2016內分泌臨床實(shí)踐指南
原發(fā)性醛固酮增多癥的管理:病例篩查、診斷和治療
目的：制定關(guān)于原醛癥患者管理的臨床實(shí)踐指南
編輯組：專(zhuān)家小組包括1名主席（由內分泌學(xué)會(huì )的臨床指南小組委員會(huì )指定），6名專(zhuān)家，1名方法學(xué)專(zhuān)家以及1名醫學(xué)作家。專(zhuān)家小組無(wú)償地參與此次編撰工作。
證據：我們對系統評價(jià)和原始研究進(jìn)行了搜索并制定了關(guān)鍵的治療方案和預防建議。我們使用不同級別的建議，評價(jià)，開(kāi)發(fā)和評估的標準來(lái)描述證據的質(zhì)量和建議強度。我們使用'建議'表示強烈建議，使用“提議”表示一般建議。
論證過(guò)程：通過(guò)收集現有的最佳證據、進(jìn)行小組會(huì )議、多次電話(huà)會(huì )議以及多次電子郵件溝通，我們最終達成共識。在醫學(xué)作家和內分泌學(xué)會(huì )的臨床指南小組委員會(huì )的幫助下，臨床事務(wù)核心委員會(huì )和理事會(huì )成功通過(guò)了專(zhuān)家小組編寫(xiě)的草案。經(jīng)臨床指南小組委員會(huì )和臨床事務(wù)核心委員會(huì )的批準，我們把此版本放在了內分泌學(xué)會(huì )的網(wǎng)站上會(huì )員提供建議。在草案審查的每一個(gè)階段，專(zhuān)家小組都能收到書(shū)面意見(jiàn)并納入必要的修改。
結論：對于高血壓患者以及低血鉀的高危人群，建議通過(guò)醛固酮腎素比值對原發(fā)性醛固酮增多癥進(jìn)行篩查，對疑似病例，采用一種常用的確認試驗進(jìn)行確認或排除。建議所有原發(fā)性醛固酮增多癥患者進(jìn)行腎上腺CT掃描以及排除腎上腺皮質(zhì)癌。建議有經(jīng)驗的放射科醫生應該通過(guò)采用雙側腎上腺靜脈采血來(lái)確定或排除原發(fā)性醛固酮增多癥，如果病癥確診，應采用腹腔鏡腎上腺切除術(shù)來(lái)治療。我們建議雙側腎上腺增生或那些不適合手術(shù)的患者應該用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑進(jìn)行治療。
建議總結：
1.1 建議針對以下幾類(lèi)患者進(jìn)行PA檢測：血壓在不同天三次測量中任意一個(gè)測量都持續高于150/100的患者；對三大常規降壓藥（包括利尿劑）耐藥的血壓高（BP>140/90）的患者或者對四個(gè)或及以上的降壓藥物血壓可控（BP<140/90）的患者；高血壓和自發(fā)性或利尿劑引起的低鉀血癥患者；高血壓與腎上腺（偶發(fā)）瘤患者；高血壓和睡眠呼吸暫?；颊?；高血壓和在年齡?。?lt;40歲）就有早發(fā)性高血壓或腦血管意外家族史的患者；以及PA患者是一級親屬（所有和）的高血壓患者。
1.2 建議采用血漿ARR檢測在這些患者中PA的可能性病例。
2.1 建議不要直接進(jìn)行亞型分類(lèi)而是對于陽(yáng)性ARR患者經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)確認試驗來(lái)確認或排除診斷（建議對ARR篩查陽(yáng)性患者進(jìn)行經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)確認試驗來(lái)確認或排除診斷， 而不是直接進(jìn)行亞型的確認）
。然而，出現自發(fā)性低血鉀癥并且血漿腎素低于檢測水平加上PAC >20 ng/dL (550 pmol/L)的患者，我們提議（可能）不需要進(jìn)一步的確認試驗。
3. 亞型分類(lèi)
3.1 建議所有PA患者經(jīng)過(guò)腎上腺CT掃描作為亞型測試的初步檢查來(lái)排除大量腎上腺皮質(zhì)癌的可能性，并協(xié)助放射學(xué)家和外科醫生在適當的位置進(jìn)行手術(shù)。（圖1）。
3.2 建議當手術(shù)為治療方案時(shí)，有經(jīng)驗的放射科醫生應采用AVS對是單側還是雙側腎上腺疾病進(jìn)行區分
。對于有自發(fā)性低血鉀癥、醛固酮超標以及有單側腎上腺病變，并且這種病變與CT掃描的皮質(zhì)腺瘤有一致影像學(xué)特征的年輕患者（<35歲），在單側腎上腺切除術(shù)之前不需要進(jìn)行AVS。
3.3 早于20歲確診PA的患者以及那些在年齡?。?lt;40歲）就有PA或中風(fēng)家族病史的患者，我們建議對家族性醛固酮增多癥1型FH-I（GRA）進(jìn)行基因檢測
。對于非常年輕的PA患者，我們建議對KCNJ5細胞突變引起的家族性醛固酮增多癥3型(FH-III)進(jìn)行檢測。
4. 治療
4.1 建議對有記錄的單側PA（如APA或UAH）患者進(jìn)行腹腔鏡腎上腺切除術(shù)
。如果患者不能或者不愿進(jìn)行手術(shù)，建議采用包括MR拮抗劑在內的藥物治療
。如果ARR篩查陽(yáng)性的患者不愿或不能進(jìn)行進(jìn)一步檢測，建議同樣使用MR拮抗劑在內的藥物治療。
4.2 雙側腎上腺疾病的PA患者，建議采用MR拮抗劑藥物治療
；提議安體舒通作為主藥劑其次為依普利酮（圖1）。
4.3 建議GRA患者服用最低劑量的糖皮質(zhì)激素來(lái)降低ACTH，從而控制血壓和鉀含量水平，此方法可作為一線(xiàn)治療方法（圖1）。
另外，如果單獨服用糖皮質(zhì)激素不能控制血壓，則需要加入MR拮抗劑。如果是兒童的話(huà)，糖皮質(zhì)激素的劑量應該根據年齡和體重進(jìn)行調整，血壓的標準應該根據公布的不同年齡和性別的標準數據來(lái)確定。
前言
在2008年，內分泌學(xué)會(huì )發(fā)布了名為‘原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）患者的篩檢、診斷和治療’的臨床指南。與醫學(xué)標準協(xié)會(huì )制定的臨床指南(1)相一致，內分泌學(xué)會(huì )計劃定期更新所著(zhù)指南。因此，我們結合過(guò)去6年來(lái)的相關(guān)研究和原醛癥（PA）的最新意見(jiàn)。由于原醛癥是較為常見(jiàn)，而且與同年齡、同性別和相同原發(fā)性高血壓患者，有較高的心血管患病風(fēng)險，所以有針對性的治療對受高血壓患者有明顯的治療效果
對于那些單側發(fā)病原醛癥確診患者，腹腔鏡腎上腺切除術(shù)專(zhuān)治醛固酮增多癥、低血鉀癥以及能治愈或顯著(zhù)降低血壓。對于那些雙側發(fā)?。ɑ疾。┑幕颊?，針對性的藥物治療既能降低血壓還能降低醛固酮分泌過(guò)量的有害影響。出于這個(gè)原因，我們持續對原醛癥高危人群提供建議篩查、診斷和治療的方法。
本指南和以往版本不同的地方在于本指南提出原醛癥是作為一個(gè)重要的公共健康問(wèn)題而存在，而不僅僅如2008年版標題所說(shuō)的只是個(gè)別患者篩查、診斷和治療的問(wèn)題。
由于病例篩查是需要后續跟進(jìn)的（確診試驗、影像學(xué)檢驗、腎上腺靜脈采血[AVS]，如需要手術(shù)，這些操作的費用昂貴，所以目前篩查率很低。因此，很多原醛癥患者并未篩查出來(lái)。我們建議因高血壓患者的篩查率并不佳，所以號召醫師們大幅度提高對高危原醛患者的篩查。隨著(zhù)篩查率的增加，后續操作的需求也會(huì )增加。那么會(huì )有更多的原醛患者從這種需求驅動(dòng)的診斷和治療中受益。
剩下需要解決的則是關(guān)于重大公共健康的問(wèn)題。即使在適當的篩查、診斷和治療的程序下，絕大多數的高血壓和原醛患者所受的護理都十分欠佳（如沒(méi)有針對性的鹽皮質(zhì)激素受體[MR]拮抗劑治療。關(guān)于這個(gè)問(wèn)題并沒(méi)有簡(jiǎn)單的解決方案，但我們需要認識到原醛癥的管理不能只針對于那些有幸被篩查、診斷和治療的病人。
循證指南的開(kāi)發(fā)
2006年，內分泌學(xué)會(huì )的臨床指南小組委員會(huì )（CGS）提議原醛癥患者的篩查、診斷和治療的實(shí)踐指南并指定了一個(gè)七人的專(zhuān)家小組為該指南的推薦意見(jiàn)確定循證依據。專(zhuān)家小組按照“分級的建議、評價(jià)、開(kāi)發(fā)和評估組（一個(gè)國際性并具有以證據為基準（2）的組織）”這種推薦方法。在2008年指南被發(fā)表在臨床內分泌和新陳代謝雜志前，對專(zhuān)家小組提出的建議和提議均受到了充分的討論和協(xié)商（3）。近日，內分泌協(xié)會(huì )的CGS提出了一套最新的實(shí)踐指南，并與2013年任命了第二個(gè)七名專(zhuān)家小組，其中包括了之前的小組成員。
