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福如東海，壽比南山
新醫療探索家
文｜長(cháng)壽的奇點(diǎn)糕
Vincent Hickle指著(zhù)他太太Nonie滿(mǎn)頭烏黑的秀發(fā)，驚嘆地告訴MIT評論記者，“你仔細看看，連一根灰色頭發(fā)都沒(méi)有”。Nonie對自己一頭烏黑的秀發(fā)也感到納悶，畢竟自己已經(jīng)91歲了，不再是年方二八的大姑娘。
Nonie Hickle住在圣地亞哥的希爾克雷斯特附近，根據當地老年人健康狀況的統計數據來(lái)看，她真的不應該這么健康。她應該患上冠心病，癌癥，或者是心衰。但是她真沒(méi)有。如果非要找毛病的話(huà)，那還真可以找到一些，例如，前幾年她的耳朵就不好使了，而且血壓還有那么一丟丟高，就那么一丟丟而已。如果你看到這位身高150厘米的美籍韓裔耄耋老人，你不會(huì )覺(jué)得她有70歲。
Nonie Hickle為什么會(huì )健康長(cháng)壽？恐怕沒(méi)人能回答。盡管圣迭戈斯克里普斯轉化科學(xué)研究所的Eric Topol已經(jīng)開(kāi)展了極其長(cháng)壽老人的遺傳學(xué)研究，這是迄今為止最大的幾個(gè)遺傳學(xué)研究之一。4月21日，Topol將他的研究成果刊登在了頂級期刊《細胞》上(1)。
Eric Topol
Topol是一個(gè)著(zhù)名的心臟病專(zhuān)家和數字健康倡導者，他堅信健康長(cháng)壽有其獨特、確定、可追蹤的特點(diǎn)，就像精神分裂癥和個(gè)子長(cháng)高一樣。在這一信念的推動(dòng)下，在2008年，Topol就領(lǐng)導啟動(dòng)了一個(gè)叫“Wellderly”的研究計劃。
在分析了600名健康長(cháng)壽老人的基因組之后，Topol認為像Nonie Hickle這樣的老人，他們身上可能有一系列的抗阿爾茲海默癥和冠心病基因。但是到目前為止，Topol仍舊沒(méi)有找到任何證據。Topol和他在生物信息公司Cypher Genomics工作的同事說(shuō)，其實(shí)他們的研究算是“初步”的吧，他們愿意把他們獲得的數據分享給其他的研究人員。
Topol尋找健康長(cháng)壽基因變異的方法
雖然Topol費了九牛二虎之力最終也沒(méi)能找到Nonie Hickle健康長(cháng)壽的源泉，但是他的項目開(kāi)啟了促進(jìn)健康的基因變異研究，在之前大家都是在尋找導致疾病的基因突變，Topol的研究引領(lǐng)了觀(guān)念和研究方向的轉變。自從Topol的項目啟動(dòng)之后，Google生命科學(xué)分支Verily，也緊隨其后開(kāi)展對健康人的研究。
如果我們能搞清楚為什么有些老年人能夠擺脫病痛的折磨，就能有相應的藥物被研發(fā)出來(lái)，拯救多病老人于水火之中，更有助于控制正在飛漲老年人健康管理成本。
“實(shí)際上，現在我們已經(jīng)能夠讓一些身患老年癡呆癥、癌癥，以及中風(fēng)等慢性病患者活很長(cháng)時(shí)間。但是如果能讓90歲，甚至100歲的老人保持身心健康，那將是極其讓人向往的，也是我們正在追求的?！?Topol在他的辦公室俯瞰著(zhù)高爾夫球場(chǎng)和太平洋，若有所思的對MIT評論的記者說(shuō)。
然而，有些科學(xué)家認為，經(jīng)歷了那么多波折，現在我們有太多理由相信，從基因上找原因是一種誤導。紐約基因組中心科學(xué)家Yaniv Erlich認為，或許是因為我們對DNA和衰老的認識沒(méi)有大多數人認為的那樣多。Erlich之所以敢這么講，是因為早在2013年，他帶領(lǐng)的研究團隊為1300萬(wàn)人構建了追溯到15世紀的家譜，這個(gè)家譜包括他們的出生和死亡日期。大量的數據分析之后，Erlich發(fā)現長(cháng)壽是“遺傳特性最低的幾個(gè)性狀之一”。
真有健康長(cháng)壽基因為我們遮風(fēng)擋雨嗎？
健健康康的活很久很久，或許需要好運氣的成分更多一點(diǎn)，Erlich認為，“基因并不能深入地解釋健康長(cháng)壽”。
Nonie Hickle本身就是一個(gè)很好的例子。她的兩個(gè)姐姐分別在100歲和99歲時(shí)去世，這可能提示我們，長(cháng)壽基因在她們家族流傳。但是再看看她另外四個(gè)在年富力強時(shí)去世的兄弟，以及在她小時(shí)候去世的媽媽。我們立馬又迷茫了。
