增溶劑的選擇
增溶劑的選擇，應根據增溶質(zhì)的性質(zhì)和制劑的需求，充分結合增溶劑的特性來(lái)進(jìn)行種類(lèi)和用量的確定，并在使用中考慮增溶效果的影響因素，以及對藥物吸收的影響，盡量選擇毒、副作用小，增溶量大，價(jià)廉易得的增溶劑。
01
增溶劑的性質(zhì)
(1)碳氫鏈鏈長(cháng)：同系物增溶劑的碳氫鏈鏈長(cháng)、分子量的大小和增溶劑的種類(lèi)對增溶效果有影響。碳氫鏈越長(cháng)，則CMC越小，在形成膠團時(shí)，烴核中心區容量越大，增溶效果越強，故增溶能力隨碳氫鏈的增長(cháng)而增強。對于同系的離子型增溶劑，大約碳氫鏈每增加1個(gè)碳原子，CMC即下降1/2；對于同系的非離子型增溶劑，由于其親水基團極性相對較弱，碳原子數量增加的影響更為明顯，大約碳氫鏈每增加2個(gè)碳原子，CMC可以下降到原來(lái)的1／10。
(2)親水親油平衡值：HLB值越高，親水性越強；HLB值越低，親油性越強。不同HLB值的表面活性劑適合不同的用途。
(3)曇點(diǎn)：含有起曇現象的表面活性劑的制劑，在溫度達到曇點(diǎn)時(shí)表面活性劑析出，增溶性及乳化性降低，從而使被增溶的物質(zhì)析出或相應的乳劑可能被破壞，有些制劑可能在溫度下降后恢復原狀，但有些則難恢復。因此，對某些需要滅菌的制劑，如注射劑、滴眼液要求有一定的穩定性，必須選擇曇點(diǎn)在85℃以上的增溶劑。
02
增溶劑的用量
增溶體系是溶劑、增溶劑和增溶質(zhì)組成的三元體系，增溶劑的用量可以用三元相圖(或增溶相圖)篩選。三元相圖是增溶劑、溶劑和增溶質(zhì)三者間由于百分組成發(fā)生改變，引起體系相變的一種圖解。由三元相圖可以確定增溶劑的最小用量以及增溶質(zhì)被增溶的最大濃度和可稀釋的程度。
03
增溶效果的影響因素
(1)增溶劑的種類(lèi)：增溶劑的種類(lèi)對增溶效果有影響。非離子型增溶劑的增溶能力較離子型的強，其HLB值越大，對強極性藥物的增溶效果越好，但對極性低的藥物卻相反。陽(yáng)離子型增溶劑比陰離子型增溶劑增溶效果好。
(2)藥物的性質(zhì)：藥物的性質(zhì)與非離子型增溶劑性質(zhì)近似為好，而與離子型增溶劑性質(zhì)相反為好。不解離的極性藥物和非極性藥物易被表面活性劑增溶并有較明顯的增溶效果；而解離藥物往往因其水溶性的緣故，進(jìn)一步增溶的可能性較小甚至導致溶解度降低。
當解離藥物與非離子表面活性劑配伍時(shí)，pH值可明顯影響藥物的增溶量。對于弱酸性藥物而言，在偏酸性環(huán)境中有較大程度的增溶；對于弱堿性藥物，則在偏堿性環(huán)境中有更大程度的增溶；兩性離子則在等電點(diǎn)時(shí)有最大的增溶量。
(3)溫度：溫度對增溶的影響常因增溶劑種類(lèi)及藥物的不同而不同。對于離子型表面活性劑，在通常情況下，加熱升溫可增加溶解度。當溫度升至某點(diǎn)，其溶解度急劇升高，該溫度稱(chēng)為Krafft點(diǎn)。Krafft點(diǎn)是離子型表面活性劑的特征值，也是離子型表面活性劑用于增溶的下限。Krafft點(diǎn)越高，則表面活性劑的CMC越低。
對于含聚氧乙烯基的非離子型增溶劑，增溶操作過(guò)程中，也可因升溫而增大增溶量，但溫度必須在增溶劑的曇點(diǎn)以下。
04
增溶劑對藥物吸收的影響
作為增溶劑的表面活性劑的存在，可能會(huì )增加藥物的吸收也有可能降低藥物的吸收，取決于多種因素。
05
增溶劑的使用方法
增溶劑的使用方法與增溶效果密切相關(guān)。一般先將藥物與增溶劑直接混合，最好完全溶解，必要時(shí)加少量水，再加其他附加劑與余下的溶劑，則能較好溶解，增溶量較大；若將增溶劑先溶于水，再加藥物則幾乎不溶，不能達到預期的目的。
06
增溶劑的毒、副作用
目前，增溶劑常用于液體制劑和注射劑的制備，只有無(wú)毒的表面活性劑才能作為內服制劑和注射劑的增溶劑，外用制劑也需考慮其刺激性，因此，選用增溶劑必須注意其毒性、刺激性和溶血等不良作用。
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