這兩個(gè)專(zhuān)家組都采用了最佳的研究證據來(lái)證明所提出的建議，都使用一致的語(yǔ)言、建議強度符號和證據質(zhì)量。在建議的強度方面，強烈建議用“我們建議”以及數字1來(lái)表示，一般建議用“我們提議”以及數字2來(lái)表示。十字圓圈代表證據的質(zhì)量，
表示證據質(zhì)量非常低；
表示證據質(zhì)量低；
表示中等質(zhì)量；
表示高質(zhì)量。專(zhuān)家小組相信患者如果根據強烈建議而得到治療能夠利大于弊。較弱建議則需要對病人的情況、價(jià)值觀(guān)和喜好做更仔細的考慮。這個(gè)分級方案的詳細描述已經(jīng)發(fā)表（4）。
每一個(gè)建議都是證據的一種描述，小組成員考慮做出上述建議（必要時(shí)）和備注--關(guān)于小組成員提出測試條件、劑量以及監測等技術(shù)意見(jiàn)的部分。這些技術(shù)評論推動(dòng)著(zhù)建議的執行并可從小組成員的不成系統的結果中衍生出來(lái)。因此，應把他們視為提議。
內分泌協(xié)會(huì )一致保持著(zhù)對臨床實(shí)踐指南的一個(gè)嚴格利益沖突的審查過(guò)程。所有的小組成員必須聲明任何的潛在利益沖突，內分泌學(xué)會(huì )在指南撰寫(xiě)之前和期間定期審查，以確保這個(gè)團隊的整體性。明確來(lái)講，在學(xué)會(huì )理事會(huì )批準成員加入小組前利益沖突表就被CGS進(jìn)行審查。指南撰寫(xiě)的參與者在研究中必須是大多數的無(wú)利益沖突的個(gè)人。如果有利益沖突，則必須披露他們所有的沖突。臨床指南小組委員會(huì )（CGS）和專(zhuān)家小組審查了所有披露的關(guān)于指南的沖突點(diǎn)并解決和管理了已經(jīng)確定的利益沖突點(diǎn)。
利益沖突來(lái)自于以下各種形式的報酬：任何以獎勵形式的商業(yè)利益；研究支持；咨詢(xún)費用；薪水；股權（如股票、股票期權或除共同基金外的股權）；酬金或參與發(fā)言、顧問(wèn)委員會(huì )或董事會(huì )的其他款項；或者其他經(jīng)濟利益。
專(zhuān)家小組沒(méi)有從商業(yè)或其他實(shí)體收取任何資助或報酬，內分泌學(xué)會(huì )提供本指南的所有支持。
系統評價(jià)
專(zhuān)家小組確定了幾個(gè)現有的系統評價(jià)，他們涉及到了診斷、治療以及原醛癥整體管理的各個(gè)方面。這些列入表1，名為：原發(fā)性醛固酮增多癥的管理系統評價(jià)總結。表格還提供了結果的描述和證據的質(zhì)量（確定性）。
原發(fā)性醛固酮增多癥的定義和臨床意義
什么是原發(fā)性醛固酮增多癥？
原醛癥是由于醛固酮分泌異常引起的疾病，致病原因有鈉濃度、主要自發(fā)調節因子的分泌（A II、血漿鉀濃度），以及不可抑制的鈉負荷。這種異常的醛固酮分泌會(huì )引起高血壓、心血管損害、鈉滯留、血漿腎素的抑制以及鉀排出增加（如果時(shí)間長(cháng)和程度嚴重）而導致的低血鉀癥。PA通常由腎上腺瘤、單側或雙側腎上腺皮質(zhì)增生、或在極少數情況下腎上腺癌或家族性醛固酮增多癥的遺傳條件導致的。PA也被稱(chēng)作康恩綜合癥，命名來(lái)自于對最初描述原醛癥相關(guān)的病癥、患病率和治療方法進(jìn)行識別的研究人員（9-11）。
圖1：原發(fā)性醛固酮增多癥的檢測、確認、亞型檢測以及治療 a我們建議對有記錄的單側原醛患者進(jìn)行單側腹腔鏡腎上腺切除術(shù)(ie, APA or UAH)
。如果患者不愿或不能進(jìn)行手術(shù)，我們建議采用包括拮抗劑在內的藥物治療
。如果ARR陽(yáng)性患者不愿或不能進(jìn)行下一步檢測，我們同樣建議采用包括拮抗劑在內的藥物治療。
b我們建議不要直接進(jìn)行亞型分類(lèi)而是對于陽(yáng)性ARR患者經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)確認試驗來(lái)確認或排除診斷
。然而，在自發(fā)性低血鉀癥、檢測不到腎素以及血漿醛固酮濃度PAC >20 ng/dL (550 pmol/L)的情況時(shí)，我們提議可能不需要進(jìn)一步的確認試驗。
c 我們建議當手術(shù)治療可行并且患者需要時(shí)，有經(jīng)驗的放射科醫生應采用AVS對是單側還是雙側腎上腺疾病進(jìn)行區分
。對于有自發(fā)性低血鉀癥、醛固酮超標以及有單側腎上腺病變，并且這種病變與CT掃描的皮質(zhì)腺瘤有一致的影像學(xué)特征的年輕患者（<35歲），在單側腎上腺切除術(shù)之前不需要進(jìn)行AVS。
。[Adapted from Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young WF, Jr.,Montori VM: Endocrine Society: Case Detection, Diagnosis, and Treatment of Patients with Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:3266–3281, with permission, ? Endocrine Society (3).]
表1 對原醛癥管理的系統總結
問(wèn)題
結論
研究
腎上腺切除術(shù)與MR 拮抗劑
腎上腺切除術(shù)對降低血壓更有效同時(shí)對LV質(zhì)量減少沒(méi)有影響
4項長(cháng)期跟蹤研究335名患者（平均4年）
原醛癥流行病學(xué)特點(diǎn)
加權平均數升高 ARRs和PA 在初級護理中（高ARRs 占16.5%， PA占4.3%） 同時(shí)轉診病人（高ARRs 19.6%,PA 9.5%)
11項觀(guān)察研究
CT與MRI在診斷單側醛固酮分泌的準確性（腎上腺血管采樣時(shí)金標準）
診斷結果準確性37.8%患者（950名診斷359）， CT/MRI結果與AVS結果不一致
38項觀(guān)測研究（950患者）
使用ARR作為原醛癥篩查測試
結果的準確性預估不可用（由于方法學(xué)上的局限性
16項觀(guān)測研究（3136患者）
原醛癥有多常見(jiàn)？
早期大多數的專(zhuān)家認為有<1%的中度到重度原發(fā)性高血壓患者為原醛癥，同時(shí)低血鉀是診斷原醛癥的必要依據（12-18）。然而，充分的證據現已推翻了這些假設。代表性以及前沿研究已經(jīng)報道高血壓患者中原醛癥發(fā)病率已>5%, 甚至于將近10%，并同時(shí)存在于常規項及專(zhuān)科中（6,19-29）。
原醛癥患者出現低血鉀癥狀的概率？
僅僅有一小部分的原醛癥患者（9%-37%）出現低血鉀，因此，血鉀正常的高血壓是原醛癥的最常見(jiàn)表現，僅僅在一些重癥中出現低血鉀。在至今為止最大的獨立研究中，僅有50%醛固酮腺瘤（APA）患者，和17%特發(fā)性醛固酮增多（IHA）患者出現血鉀水平<3.5 mmol/L(20)。 因此，由于低血鉀癥低敏感性，低特異性，低血鉀癥對原醛癥的診斷有很低的預測價(jià)值
原醛癥有何重要意義？
原醛癥重要不僅是因為它的流行病學(xué)特點(diǎn)，而且原醛癥患者患有心血管疾病的發(fā)病率、死亡率均高于與同性別，同年齡的原發(fā)性高血壓患者。另外，通過(guò)提供特效治療，對改善病情、提高病人治療結果都具有重要影響。通過(guò)使用MR 拮抗劑或單側腎上腺切除術(shù)對原醛癥進(jìn)行治療，能夠解決低血鉀，降低血壓，減少抗高血壓藥物治療，同時(shí)改善受損的心臟以及腎功能。然而，臨床界對于單側原醛癥長(cháng)期治療方案的優(yōu)略存在持續爭論，至今為止的結論是單側腹腔鏡腎上腺切除術(shù)是較佳選擇（32-34）。
1.病例篩查。
1.1我們建議在對以下高危人群進(jìn)行PA篩查，
在三種不同檢測方法下均持續出現高血壓患者（BP150/100)，
對三種傳統降壓藥(包括利尿劑）出現抗藥性頑固性高血壓患者（BP>140/90),
或者通過(guò)四種或以上抗壓藥控制至正常血壓的高血壓患者(BP>140/90)，
同時(shí)出現或者利尿劑引起的低血鉀高血壓患者,
高血壓伴隨腎上腺偶發(fā)瘤患者，
高血壓伴隨睡眠呼吸暫?；颊?，
有早期高血壓家族病史或者出現早于40歲患有腦血管疾病患者，
原醛癥患者的一級親屬。
表2總結了我們建議的應對其進(jìn)行原醛癥篩查的高危人群。目前為止,還沒(méi)有直接的臨床實(shí)驗數據說(shuō)明原醛癥篩檢測對致病率，死亡率和對患者生活質(zhì)量的影響。某些旨在保護血管和更簡(jiǎn)便更好控制血壓的病情檢查和治療（例如，抗高血壓藥物治療的突然停用，鹽攝入的過(guò)程，以及浸入式血管檢查，腎上腺切除術(shù)）會(huì )對患者造成潛在傷害。盡管沒(méi)有直接的證據表明原醛癥檢測和改善患者結果有直接關(guān)系，但有明確證據表明，改善血壓控制和降低醛固酮水平能夠改善心臟和腦血管（33-37）和提高生活質(zhì)量（38）。由于前瞻性研究差異，我們建議所有的原醛癥患者第直系親屬進(jìn)行ARR檢查。