還有些研究人員認為，我們出生時(shí)從父母那里獲得的基因組對我們壽命的影響，可能小于表觀(guān)遺傳學(xué)對壽命的影響，或者簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是身體在響應環(huán)境時(shí)，一些化學(xué)基團對DNA的修飾，對壽命的影響更大。如果拿Nonie Hickle來(lái)說(shuō)的話(huà)，對Nonie Hickle帶來(lái)影響的因素有生活條件艱苦，和穩定歡樂(lè )的婚姻等等。
現在我們知道，生命過(guò)程中表觀(guān)遺傳變化會(huì )影響基因表達量的高低，甚至直接影響基因的打開(kāi)或者關(guān)閉，進(jìn)而導致疾病。2005年涉及多國的同卵雙胞胎研究，可以為這個(gè)觀(guān)點(diǎn)提供例證。對于同卵雙胞胎而言，他們的基因組是一樣的，隨著(zhù)時(shí)間的推移，他們的生活環(huán)境逐漸變得不同，那時(shí)就可以觀(guān)察到他們體內基因的表達也是存在差異(2)。這種差異就是表觀(guān)遺傳學(xué)引起的。
NIH科學(xué)家Luigi Ferrucci認為，現在大量基因與長(cháng)壽之間關(guān)聯(lián)的研究沒(méi)有取得很大的成功，隱藏在背后的秘密是：健康長(cháng)壽是基因和環(huán)境互相作用的結果。Ferrucci是巴爾的摩縱向健康研究（Baltimore Longitudinal Health Study）主任，這項研究是世界上運行時(shí)間最長(cháng)的壽命研究項目。
Ferrucci最近又啟動(dòng)了一個(gè)叫GESTALT（Genetic and Epigenetic Signatures of Translational Aging Laboratory Testing）的新項目，嘗試探究測量壽命、基因、環(huán)境和生活方式之間的相互作用是否可行。Ferrucci沒(méi)有去挖掘跟長(cháng)壽有關(guān)的成百上千的基因，而是將視線(xiàn)轉移到表觀(guān)遺傳學(xué)研究上。他招募了100個(gè)人，實(shí)時(shí)抽取他們的血細胞，如果隨著(zhù)時(shí)間的推移，遺傳物質(zhì)有表觀(guān)遺傳上的變化，他們就可以監測到。此外，參與研究的志愿者還要經(jīng)歷一系列的檢測，以檢測隨著(zhù)年齡和生活習慣的變化，身體都發(fā)生了哪些變化。
Topol說(shuō)，他的研究團隊也開(kāi)始研究表觀(guān)遺傳學(xué)了，而且他們會(huì )研究“Wellderly”基因組擁有的健康特性是否可以轉移到其他人身上。例如，這個(gè)研究團隊已經(jīng)利用一種新方法，將健康志愿者的DNA轉移到冠心病患者的干細胞里面去。
Topol實(shí)驗室利用這個(gè)新技術(shù)研究9p21（第9號染色體，短臂，21染色區），這個(gè)區域包含大量動(dòng)脈阻塞相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，包括幾個(gè)基因和影響基因表達的調節基因。Topol聲稱(chēng)，“Wellderly”研究小組是第一個(gè)精確將如此巨大的位點(diǎn)，從一個(gè)人的基因組轉移到另一個(gè)人的基因組。
當Topol團隊將志愿者的DNA位點(diǎn)轉移到患病的干細胞內，再使用這個(gè)修改后的干細胞生成心肌細胞時(shí)，這些心急細胞就“換新顏”，Topol說(shuō)，“在培養皿里，我們可以把心臟病患者變成健康人?！保?）
參考資料
1.Erikson Galina A， Bodian Dale L， Rueda M， Molparia B， Scott Erick R， et al. 2016. Whole-Genome Sequencing of a Healthy Aging Cohort. Cell
2.Fraga MF， Ballestar E， Paz MF， Ropero S， Setien F， et al. 2005. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102：10604-9
3.https：//www.technologyreview.com/s/600824/we-still-havent-found-a-fountain-of-youth-in-our-dna/
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