衰老是人類(lèi)慢性疾病的最大危險因素，細胞衰老是機體衰老及各種衰老相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的重要誘因，表觀(guān)遺傳作為基因表達之匙，其程序化改變被認為是決定細胞衰老進(jìn)程的關(guān)鍵因素。表觀(guān)遺傳的程序化改變如何驅動(dòng)衰老？表觀(guān)重編程能否延緩甚至逆轉衰老？日前，Cell雜志以背靠背形式發(fā)表了兩篇文章全面解析了表觀(guān)遺傳紊亂與衰老間的前因后果，為衰老干預，衰老相關(guān)疾病的防治帶來(lái)了新的曙光。
內源性逆轉錄病毒是數百萬(wàn)年前遠古逆轉錄病毒入侵整合到人類(lèi)基因組的遺跡，占據了人類(lèi)基因組序列的8%左右，在胚胎發(fā)育后，受宿主監控大多數處于表觀(guān)遺傳沉默狀態(tài)。研究團隊前期研究揭示了組成型異染色質(zhì)（constitutive heterochromatin）的減少（染色質(zhì)“熵增”）是人類(lèi)細胞衰老的表觀(guān)遺傳驅動(dòng)力（Science 2015，Nucleic Acids Research 2020, Science Translational Medicine 2021, Cell Research 2021, Developmental Cell 2022，Nature Aging 2022），并最早發(fā)現體細胞重編程有效擦除衰老細胞多維表觀(guān)遺傳特征（DNA甲基化、組蛋白修飾、端粒狀態(tài)），撥回衰老/早衰時(shí)鐘（Nature 2011）。在該項研究中，研究團隊利用前期建立的多種衰老研究體系，結合多學(xué)科交叉技術(shù)，發(fā)現衰老細胞中表觀(guān)遺傳“熵增”導致基因組中ERV的轉錄激活并翻譯出病毒蛋白，進(jìn)而包裝成為病毒顆粒。一方面，衰老細胞中ERV的反轉錄產(chǎn)物通過(guò)激活cGAS-STING天然免疫通路誘發(fā)細胞衰老和炎癥；另一方面，衰老細胞釋放的ERV病毒顆?？赏ㄟ^(guò)旁分泌或體液介導的方式在器官、組織、細胞間有效傳遞并放大衰老信號，最終使得年輕細胞因受“感染”而老化。進(jìn)一步，通過(guò)對ERV古病毒潛伏、復活、細胞間傳遞等不同生命周期環(huán)節的解析，研究人員開(kāi)發(fā)出有效抑制ERV古病毒復活及清除病毒顆粒的干預策略，即通過(guò)發(fā)展基于靶向ERV調控元件的CRISPR基因沉默體系、靶向逆轉錄酶的小分子抑制藥物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗體等技術(shù)，阻斷ERV的轉錄、反轉錄、病毒級聯(lián)感染等多個(gè)環(huán)節，進(jìn)而實(shí)現了組織和機體衰老的延緩?？偟膩?lái)說(shuō)該研究系統定義并揭示了表觀(guān)程序化改變驅動(dòng)的內源性逆轉錄病毒復活（aging-induced resurrection of endogenous retrovirus, AIR-ERV）可以作為細胞、器官乃至機體衰老的驅動(dòng)力及度量標志物，為衰老的程序化、級聯(lián)放大和可干預性提供了全新的理論依據，為人類(lèi)衰老的科學(xué)評估和預警、衰老及衰老相關(guān)疾病的防治提供了重要的線(xiàn)索和思路。
該工作被Cell出版集團遴選為Cell頭條論文。桑福德伯納姆普利貝斯醫學(xué)研究所的Peter Adams教授在Cell期刊上發(fā)表了對這篇文章的特邀評價(jià)（Preview），表示這項研究為衰老的潛在機制提供了新的見(jiàn)解，并表明內源性逆轉錄病毒的激活可能是衰老的驅動(dòng)力之一，提高了人們對衰老的理解，幫助新干預措施的開(kāi)發(fā)以促進(jìn)健康衰老。
同時(shí)，Nature Reviews Molecular Cell Biology期刊對該成果進(jìn)行了即時(shí)亮點(diǎn)評論（Research Highlights）。評論中表示，該研究揭示了內源性逆轉錄病毒可以促進(jìn)細胞衰老和組織衰老，并且是增加人類(lèi)健康壽命的潛在藥物靶點(diǎn)，同時(shí)也提出了病毒傳染在衰老過(guò)程中發(fā)揮作用的可能性。
2023年1月19日，來(lái)自美國哈佛醫學(xué)院的David Sinclair研究團隊也在同期Cell雜志發(fā)表題為Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging的研究論文。該研究開(kāi)發(fā)了一套表觀(guān)信息重置系統，證明了非突變的雙鏈DNA斷裂（DSB）修復反應會(huì )導致表觀(guān)遺傳信息的紊亂，造成細胞衰老，而表觀(guān)基因組重編程可以在一定程度上逆轉衰老。
雙鏈DNA斷裂是導致表觀(guān)基因組隨時(shí)間變化的主要因素之一。David Sinclair團隊曾提出觀(guān)點(diǎn)，認為DNA損傷引起的染色質(zhì)修飾因子重新定位所導致的表觀(guān)遺傳變化可能是衰老的主要原因，稱(chēng)為染色質(zhì)修飾因子重新定位（RCM）假說(shuō)。研究人員構建了誘導型表觀(guān)組改變（ICE）細胞與小鼠體系，發(fā)現DNA損傷及其修復過(guò)程會(huì )擾亂ICE細胞的組蛋白修飾水平和富集區域，使其變?yōu)榛靵y的衰老狀態(tài)。同時(shí)，DNA損傷還會(huì )改變染色質(zhì)的空間組織和各染色質(zhì)區域之間的相互作用，進(jìn)而擾亂基因的正常表達模式，使得細胞的發(fā)育過(guò)程和身份特征受到破壞。但是使用過(guò)表達Yamanaka因子Oct4、Sox2和Klf4（OSK）來(lái)重塑表觀(guān)基因組，可以使ICE小鼠肝臟和肌肉的表觀(guān)基因組恢復到年輕水平。
The Scientist雜志發(fā)表了針對該項工作的特別評論文章。其中，來(lái)自中國科學(xué)院的劉光慧教授評價(jià)：“ICE體系是一個(gè)簡(jiǎn)潔巧妙的研究體系，在不誘導突變的前提下產(chǎn)生了DSB，實(shí)現了表觀(guān)遺傳衰老的誘導”。此外，來(lái)自美國羅切斯特大學(xué)的Vera Gorbunova教授表示，如果能發(fā)現一種非常安全的方法，該項研究成果可能具有恢復細胞表觀(guān)遺傳信息的臨床應用潛力。
上述兩項研究成果再一次證實(shí)了表觀(guān)遺傳改變是誘導衰老的主要驅動(dòng)因素，表觀(guān)遺傳的干預能在一定程度上延緩衰老，為解析衰老的規律和發(fā)展衰老的干預策略開(kāi)辟了嶄新的研究方向，為人類(lèi)衰老及其相關(guān)疾病的早期預警和科學(xué)防治提供了新思路，對推動(dòng)老年醫學(xué)基礎研究和臨床轉化研究的發(fā)展具有重要意義。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01530-6
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01570-7
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01583-5
https://www.nature.com/articles/s41580-023-00580-4
https://www.the-scientist.com/news-opinion/epigenetic-manipulations-can-accelerate-or-reverse-aging-in-mice-70888
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