表2 PA高風(fēng)險人群
高危人群
在高血壓患者中的患病率
中/重度高血壓患者
根據JNC-IV標準將18歲以上高血壓患者血壓水平劃分以下3個(gè)等級：
高血壓1級（>140-159/90-99mm Hg）
高血壓2級 (>160-179/100-109 mm Hg)
高血壓3級 (>180/110 mm Hg)
當收縮壓或舒張壓分別處于不同級別時(shí)，以高級別為準。
總體：6.1%
1級（輕度）：2%
2級（中度）：8%
3級（重度）：13%
頑固性高血壓患者
持續服用三種或三種以上降壓藥，收縮壓仍處于>140水平，同時(shí)舒張壓仍處于>90水平。
17%-23%
高血壓伴低血鉀患者/
服用利尿劑后低血鉀患者
無(wú)確切數據，但考慮為PA的易發(fā)人群
高血壓伴腎上腺偶發(fā)瘤患者
腎上腺偶發(fā)瘤是指在與腎上腺無(wú)關(guān)疾病的檢查中偶然發(fā)現的腎上腺腫瘤。
平均患病率：2%（1.1%-10%）
有研究顯示，在1004例高血壓伴腎上腺偶發(fā)瘤病例中排除血壓水平3級和低血鉀癥后，檢測出16例醛固酮腺瘤病例。
價(jià)值
原醛癥篩查對避免漏診（而因此錯失手術(shù)治療機會(huì )或者通過(guò)治療，改善心腦血管疾病發(fā)病率），具有很高價(jià)值。同時(shí)，能夠避免誤診高血壓患病類(lèi)型以及采取額外的無(wú)用診斷測試。原醛癥篩查尤其對避免漏診單側原醛癥有很重要意義，通過(guò)使用單側腎上腺切除術(shù)進(jìn)行適當的干預治療，從而能夠減少或者停止抗高血壓的藥物治療（39），并減少對目標器官的傷害（32,36,40）。我們的建議不適用于診斷雙邊原醛癥患者（無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療）診斷檢測
1.2 我們建議使用血漿ARR對這些疑似患者進(jìn)行原醛癥診斷
證據
ARR 是現今最可靠的適用于原醛癥篩查的檢測方法。盡管缺乏對ARR方法檢測性能的明確判斷（大部分是因為研究設計上的局限性），大量的研究表明ARR是優(yōu)于單純的鉀含量檢測或者醛固酮檢測（兩者都具有低靈敏度） 或者單獨的腎素（具有低特異性）（39,41,42）。重要的是，實(shí)驗室需要分別報告血漿醛固酮濃度、腎素活性或血漿腎素濃度，以及ARR。
像其他的生化檢測一樣，ARR并非不出現假陽(yáng)性和假陰性。表3列出藥物影響及相關(guān)情況對ARR影響。因此，ARR應該被認為僅僅是一種檢測試驗，如果最初的結果是無(wú)法確定或者樣本未達到最佳狀態(tài)，或者極強的原醛癥臨床表現但初步篩查為陰性，應該被重復檢測。
表3 可能導致假陽(yáng)性或假陰性醛固酮腎素比值結果的因素
因素
對醛固酮水平的影響
對腎素水平的影響
對醛固酮腎素比率的影響
藥物
β-腎上腺素能阻斷劑
↓
↓↓
↑(假陽(yáng)性)
中央α-2受體激動(dòng)劑
(如,可樂(lè )定,α-甲基多巴)
↓↓
↑(假陽(yáng)性)
非甾體抗炎藥
↓↓
↑(假陽(yáng)性)
排鉀利尿劑
→↑↑↑
↓(假陰性)
保鉀利尿劑
↑
↑↑
↓(假陰性)
血管緊張素轉換酶抑制劑
↓
↑↑
↓
血管緊張素受體拮抗劑
↓
↑↑
↓(假陰性)
→↓
↑
↓(假陰性)
腎素抑制劑
↓
↓↑
↑(假陽(yáng)性)
↓(假陰性)
鉀狀態(tài)
低血鉀
↓
→↑
↓(假陰性)
多鉀
↑
→↓
↑(假陽(yáng)性)
膳食鈉
鈉限制
↑
↑↑
↓(假陰性)
鈉負荷
↓
↓↓
↑(假陽(yáng)性)
年齡的增長(cháng)
↓
↓↓
↑(假陽(yáng)性)
其他情況
腎功能損害
→
↓
↑(假陽(yáng)性)
2型假性醛固酮減少癥
(家族性高血壓，高血鉀癥與正常腎小球濾過(guò)率)
→
↓
↑(假陽(yáng)性)
懷孕
↑
↑↑
↓(假陰性)
腎血管性高血壓
↑
↑↑
↓(假陰性)
惡性高血壓
↑
↑↑
↓(假陰性)
*腎素抑制劑降低血漿腎素活性(PRA),但是提高直接活性腎素濃度(DRC)。這將會(huì )導致用PRA檢測腎素時(shí)ARR假陽(yáng)性,用DRC檢測腎素時(shí)假陰性。
價(jià)值
我們建議對高危原醛癥患者群體進(jìn)行ARR測試中以發(fā)現目標患者，已被證明了具有同樣意義。尤其，我們的建議認可了應當對所有原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行的ARR檢測。然而，選擇與本建議不同的測試，可能承受出現對個(gè)別高血壓患者誤診，漏診原醛癥的高風(fēng)險。這一結果可能導致由于醛固酮過(guò)高或者受阻而引起的更為嚴重的頑固高血壓。持續高血壓被多位研究者報道為對醛固酮腺瘤進(jìn)行單側腎上腺切除術(shù)后的負面預測因子（44,45），說(shuō)明一旦原醛癥確診后，延誤診斷可能帶來(lái)對某些治療的效果不佳。
關(guān)鍵點(diǎn)：對于建議正確實(shí)施的技術(shù)細節
檢測條件
ARR檢測最敏感的條件是，在患者早晨起床2小時(shí)后，通常在坐立5-15分鐘后（表4）進(jìn)行采集樣本。理想情況下，患者飲食不應受到飲食鹽攝入量的控制。事實(shí)上, MR 拮抗劑應該在A(yíng)RR測試前四周停止。在大多數病例中，盡管有其他藥物治療及其他非理想情況，ARR仍然能夠被準確的解釋?zhuān)瑥亩苊庋诱`對患者進(jìn)行下一步的確認或者排除測試。對輕度高血壓患者取消所有的干擾降壓藥物是可行的,但對其他人存在潛在性問(wèn)題,完全切斷抗高血壓治療通常是不必要的，因為一些替代藥物對ARR影響非常?。ū?）。如果所有的引起問(wèn)題的因素不能確認， 一個(gè)ARR測試應該被進(jìn)行，同時(shí)結果應考慮潛在的混合因素。例如，一些嚴重的原醛癥患者，使用MR拮抗劑不能夠終止，在這樣的情況下，原醛癥測試應該被考慮是否腎素被抑制。
表4 檢測醛固酮-腎素比值：建議方法
準備：流程
1.首先糾正低血鉀癥狀. 慢慢地用一個(gè)注射器和針頭[最好不是真空采血管，盡量減少假性鉀升高的風(fēng)險] 采集血漿樣本。采集過(guò)程中，避免拳頭緊握，松止血帶（如果使用）后等待至少5秒鐘再插入針頭，并確保采集后30分鐘內將血漿分離。血漿中K含量應為4.0 mmol/liter
2.鼓勵病人正常（而不是限制）鈉攝入的飲食
3.停用顯著(zhù)影響ARR(219)的藥劑至少4周：
a.安體舒通,依普利酮, 阿米洛利和氨苯蝶啶
b.排鉀利尿劑
c.甘草衍生產(chǎn)品（如甘草糖果，嚼煙）
4.如果排除以上藥劑ARR結果仍無(wú)法診斷，同時(shí)高血壓可以通過(guò)其他低干擾的藥物進(jìn)行控制（見(jiàn)表5），停用以下可能影響ARR(219)的其他藥劑至少2周：
a.β-腎上腺素能阻斷劑, 中央α-2受體激動(dòng)劑(如,可樂(lè )定,α-甲基多巴), 非甾體抗炎藥
b.血管緊張素轉換酶抑制劑, 血管緊張素受體拮抗劑, 腎素抑制劑和二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑通道
5.如患者必須使用藥物控制血壓,服用對ARR影響較小的降壓藥（如，維拉帕米緩釋劑, 肼酞嗪（與維拉帕米緩釋劑一起以避免反射性心動(dòng)過(guò)速），哌唑嗪，多沙唑嗪，特拉唑嗪; 見(jiàn)表5)
6.確定OC（口服避孕藥）和HRT（激素替代療法）的影響，由于含有雌激素的藥物可降低DRC（直接腎素濃度），并導致DRC（而非血漿腎素活性）測定時(shí)ARR假陽(yáng)性。如果沒(méi)有有效避孕的可替換方法，不要放棄OC。
血液采集的條件
1.在上午病人已經(jīng)起床(坐立,站立,或步行)至少2小時(shí)后，通常在他們已經(jīng)坐立有5-15分鐘后采血
2.小心采血，避免淤滯和溶血（見(jiàn)上文A.1）。
3.在將樣本送達實(shí)驗室和試驗離心和血漿成分快速凝固之前，保持樣本在室溫下（而不是在2-8℃中，因為這會(huì )促進(jìn)腎素惰性轉化為活性）。
解釋結果時(shí)，應當考慮的因素（見(jiàn)表3）
1.年齡：大于65的患者，隨著(zhù)年齡腎素降低超過(guò)醛固酮，導致ARR升高
2.性別：月經(jīng)前及排卵期女性與同年齡的男性相比， ARR較高， 特別是在月經(jīng)周期的黃體期，可能出現假陽(yáng)性， 但是只出現于DRC檢測而不是PRA檢測
3.日間，最近的飲食，姿勢，和保持該姿勢的時(shí)長(cháng)
4.藥物
5.血液采集方法,包括采集方法中的任何困難
6.鉀的水平
7.肌酸酐水平（腎衰竭可導致假陽(yáng)性ARR）
表5 那對血漿醛固酮水平影響小，可在原醛癥治療中控制高血壓的藥物
