繼AZD9291，PD-1抗體等"抗癌神藥"后。近日《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）又報道了一個(gè)"抗癌神藥"-Larotrectinib，又稱(chēng)LOXO-101，是一種高選擇性TRK（肌球蛋白受體激酶）抑制劑，適用于具有NTRK融合基因陽(yáng)性的成人和兒童腫瘤患者，在覆蓋 17種腫瘤患者的臨床試驗中，有效率高達75%，堪稱(chēng)腫瘤靶向藥治療史上的奇跡。
創(chuàng )造奇跡的公司僅有35人
Loxo Oncology（LOXO）公司創(chuàng )立于2013年，總部位于美國康涅狄格州斯坦福德，全職雇員僅35人，主要開(kāi)發(fā)用于腫瘤治療的小分子靶向藥物。LOXO-101是其核心產(chǎn)品，其實(shí)在2017年，LOXO-101就在6月份的ASCO年會(huì )上驚艷亮相，2018年2月22日《新英格蘭醫學(xué)雜志》公布了LOXO-101的長(cháng)期隨訪(fǎng)數據。
什么是LOXO-101？
LOXO-101是一個(gè)靶向藥，針對的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的腫瘤患者。對于做過(guò)多基因檢測的患者，一定要留意檢測報告有沒(méi)有這個(gè)基因融合。如果有，就中大獎了。下面是LOXO-101的分子式：
試驗詳情
從2015年3月到2017年2月，研究者共招募55名腫瘤患者，年齡最小的患者僅4個(gè)月，最大的76歲。腫瘤種類(lèi)包括肺癌、結腸癌、乳腺癌、胰 腺癌、膽管癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、軟組織肉瘤、黑色素瘤、胃腸間質(zhì)瘤、闌尾腫瘤等17種腫瘤，所有腫瘤患者都是通過(guò)檢測確定具有NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合基因。每天兩次給予LOXO-101，每次劑量是100mg。
結果
截止到2017年7月17日統計數據表明，55位患者中，總體有效率為75%(95%CI=61-85)，其中13%的患者達到完全緩解，62%的患者達到部分緩解，13%的患者疾病穩定。另有9%的患者疾病進(jìn)展，具體數據如下：
另外，經(jīng)過(guò)隨訪(fǎng)，在原來(lái)有效的患者中，一年之后依然有71%的患者有效：
討論
通過(guò)一系列的研究發(fā)現，larotrectinib是一種高度選擇性的TRK抑制劑，在帶有NTRK融合基因的兒童和成人實(shí)體瘤患者中具有快速、高效和持久的抗腫瘤活性。該研究不僅證實(shí)了TRK融合蛋白可作為腫瘤治療的靶點(diǎn)，還表明它們對larotrectinib具有敏感性。另外，導致劑量減少的larotrectinib相關(guān)不良事件很少發(fā)生，在55例患者中，沒(méi)有因為不良反應導致患者停藥。通過(guò)對腫瘤組織和血漿樣品進(jìn)行測序，研究者確定了獲得性耐藥的靶向機制。研究發(fā)現TRK激酶結構域的改變是獲得性耐藥發(fā)生的主要原因。
為了克服larotrectinib耐藥性的問(wèn)題，LOXO公司已經(jīng)著(zhù)手研發(fā)下一代NTRK抑制劑-LOXO-195。
目前的研究表明，由于larotrectinib的副作用不大，所以對腫瘤患者長(cháng)期給藥是可行的。如何篩選出更多受益于larotrectinib的患者，是下一步研究的方向。(生物谷Bioon.com）
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