藥物
類(lèi)別
用量
評價(jià)
維拉帕米緩釋劑
非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑通道
90–120mg每日兩次
單獨或聯(lián)合此表中列出的其他藥劑使用
肼酞嗪
血管舒張藥
10–12.5mg每日兩次，按需增加
首先用維拉帕米緩釋劑，以防止反射性心動(dòng)過(guò)速。開(kāi)始時(shí)低劑量以減少副作用（包括頭痛，臉紅，心悸）的風(fēng)險。
鹽酸哌唑嗪
α-腎上腺素能受體阻斷劑
0.5–1mg每日兩到三次，按需增加
體位性低血壓的監測
甲磺酸多沙唑嗪
α-腎上腺素能受體阻斷劑
–2mg每日一次，按需增加
體位性低血壓的監測
鹽酸特拉唑嗪
α-腎上腺素能受體阻斷劑
1–2mg每日一次，按需增加
體位性低血壓的監測
方法可靠性
臨床診斷者可以使用免疫測定的方法檢測PRA或直接檢測腎素濃度(DRC)；通過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜的方法檢測PRA的方法最近也被開(kāi)發(fā)。檢測PRA需考慮幾個(gè)因素（例如雌激素含量）可能會(huì )影響內源性基質(zhì)的水平。較為理想的是使用來(lái)自于人類(lèi)原性的低含量材料樣本進(jìn)行PRA或DRC檢測，并保存在-80℃，PRA樣本應基本達到0.5ng/mL/h 或者DRC 含量應達到5ng/L。 因為ARR在數值上高度依賴(lài)腎素，因此腎素檢測方法應當足夠靈敏，測量濃度應低至0.2-0.3 ng/mL/h（DRC mU/L）(23,27)。盡管一些實(shí)驗室仍然使用放射免疫的方法檢測血漿和尿樣醛固酮，但是標準水平上的差別在某些情況下是不可接受的（48）?？捎玫姆派涿庖邫z測方法對血漿中醛固酮的檢測水平被認為在200pmol/L范圍內是過(guò)量檢測，達到50%-100%，這是由于溶解的醛固酮代謝物所引起的交叉反應導致的（49）。多項研究表明了串聯(lián)質(zhì)譜方法能夠建立標準方法和提高分析準確性。
解釋
ARR方法的局限性存在于低水平腎素檢測（例如，PRA 0.1ng/mL/h），當血漿中的醛固酮也低（例如，4ng/dL或者110pmol/L）時(shí)，ARR的值卻能夠被提高，但這與原醛癥并不一致。為了避免這種問(wèn)題，相關(guān)研究者總結了一個(gè)最小PAC應大于15ng/dL(410 pmol/L)的篩查標（51）。然而，一項研究報道，在74名ARR篩查陽(yáng)性的PA確診患者中，36%的患者出現坐位醛固酮水平<15 ng/dL(< 420 pmol/L)，并且在氟氫可的松抑制試驗中醛固酮不受抑制。通過(guò)AVS (腎上腺靜脈采血）發(fā)現的21名患者中，有4名患者是單側，可通過(guò)手術(shù)治療的原醛癥。一個(gè)合理的干擾是相對低的PAC（<15ng/dL）比APA更常見(jiàn)于BAH。另外的研究報道，通過(guò)FST確認原醛癥的37名患者中有16人血漿中醛固酮水平在9–16 ng/dL (250–440 pmol/l)。因此，一些研究者建議對所有的ARR升高患者進(jìn)行原醛癥診斷檢測，除非在確認抑制試驗中，PAC低于能夠定義正常的抑制范圍(例如，對于FST, 6 ng/dL or 170 pmol/L)。盡管這個(gè)方法的缺點(diǎn)是可能出現ARR假陽(yáng)性，但可以由降低漏診率來(lái)平衡。在125名APA摘除患者中，20名（16%)患者上午立位采血血漿醛固酮水平<15 ng/dL 和5名患者(4%) 醛固酮水平<10 ng/dL (280 pmol/L) (43). 因此，醛固酮水平<10 ng/dL 不太容易出現漏診APA，但漏診風(fēng)險仍存在于BAH型的原醛患者。
由于對ARR診斷流程和檢測方法缺乏統一性， 關(guān)于界值點(diǎn)判定也存在爭議（24-26，53-56）。表6中列出了ARR關(guān)于檢測PAC,PRA,和PRC的幾種常見(jiàn)的檢測方法的表達單位的ARR臨界值
表6 根據試驗和PAC，PRA和DRC以傳統或SI單位是否進(jìn)行測量基礎上的ARR cut-off值
(ng/mL/h)
PRA
(pmol/L/min)
(mU/L)
DRCa
(ng/L)
PAC (ng/dL)
20
30b
40
1.6
2.5
3.1
2.4
3.7
4.9
3.8
5.7
7.7
PAC (pmol/L)
750b
1000
60
80
91
122
144
192
ARR=醛固酮-腎素比值；PAC=血漿醛固酮濃度；PRA=血漿腎素活性；DRC=直接腎素濃度；SI=國際單位制。
a: 顯示的值是基于PRA（ng/mL/h）對DRC (mU/L) 為8.2的轉換系數， DRC試驗仍在進(jìn)展中，在最近推出的，并且已經(jīng)廣泛使用的自動(dòng)化DRC檢測中轉換系數為12（見(jiàn)文）。應當指出的是DRC和PRA在PRA<1ng/ml/hr的范圍內相關(guān)性差，這些主要用于原發(fā)性醛固酮的篩查。
b: 最常采用的cut-off值以粗體表示： PAC和PRA用傳統單位30（等于PAC用SI單位時(shí)830）和PAC用SI單位750（等于用傳統單位27）。
2.0 病例確認
2.1 我們建議對ARR檢測陽(yáng)性病人進(jìn)行確認時(shí)，采用其中一個(gè)或多個(gè)確認測試來(lái)進(jìn)行確診或排除診斷，而不是直接進(jìn)行亞型分類(lèi)。
然而，在自發(fā)性低血鉀癥，血漿腎素低于檢測水平并且PAC >20 ng/dL (550 pmol/L)的情況下，我們不建議進(jìn)行確證試驗。
證據
目前的文獻對于原發(fā)性醛固酮確診還沒(méi)有一個(gè)金標準。相對于在原發(fā)性醛固酮高發(fā)人群中選擇一小部分病人的回顧性評估性能驗證，是其他大部分檢測對原發(fā)性醛固酮進(jìn)行排除診斷。
以下列舉出一些局限性。實(shí)驗性證據表明，用于建立診斷性測試準確性的病例對照設計高估了其準確性。Giacchetti等人（57）設計了一個(gè)包括61個(gè)原發(fā)性醛固酮患者（26位APA確診病人）和157個(gè)原發(fā)性高血壓患者的實(shí)驗。在報道中，他們發(fā)現血漿膽固醇界值為7ng/dl的后靜脈補鈉試驗中，當通過(guò)ROC曲線(xiàn)評價(jià)ARR>40的76例患者，其靈敏度為88%，特異性為100%。
在預期的PAPY研究中，對接受鹽水負荷實(shí)驗的317位病人的靈敏度或特異性分析，得出的最優(yōu)的醛固酮界值應為6.8 ng/dL。靈敏度和特異性相對適中（分別為83%和75%），疾病組與對照組患者間的結果是重疊的，ARR的使用并未提高檢測的準確性（58）。這個(gè)研究人員也報道了在足夠的鈉攝入量條件下，卡托普利激發(fā)試驗（CCT）也顯示出類(lèi)似的準確度（58）。盡管Mulatero等人（59）提出由于患者對藥物生物利用度的差異，對CCT的解釋需謹慎。
Nanba等人（60）對ARR檢測中原發(fā)性醛固酮陽(yáng)性高血壓患者進(jìn)行更復雜的三個(gè)測試評價(jià)（SIT，CCT和速尿直立試驗 [FUT]）。CCT和FUT測試表現出相似（~90％）的確認/排除水平，而SIT測試與CCT或FUT的結果不盡相同(<65%)。鑒于CCT和FUT的結果類(lèi)似并且SIT的靈敏度低，作者認為一個(gè)測試（CCT>FUT）應足以明確診斷原發(fā)性醛固酮。最后，Willenberg等人報道了SIT和FST之間不同的結果（61），并且也發(fā)現了SIT比FST值的cutoff值低; 這與Mulatero等人（62，63）的研究結果形成對比，因為Mulatero等人報道了這兩種測試結果一致性良好。
四種確診方法（口服鈉負荷試驗，鹽水負荷試驗，氟氫可的松抑制試驗，卡托普利試驗）是常用的，FUT診斷也在日本使用（64,65）。除去上述引用的報道，目前無(wú)確切的證據表明單一的測試是最佳的選擇，并且仍沒(méi)有足夠的直接證據來(lái)推薦一個(gè)優(yōu)于其他所有的測試。且這些檢測在靈敏度，特異性方面，與可靠性方面是有差異的，確認試驗的選擇要考慮成本，患者依從性，實(shí)驗室常規和當地情況（表7）。
但是臨床醫生應當注意的是確認試驗需要進(jìn)行口服或靜脈注射的鹽水負荷實(shí)驗，此類(lèi)實(shí)驗應用于未控制的高血壓或充血性心臟衰竭患者時(shí)應當謹慎。我們建議，可采用對RAAS系統最小或沒(méi)有影響的藥物（在表5中顯示）來(lái)在確認試驗中用于控制血壓（66）。在確認檢測期間，臨床醫生應避免使用已知的對腎素有刺激的藥物，因為這些藥物阻礙了醛固酮的抑制（假陽(yáng)性）。
實(shí)際上，據報道在推薦的藥物戒斷之后，進(jìn)行兩次測試，SITs再現率為84％（66），而在上述兩種情景中的一種條件下，維持既定療法（不包括利尿劑和MR拮抗劑），再現性為66％（66）?；€(xiàn)PAC>24ng /dL（670pmol/ L）的患者，在兩種實(shí)驗條件下，兩個(gè)SITs之后，PAC仍然不被抑制。Nanba在CCT之后也報道了類(lèi)似的數據（60）。這些發(fā)現支持另一種方法，它已經(jīng)被研究者提出，即對具有高ARR和高血尿醛固酮水平的患者可以放心地進(jìn)行原發(fā)性醛固酮的診斷（51，67）?？紤]到重復測量PAC及ARR具有可能的變異（68，69），Letavernier等人（70）認為如果在單獨測量顯示高臥位ARR（>63 pmol/ mU; 23ng/ mU）和高PAC（>500 pmol/ L; 15ng/dL）或高直立PAC>550 pmol/ L（16.5 ng/dL）或尿醛固酮水平（>63nmol/d;25ug/d）的情況下可以用原發(fā)性醛固酮來(lái)進(jìn)行表示。另一方面，有研究報道正?；€(xiàn)PAC的患者的AVS單側分泌過(guò)多（52）;同樣地，患者SIT抑制性的醛固酮增多癥可能使AVS側向化，這反映了血管緊張素敏感的APA的存在（71）。
最后，研究人員提出了兩個(gè)附加的驗證試驗。第一個(gè)是地塞米松增強氟氫可的松抑制試驗（DFST），而約30％的高血壓患者比血壓正常的對照組的PAC值高（72）。在初步研究中，立位（相對于通常的臥位）SIT表現出與FST顯著(zhù)的一致性，與更差的臥位SIT和FST形成對比（73）。24例確診的原發(fā)性醛固酮患者中，23（96％）例測試立位SIT而只有8例（33％）臥位SIT陽(yáng)性（P <.001）。如果更大規模的研究證實(shí)這些發(fā)現，立位SIT可能可靠并且更可行的替代FST。
價(jià)值
對于高成本的侵入性偏側檢測步驟的假陽(yáng)性ARR檢測的人員，確認試驗給出了一個(gè)高值。
備注
對于四個(gè)確認試驗中的任意一個(gè)，檢測步驟，結果解釋和相關(guān)性在表7中都有描述。
3.亞型分類(lèi)
3.1我們建議所有患者的原發(fā)性醛固酮進(jìn)行腎上腺計算機斷層掃描（CT）作為亞型檢測的初步研究，并排除可能代表腎上腺皮質(zhì)癌的大部分群體（圖1）。
證據
對腎上腺CT正常，出現腎上腺，單側腺瘤（> 1cm）最小單側腎上腺肢體增粗，單側微腺瘤（≤1cm），或雙側宏觀(guān)或微腺瘤（或兩者的結合）與AVS結合使用，如果需要，輔助檢查，以指導患者的原發(fā)性醛固酮治療決定。APA在CT上顯現為小的低密度結節（通常直徑<2cm）。IHA腎上腺在CT上可能是正常的或顯示結節變化。醛固酮的腎上腺癌幾乎都是直徑>4cm，但偶爾較小，像大部分腎上腺皮質(zhì)癌在 CT上有可疑的成像表現（51，74）。大的顯示良性的單側結節可能代表醛固酮和皮質(zhì)醇分泌腺瘤。如果這被證明是在地塞米松抑制試驗下的病例，一些中心需要AVS，而其他直接進(jìn)行單側腎上腺切除術(shù);在這兩種情況下，患者將需要氫化可的松術(shù)后的維持。
腎上腺CT有幾個(gè)限制。小的APA可能會(huì )被放射科醫生錯誤地解釋為“IHA”。此外，明顯的腎上腺微腺瘤可能實(shí)際上代表增生的區域。而且，非功能性單側腎上腺腺瘤并不罕見(jiàn)，尤其是在老年患者中（>35歲）（75），并且在CT上與APA是無(wú)法區分的。單側UAH可能在CT上是可見(jiàn)的或者UAH腎上腺CT上可能正常顯示。
在一項研究中，有203例進(jìn)行了CT和AVS評估的原發(fā)性醛固酮患者，只有53％的患者的CT檢測是準確的（76）。在CT檢查的基礎上，42例（22％）因為腎上腺切除會(huì )被錯誤地排除在外，并且48例（25%）可能進(jìn)行了不必要的或不適當的手術(shù)（76）。在另一項研究中，41例原發(fā)性醛固酮患者進(jìn)行了AVS檢測，CT和AVS之間的一致性只有54％（77）。對950例原發(fā)性醛固酮患者中的38例進(jìn)行系統回顧性研究，因CT和磁共振成像（MRI）誤診原發(fā)性醛固酮病因的病例占這些患者的37.8％（7）。因此，AVS(腎上腺靜脈采血)是原發(fā)性醛固酮患者尋求手術(shù)治療的一個(gè)必要且適用的治療方案。CT是特別有用的，尤其是用于檢測較大的病變（例如，>4cm），可保證基于惡化的可能的移除考慮（51,74）。此外，CT對固定進(jìn)入下腔靜脈的右側腎上腺靜脈是有用的，從而有助于A(yíng)VS中的靜脈插管（78,79）。最后，CT的研究發(fā)現對年輕的顯著(zhù)原發(fā)性醛固酮患者是非常有幫助的（見(jiàn)下文）。
備注
與CT相比，磁共振成像（MRI）對于原發(fā)性醛固酮增多癥的亞型評估沒(méi)有優(yōu)勢，且價(jià)格更貴，空間分辨率也較小。
3.2 我們建議患者進(jìn)行手術(shù)治療是可行的，有經(jīng)驗的放射科醫師通過(guò)AVS檢測對單側和雙側腎上腺疾病進(jìn)行區分
。自發(fā)性低血鉀癥的年輕患者（<35歲），顯著(zhù)醛固酮超標，單側腎上腺病變并且放射學(xué)檢測特征與腎上腺皮質(zhì)腺瘤CT掃描結果一致，在進(jìn)行單側腎上腺切除術(shù)前可能不需要AVS。
證據
過(guò)量醛固酮分泌的不對稱(chēng)對于原發(fā)性醛固酮的管理是至關(guān)重要的。區分單側和雙側發(fā)病是非常重要的，因為APA患者單側腎上腺切除術(shù)或單側腎上腺皮質(zhì)增生癥（UAH）導致所有低鉀血癥的發(fā)生；高血壓從30％到60％有所改進(jìn)和治愈（32,44,80,81）。在雙側IHA(特發(fā)性醛固酮增多癥)和GRA(糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥)種，單側或雙側腎上腺切除術(shù)很少能治療高血壓（82-86）,藥物治療是首選的治療方法（87）。如果患者拒絕或不適合手術(shù)，單側發(fā)病可以進(jìn)行藥物治療。
影像學(xué)不能將微腺瘤確診或從醛固酮瘤中區分偶發(fā)性（76），使得AVS成為將單側從原發(fā)性醛固酮雙邊形式區分開(kāi)來(lái)最準確的方法。AVS因昂貴和需要穿刺采樣，應避免對無(wú)原發(fā)性醛固酮的患者進(jìn)行檢測（88）。由于A(yíng)RR檢測與假陽(yáng)性相關(guān)，需要進(jìn)行確認試驗，來(lái)避免患者因ARR假陽(yáng)性而接受AVS治療。
用于檢測單側醛固酮的AVS靈敏度和特異性（分別為95％和100％），要遠遠優(yōu)于腎上腺CT（分別為78％和75％）（76，77，89）。重要的是，CT極有可能誤導雙側病變的患者診斷為單側結節，從而導致不恰當的手術(shù)。
AVS是一種標準參考檢測，可將原發(fā)性醛固酮患者的單側病變（APA或UAH）與雙邊病變（IHA）區分開(kāi)（76，89）。雖然AVS是一個(gè)困難的過(guò)程，尤其是在成功地插入右腎上腺靜脈情況下，隨著(zhù)血管造影操作者變得更有經(jīng)驗，成功率通常提高很快。根據對47份報告的審查，384例患者插入右腎上腺靜脈的成功率為74％（87）。隨著(zhù)經(jīng)驗的積累，成功率提高到90％-96％（76，78，79，90，91）。腎上腺靜脈的皮質(zhì)醇濃度的快速內部流程的檢測的加入提高了AVS中導管放置的準確性（92-97）。一些中心在所有診斷為原發(fā)性醛固酮患者中進(jìn)行AVS檢測（89，94），然而，對于年齡小于35歲且有顯著(zhù)原發(fā)性醛固酮（例如，自發(fā)低鉀血癥; PAC>30ng/dL，831pmol/L）和CT掃描時(shí)單獨的單側明顯腺瘤的患者可直接進(jìn)行單側腎上腺切除術(shù)而不用先進(jìn)行AVS（76，98-101）（圖1）。在最近的一項研究中，87 例原發(fā)性醛固酮患者中，26例呈現出CT典型的APA和血鉀< 3.5mmol/L和/或腎小球濾過(guò)率（GFR）至少為100mL/min/1.73 m2;所有患者均具有單側原發(fā)性醛固酮（100％的特異性，95％CI，91至100;和53％的敏感性;95％CI，38至68）（71）。然而，這三個(gè)標準的應用在最近兩個(gè)發(fā)表的研究中是不適用的（100，102）。
在有經(jīng)驗的AVS放射科醫師治療中心，并發(fā)癥發(fā)生率為2.5％或更低（76，78，103）。腎上腺出血的風(fēng)險可以通過(guò)聘請專(zhuān)業(yè)的放射技術(shù)人員來(lái)降低，并避免腎上腺靜脈造影術(shù)和限制使用相對最小量達到導管尖端位置(79)。對于有促凝血障礙的臨床懷疑，血栓栓塞的風(fēng)險可以通過(guò)在手術(shù)后降低，對于手術(shù)后處在風(fēng)險中的病人，這種情況需要在進(jìn)行試驗過(guò)程之前進(jìn)行肝素化。
表7 原發(fā)性醛固酮增多癥確認試驗
證實(shí)試驗
步驟
解釋
備注
口服高鹽負荷試驗
患者應連續三天每天增加>200mmol的鈉攝入量（?6克），進(jìn)行24小時(shí)尿鈉含量檢驗?；颊邞邮茏銐虻木忈屄然浹a充以維持血漿中鉀含量在正常范圍內。從第3天早上到第4天的早晨收集尿液，檢測24小時(shí)尿液醛固酮。
腎臟缺失疾病患者，PA可能與較低水平的尿液醛固酮共存，但低于10mcg/24小時(shí)（27.7nmol/天）是不可能的。尿液醛固酮分泌的升高導致PA升高可能非常大（>12mcg/24小時(shí)[>33.3nmol/天]在Mayo診所，>14mcg/24小時(shí)（38.8nmol/天）在Cleveland診所）。
對于嚴重不受控制的高血壓、腎功能不全、心功能不全、心律失?；驀乐氐外浀幕颊卟荒苓M(jìn)行該實(shí)驗。24小時(shí)尿收集可能不方便。在特定性能不佳的實(shí)驗室放免法檢測尿液醛固酮（醛固酮18-氧代-葡萄糖醛酸或酸化代謝產(chǎn)物）可能影響診斷的準確性，現有的液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜法避免了此問(wèn)題。醛固酮18 - 氧代-葡萄糖醛酸是腎臟代謝產(chǎn)物，在腎臟疾病患者中其分泌可能不會(huì )上升。
靜脈鹽水負荷試驗
輸液前的1小時(shí)患者要保持臥位，實(shí)驗從上午8:00-9:30開(kāi)始，靜脈注射2升的0.9％的生理鹽水超過(guò)4小時(shí)，患者始終保持臥位，實(shí)驗開(kāi)始和結束兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行血樣采集，檢測腎素，醛固酮，皮質(zhì)醇和血鉀，整個(gè)實(shí)驗過(guò)程中要進(jìn)行血壓和心率的持續監測。修訂的方法診斷原發(fā)性醛固酮具有更高的靈敏度（在初步研究中），患者保持立位至少30分鐘并且在輸液過(guò)程中也保持立位。
輸液后血漿醛固酮水平<5ng/dL排除PA，水平>10ng/dL較大可能為PA。5-10ng/dL不確定。雖然6.8ng/dL的cut-off被認為是提供了靈敏度和特異性之間的最佳平衡。對于立位鹽水灌注試驗，輸液后血漿醛固酮水平>6ng/dL確證了原發(fā)性醛固酮并且血漿皮質(zhì)醇濃度比基礎狀態(tài)下的值低（排除了ACTH干擾）。
對于嚴重不受控制的高血壓、腎功能不全、心功能不全、心律失?；驀乐氐外浀幕颊卟荒苓M(jìn)行該實(shí)驗。
氟氫可的松抑制試驗
患者每6小時(shí)口服一次0.1mg氟氫可的松，連續服用4天，連同緩釋KCI補充劑（每6小時(shí)補充一次，以保證血漿K+含量在4.0mmol/L，每天測定4次）和緩釋NaCl補充劑（30mmol，每日三次隨餐服用），保證飲食中足夠的鹽以維持至少3mmol/kg體重的尿液鈉排泄率。第4天上午10時(shí)病人坐姿時(shí)進(jìn)行檢測血漿醛固酮和PRA(血漿腎素活性)，血漿皮質(zhì)醇的測量是在上午7點(diǎn)到10點(diǎn)。
在第4天上午10時(shí)站姿檢測血漿醛固酮>6ng/dL確認為PA，PRA(血漿腎素活性) <1ng/mL/h，且血漿皮質(zhì)醇濃度比上午7點(diǎn)檢測結果低（排除ACTH干擾）
一些中心進(jìn)在門(mén)診進(jìn)行行這項檢測（前提是患者能夠經(jīng)常參與檢測自己的鉀含量），其他的中心習慣在住院后幾天進(jìn)行檢測。大多數的數據來(lái)自基于大量患者建立起來(lái)的Brisbane組，在第4天上午10點(diǎn)門(mén)診病人血漿醛固酮界線(xiàn)濃度6ng/dL。FST(氟氫可的松抑制試驗)的支持者認為：（1）它用于確認PA是最靈敏的，（2）比起SIT它是低侵入性鈉負荷試驗，因此引起非腎素依賴(lài)的醛固酮水平改變的可能性很?。?）它對于鉀離子的潛在交叉效應是可以控制的，并且能夠對ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)（經(jīng)由皮質(zhì)醇）進(jìn)行監測和檢測，（4）在有經(jīng)驗的人員操作下是較安全的。
卡托普利激發(fā)試驗
患者坐位或站立至少1小時(shí)后接受口服25-50mg卡托普利。服藥前和服藥后1或2小時(shí)采血，檢測PRA，血漿醛固酮和皮質(zhì)醇，在此期間患者保持坐位。
血漿醛固酮通常會(huì )受卡托普利抑制（>30％），而在PA患者中仍然也持續升高且PRA仍受抑制。APA患者和IHA(特發(fā)性高醛固酮癥)患者間的差異不難發(fā)現，在IHA中偶爾會(huì )有醛固酮水平下降。
有報告顯示有相當數量的的假陰性或可疑結果。
ACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素；APA=醛固酮瘤；ARR = 醛固酮腎素比值； FST =氟氫可的松抑制試驗； IAH=自發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生癥；OC =口服避孕藥； PA=原發(fā)性醛固酮增多癥； PRA=血漿腎素活性;；NaCl=氯化鈉；KCI=氯化鉀；h= 小時(shí)； d= 天;；IV= 靜脈注射。
價(jià)值
我們建議在亞型評估中對于原醛癥患者采取AVS檢測，病人進(jìn)行外科手術(shù)中對于避免了基于腎上腺CT的不必要的單側腎上腺切除術(shù)風(fēng)險有較高價(jià)值，對于避免AVS的潛在并發(fā)癥的危險價(jià)值較低。
備注
有必要由具有AVS檢測經(jīng)驗的放射科醫生來(lái)執行此項檢測。對于A(yíng)VS有三種方案：1）未受刺激的單側或雙側同時(shí)AVS，2）未受刺激的單側或雙側同時(shí)AVS緊接著(zhù)腎上腺皮質(zhì)激素刺激的單側或雙側同時(shí)AVS，3）連續的促腎上腺皮質(zhì)激素輸注有序的雙側AVS。雙側同時(shí)AVS難以執行且在大部分中心都不采用(104)。許多機構主張在A(yíng)VS過(guò)程中采用連續促腎上腺皮質(zhì)激素輸注：1）以盡量減少在非同時(shí)（順序）的AVS應激誘導的波動(dòng)醛固酮分泌，2）在皮質(zhì)醇中從腎上腺靜脈到下腔靜脈傾斜度最大化，并由此從腎上腺靜脈成功采樣(104)，3）從APA的分泌醛固酮得以最大化(76, 84, 90,106, 107)，避免了在相對停止的醛固酮分泌相對較少階段取樣的風(fēng)險。臨床醫生應避免對正在進(jìn)行AVS患者的使用有刺激腎素的藥物，因為它可能會(huì )導致對APA腎上腺的對側刺激，單側原醛癥可能誤判為雙側。
本標準適用于測定醛固酮分泌過(guò)多的偏側，取決于在促腎上腺皮質(zhì)激素刺激下采樣是否正確。分開(kāi)左右腎上腺靜脈血漿醛固酮濃度（PAC）通過(guò)各自的皮質(zhì)醇濃度可修正膈下靜脈流入左腎上腺靜脈的稀釋影響，且如果未達到最佳標準的抽樣，IVC下腔靜脈進(jìn)入右腎上腺靜脈。這些被稱(chēng)為“皮質(zhì)醇校正醛固酮比率”。隨著(zhù)連續促腎上腺皮質(zhì)激素的服用，界值從高側到低側的皮質(zhì)醇校正醛固酮比例超過(guò)4：1，用于指示單側醛固酮過(guò)量(76, 108)；一個(gè)比例小于3：1表明雙邊醛固酮分泌過(guò)多(76)。這些cut-off值，用于檢測單側醛固酮分泌過(guò)多（APA或UAH）的AVS具有95％的靈敏度和100％的特異性(76)。偏側比率在3：1和4：1之間的患者可能具有單側或雙側疾病，AVS結果必須結合臨床設置，CT掃描和輔助測試進(jìn)行解釋。對側抑制醛固酮的分泌最近已報道有助于單側原醛癥的診斷(109, 110)。
一些研究者認為，由于單側發(fā)病是一致的，皮質(zhì)醇-醛固酮糾正偏側比例（高到低側）缺乏促腎上腺皮質(zhì)激素時(shí)超過(guò)2：1(88, 104, 108)。其它機構主要依賴(lài)于將腎上腺靜脈醛固酮皮質(zhì)醇比率與那些在同時(shí)采集的外周靜脈血樣本進(jìn)行比較(89)。當從腎上腺靜脈醛固酮皮質(zhì)醇比值顯著(zhù)高于（通常至少為2.5倍）外周靜脈（肘窩或下腔靜脈）以上，并且在對側腎上腺靜脈醛固酮-皮質(zhì)醇比值不高于（顯示為對側抑制）特定的比例被認為是偏側優(yōu)勢，這表明單側腎上腺可治愈或改善高血壓。
促皮質(zhì)素的使用
如果沒(méi)有注射促腎上腺皮質(zhì)激素，腎上腺靜脈取樣（AVS）應該在臥床整晚之后的早晨進(jìn)行。醛固酮的分泌受血管緊張素II的影響，也受體位的影響，這種方法避免了后者情況的發(fā)生，這有利于早晨高內源性ACTH水平對所有原醛癥亞型的醛固酮的產(chǎn)生(79)。
如果注射促腎上腺皮質(zhì)激素，這種藥物可能是持續性注射或是一次性注射。對于持續注射式皮質(zhì)素來(lái)說(shuō)，應在腎上腺靜脈導管插入前30分鐘時(shí)開(kāi)始每小時(shí)注射50 μg的促皮質(zhì)素并且在整個(gè)過(guò)程中持續注射(76，84，90)。一次性注射促皮質(zhì)素技術(shù)是指在一次性注射250 μg的促皮質(zhì)素前后進(jìn)行腎上腺靜脈取樣。然而，一些機構已經(jīng)提出，當一次性注射促皮質(zhì)素并同時(shí)進(jìn)行腎上腺靜脈取樣，促皮質(zhì)素并不能提高AVS的診斷準確度，該促皮質(zhì)素可能實(shí)際上更大程度地增加從非腺瘤腺體而不是醛固酮腺瘤（APA）的分泌(20)。
導管插入術(shù)
臨床醫師（通常介入放射科醫師）經(jīng)皮股靜脈向腎上腺靜脈插入導管，并通過(guò)緩慢注入少量非離子造影劑和影像來(lái)確認導管的位置(78,111)。從兩個(gè)腎上腺靜脈和一個(gè)外周靜脈（標記為外周）抽取血液，用于檢測醛固酮和皮質(zhì)醇濃度。其中為了確認樣本無(wú)交叉污染，外周血液樣本應從肘脈或髂靜脈抽取。
臨床醫生通常會(huì )在膈下連接導管尖端的左側和左腎上腺靜脈獲得靜脈樣本。右腎上腺靜脈可能比較難插入導管，因為它較短并且以銳角進(jìn)入下腔靜脈(90)。臨床醫生通過(guò)腎上腺靜脈和外周靜脈的皮質(zhì)醇濃度來(lái)確認導管插入是否成功。腎上腺靜脈與外周靜脈的皮質(zhì)醇比率在連續注射促皮質(zhì)素情況下通常超過(guò)5:1(76，104，108)，而無(wú)使用促皮質(zhì)素情況下兩者的比例超過(guò)2:1(104，112)。
當兩個(gè)腎上腺靜脈未成功插入導管時(shí)，臨床醫生可以：（1）重復AVS;（2）藥物治療;（3）如前所述根據其他研究的調查結果考慮手術(shù)治療。進(jìn)一步的研究包括臥立位刺激試驗和放射性碘膽甾醇顯像法。
臥立位刺激試驗 在A(yíng)VS失敗和CT掃描顯示單側腎上腺腫塊的患者，有專(zhuān)家采用臥立位刺激試驗。20世紀70年代開(kāi)發(fā)的該試驗是基于A(yíng)PA患者中的PAC有晝夜變化以及相對不受血管緊張素水平變化的影響，而且IHA的特點(diǎn)就是在直立時(shí)對血管緊張素II的細微變化具有高靈敏性(113)。對16個(gè)已發(fā)表的報告進(jìn)行研究，在246例證實(shí)APA手術(shù)患者中，臥立位刺激試驗的準確率為85％(87)。準確性的缺乏是因為一些APA癥患者對血管緊張素II很敏感以及一些IHA患者的醛固酮分泌具有日間差異。因此，臥立位刺激試驗，尤其是缺乏反應性的（與血管緊張素II一致- APA無(wú)反應或家族性醛固酮增多癥I型（FH-I），后者很容易通過(guò)基因檢測進(jìn)行確認或排除的），如可作為在A(yíng)VS失敗和CT顯示單側腎上腺腫塊的患者的輔助檢測(115，116)。
放射性碘膽甾醇閃爍顯像法[131I]-19 -放射性碘膽甾醇顯像是在20世紀70年代初第一次被臨床醫師使用，還有一種改進(jìn)劑[6b-131I] iodomethyl-19-norcholesterol（NP-59），于1977年推出(118)。NP-59掃描，進(jìn)行地塞米松抑制后具有與畸形相關(guān)功能的公認優(yōu)點(diǎn)。然而，該測試的靈敏度在很大程度上依賴(lài)于腺瘤的大小(119，120)。因為在腺瘤直徑小于1.5厘米追蹤結果較差，這種方法往往對發(fā)現高分辨率CT(121)下的結節沒(méi)有幫助，對評價(jià)亞型作用也非常小。目前放射性碘膽甾醇顯像已不在美國使用，但仍在日本和其他一些國家使用。
18-羥基皮質(zhì)甾酮水平 18-羥基皮質(zhì)甾酮（18-OHB）由皮質(zhì)脂酮的18-羥基化所形成。在上午8:00 點(diǎn)APA患者臥位血漿18-OHB水平大于100 ng/dL，而IHA患者通常小于100 ng/dL(122)。在一項研究中，APA患者比IHA患者或高血壓患者18-羥皮質(zhì)醇，18-氧皮質(zhì)醇，18-OHB高(123)。此外，測量18-氧皮質(zhì)醇在A(yíng)VS診療期間可能具有一定的實(shí)用價(jià)值(124)。最近，相同機構表明APA和IHA之間有相當程度的不同，基于18-羥基皮質(zhì)甾酮的檢測結果，40%的患者很難被界定(125)。后者的數據是來(lái)自別處，APA的這些特征和指標可以指導臨床醫生對AVS患者做出選擇，但不能被用來(lái)指導手術(shù) (87)。
(11）c-美托咪酯正電子發(fā)射斷層掃描美托咪酯是一種強效腎上腺類(lèi)固醇生成酶抑制劑。經(jīng)過(guò)對25例原醛癥患者研究，用（11）c-美托咪酯正電子發(fā)射斷層掃描（PET）示蹤劑研究報道APA有87 %的特異性和76 %的靈敏度(126)。在未來(lái)，APA定向PET示蹤劑對原醛癥亞型的評價(jià)有重要的作用。
3.3.對于不到20歲確認的原醛癥早發(fā)患者以及有原醛癥家族史或者（<40歲）有早期中風(fēng)發(fā)病家族史的患者，我們建議作FU-1(GRA)基因檢測。對于年輕的原醛癥患者，我們建議進(jìn)行種系突變檢測KCNJ5誘發(fā)家族型高醛甾酮癥3型（FH-III）。
證據
家族型原發(fā)性醛固酮檢測：家族型高醛甾酮癥I型 [GRA]
通過(guò)1%的原醛癥案例，FH-I綜合征是常染色體顯性遺傳。在GRA病人的突變中，CYP11B1基因的促進(jìn)區域和編碼序列CYP11B2融合，產(chǎn)生一個(gè)CYP11B1/CYP11B2嵌合基因。GRA是醛固酮分泌過(guò)多的高醛甾酮癥的形式，醛固酮分泌過(guò)多依賴(lài)于內源性ACTH分泌，最終激活醛固酮合成。GRA表現形式多樣，一些患者表現為血壓正常，有些是醛固酮過(guò)量，有的會(huì )抑制PRA，還有的是高血壓早期發(fā)病，通常適用于嚴重和難治性常規降壓治療。
一些研究表明，凡是有嚴重或頑固性高血壓以及早發(fā)性高血壓史和/或過(guò)早出血性中風(fēng)家族史的兒童或青壯年都有高度預發(fā)性的GRA。Dluhy等人研究發(fā)現，18歲以下有GRA的兒童50%都具有中度或重度高血壓（血壓高于該年齡和性別的99個(gè)百分位數）。此外，Litchfield等人在報告中指出，376例患者中有27個(gè)是GRA遺傳血統的患者，48%的GRA血統人群以及18%的GRA患者，平均年齡在32 ± 11.3歲時(shí)有腦血管并發(fā)癥。百分之七十的事件為出血性中風(fēng)，總體病死率為61%。在這些報告的研究設計中，不允許的新GRA患者檢測可以在這些人群中出現。
通過(guò)DNA印跡或聚合酶鏈反應（PCR）基因檢測為基礎的混合CYP11B1/CYP11B2突變技術(shù)是GRA的敏感性和特異性，應取代間接測試（例如，18 異皮質(zhì)醇和18羥皮質(zhì)醇水平，尿或地塞米松抑制試驗），任意一種都可能產(chǎn)生都可能誤導。在有原醛癥或中風(fēng)家族史的患者年輕時(shí)(例如<20 歲)應該考慮進(jìn)行GRA的基因檢測。
家族型原發(fā)性高血壓檢測：FH-II
FH-II是一種常染色體顯性遺傳疾病，可能雜合遺傳。不像FH-Ⅰ，在FH型II里的醛固酮增多癥不會(huì )出現地塞米松抑制反應，而且GRA突變檢測為陰性。 FH-II系列可能有A原醛癥，IHA，或兩者都有并且樣本來(lái)自非遺傳原醛癥患者那么在臨床上難以區分。雖然FH-II比FH-I更常見(jiàn)，但還是至少有7％的患者有原發(fā)性高血壓，其發(fā)病率未知。在最近單極前瞻性研究的199例原醛癥患者中，系統篩查家族成員FH—Ⅱ，在12個(gè)額外的家庭（6%）中35個(gè)成員受影響。FH—Ⅱ的分子基礎尚不清楚，雖然有幾個(gè)連鎖分析顯示染色體區域為7p22。在最近的歐洲多中心研究的46個(gè)成員來(lái)自21個(gè)家庭的疑似FH—Ⅱ（后排除FH-I），一個(gè)家庭被發(fā)現有胚系突變的鉀通道基因KCNJ5（一致診斷FH-III）。因此，KCNJ5突變的患者可能被臨床錯誤地歸類(lèi)為FH—Ⅱ的影響。兩個(gè)不同的家庭成員有體細胞KCNJ5突變在A(yíng)原醛癥組織切除單側腎上腺切除術(shù)，表明FH—Ⅱ遺傳是復雜的，可能涉及多個(gè)基因的步驟。
原發(fā)性醛固酮增多癥：家族高醛甾酮癥III型
在一個(gè)由FH-III幼兒與醛固酮增多癥、低鉀血癥伴有嚴重高血壓的家庭首先描述，和抗降壓治療，要求雙側腎上腺切除術(shù)。FH-III是由于KCNJ5基因突變編碼鉀Kir 3.4（內向整流鉀通道亞家族成員，亞成員1，成員5）。突變發(fā)生在附近的選擇性過(guò)濾器，鉀，導致鈉電導和細胞去極化增加。這將打開(kāi)電壓激活的鈣通道，導致鈣信號的增加，其次是增加醛固酮的產(chǎn)生和細胞增殖。同時(shí)，超過(guò)五個(gè)家庭有FH-III。在一項對FH-III的四個(gè)家庭研究發(fā)現，一半接受失控的原醛癥雙側腎上腺切除術(shù)中，十分之久的受影響個(gè)體為6歲或以下人員。在一個(gè)意大利家族，發(fā)現高血壓在18歲和三降壓治療反應良好，包括低劑量螺內酯，表明FH-III表型是很溫和的。
散發(fā)性醛固酮腺瘤的遺傳事件
從2011年開(kāi)始，在腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞關(guān)鍵蛋白里的體細胞突變，在A(yíng)PAs連續性改變鉀和鈣離子通道和離子泵功能時(shí)被檢測出來(lái)。一些突變與不同的表型和生化特征相關(guān)。被切除的腺瘤的突變狀態(tài)的檢測目前沒(méi)有治療的臨床意義。
KCNJ5.由于相關(guān)球狀帶細胞調節導致常規醛固酮分泌產(chǎn)生鈣相關(guān)信號。球狀帶細胞膜去極化，導致開(kāi)放性取決于電壓鈣通道和鈣信號轉導通路的激活。最近，體細胞雜合子增益功能突變KCNJ5基因在嚴重高血壓和低血鉀的APA原醛癥患者中發(fā)現。不同熱點(diǎn)的突變在A(yíng)PA（p.g151R和p.l168R）和 FH-III （p.T158A）得以識別，所有的都聚集在鉀通道Kir3的選擇性過(guò)濾器內部或附近，影響通道離子選擇性，隨著(zhù)鈉含量增加導致慢性膜去極化。這些變化是負責增加鈣離子內流進(jìn)入細胞，導致連續分泌的醛固酮和細胞增殖可能性。首次公布以來(lái)， APAS在全世界篩查， 68% 的APAs中，KCNJ5突變?yōu)?0個(gè)。KCNJ5突變的患者都為年輕人，且女性比男性多。
ATP2B3和ATP1A1.最近，研究人員描述了復發(fā)在兩個(gè)新的基因中的體細胞突變，ATP1A1，編碼為α亞型的Na+/K+-ATP酶和ATP2B3，編碼為血漿膜鈣輸送ATP酶 3（PMCA3）。高傳送區域發(fā)生的突變與Na+/K+-ATP酶和PMCA3這些輸送陽(yáng)離子的有相互作用。體外研究表明ATP1A1基因突變顯著(zhù)減少Na+/K+泵活性，以及表觀(guān)親和力的Na+/K+-ATP酶?；颊呱眢w內ATP1A1基因突變目前在5.2%和ATP2B3基因突變在1.6 %。攜帶這些體腎上腺常用的突變的患者比非攜帶者顯示會(huì )增加血漿醛固酮和低鉀，類(lèi)似于體細胞KCNJ5突變的患者。然而，相對于與體細胞KCNJ5突變的患者，ATP酶基因突變更常見(jiàn)的是男性。
CACNA1D.自美國和英國的兩個(gè)共同研究報道的體細胞突變是在基因編碼（CACNA1D）一個(gè)電壓門(mén)控鈣通道。突變在11被發(fā)現， 5%的APAs球狀帶類(lèi)似APAs無(wú)KCNJ5突變。CACNA1D突變保守位點(diǎn)影響Cav1.3通道功能區域內負責渠道激活門(mén)。這增加了細胞內Ca2進(jìn)入導致鈣離子介導的信號轉導和增強醛固酮分泌。此外，Scholl等人報道de novo （非遺傳），但是在CACNA1D的胚系突變的兩個(gè)孩子以前沒(méi)有原醛癥癥狀和神經(jīng)肌肉異常。
多發(fā)性?xún)确置谀[瘤1型.APA可能很少見(jiàn)但有時(shí)是多發(fā)性?xún)确置谙倭鲆暎∕EN）1型。
4.治療
心血管并發(fā)癥
對于原醛癥患者高血壓是慣例，尤其對于治愈或單側腎上腺切除術(shù)改善患者，單側疾病患者和通過(guò)MR拮抗劑的有改善的其他患者。此外，醛固酮過(guò)量對心血管系統有不利的影響，至少部分地依賴(lài)于其對血壓的影響。在動(dòng)物中首次建立了病理生理學(xué)，并通過(guò)多個(gè)研究證實(shí)了這些病理生理機制。這些研究表明，增加左心室（LV）的尺寸和心肌纖維化，增加頸動(dòng)脈內中膜厚度，并增加股動(dòng)脈脈搏波速度，降低內皮功能。
一些研究結果也提供了證據表明原醛癥患者在心血管和腎臟并發(fā)癥的一些風(fēng)險，相對于年齡、性別、高血壓和BP，主要包括心律失常、心肌梗死（MI）、中風(fēng)、慢性腎臟疾病和死亡。因此，不只是要控制原醛癥患者的高血壓，因為左心室壁的厚度增加和減少的舒張功能一直正常的患者也有家族性醛固酮增多癥I型。
在正常血壓增長(cháng)預測下的血漿醛固酮水平和高血壓的發(fā)展的一般人群中，Framingham Offspring研究建議在動(dòng)脈高血壓發(fā)展的醛固酮介入。這一研究表明，原醛癥和MR過(guò)度激活發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，不僅有心血管并發(fā)癥，而且患高血壓的風(fēng)險。從德國Conn的注冊表最近的報告顯示心血管疾病是導致原醛癥死亡的主要原因；然而，這些報告也顯示，原醛癥治療患者中心血管疾病死亡率增加，所有原因的死亡率不同于相應的高血壓控制。
單側腎上腺切除手術(shù)或鹽皮質(zhì)激素拮抗劑可減少由醛固酮過(guò)量分泌引起的心血管疾病的發(fā)病率(158)。研究報道單側腎上腺切除術(shù)能降低動(dòng)脈硬化度（頸股骨動(dòng)脈脈搏速和擴增指數）而安體舒通治療原醛癥1年時(shí)間卻沒(méi)有相同的功效(159)。Catena等(36)證明在1年時(shí)間內外科手術(shù)比安體舒通藥物治療對減低左室重量更有效，但在更長(cháng)時(shí)間內（6.4年）二者減低作用相差不大。最新日本國內調查顯示，對于單側和/或雙側腎上腺醛固酮分泌過(guò)量引起的腺瘤，外科手術(shù)治療比藥物治療更有效，需要說(shuō)明的是，這里指的藥物并不包括依普利酮(160)。以上研究調查為原醛癥的早期診斷提供了有力證據，減輕手術(shù)或藥物對心腦血管的影響。
4.1 我們建議單側原醛癥患者（醛固酮腺瘤或原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生）進(jìn)行腹腔鏡腎上腺切除
。如果患者無(wú)法或不愿意進(jìn)行手術(shù)治療，我們建議進(jìn)行含MR拮抗劑的藥物治療
；ARR陽(yáng)性患者無(wú)法或不愿意進(jìn)行更進(jìn)一步的診療，我們同樣建議進(jìn)行含MR拮抗劑的藥物治療
。
證據
臨床醫師對單側原醛癥患者采取腹腔鏡腎上腺切除術(shù)，術(shù)后的血壓和血鉀會(huì )有近100%的回升(80, 161–165)。大約有50%（35%-80%范圍內）醛固酮腺瘤患者經(jīng)單側腎上腺切除后，高血壓治愈（BP < 140/90 mm Hg，無(wú)降壓藥干預）(32, 38, 81, 161)；當把閾值設定為BP < 160/95 mm Hg (44, 166, 167)治愈率可達56%–77%，這個(gè)閾值明顯仍然在高血壓的范疇內。實(shí)際上，并沒(méi)有很多證據表明腎上腺切除能提高治療效果，降低原醛癥發(fā)病率或致死率。近年來(lái)，對照研究證明，腎上腺切除手術(shù)或鹽激素治療原醛癥的死亡率與原發(fā)性高血壓死亡率相差無(wú)幾(33)。腎上腺切除手術(shù)通過(guò)減少左心室直徑和體積（改善舒張壓功能障礙）進(jìn)而明顯降低左心室質(zhì)量指數(32)。腎上腺切除手術(shù)也能降低單側原醛癥患者的頸動(dòng)脈血管膜厚度和動(dòng)脈硬化程度(34)。兩項前瞻性的研究也指出腎上腺切除手術(shù)1年后蛋白尿發(fā)生了逆轉(40, 168)；另一項研究證實(shí)對生活質(zhì)量的影響從三個(gè)月提升到六個(gè)月(38)。
術(shù)后仍高血壓的原因涉及多種因素，可能是患者有患有高血壓的一級親屬，也可能是因為術(shù)前兩種或多種降壓藥物的使用(80)。據報道，另外幾種因素或可被治愈，但這些因素或只經(jīng)單變量測評或當血壓閾值< 160/95 mm Hg時(shí)才有治愈的可能(44, 161)， 他們包括：小于5年的高血壓病史(44, 45, 80, 81)；術(shù)前較高的血漿醛固酮：腎素活性比值(80, 81)；較高的尿液醛固酮值(80, 81)；術(shù)前安體疏通反應陽(yáng)性(81, 162)。腎上腺切除手術(shù)后血壓持續升高最常見(jiàn)的原因有原發(fā)性高血壓（發(fā)病原因未知）(44, 80)，年齡較大或較長(cháng)時(shí)間的高血壓患病史。
與外科腎上腺切除手術(shù)相比，腹腔鏡腎上腺切除術(shù)并發(fā)癥較少，住院時(shí)間更短(163, 169, 170)。腹腔靜脈采血可以定位哪一側的(非哪一部分)腎上腺體過(guò)量分泌醛固酮，且部分腎上腺切除（只切除腎上腺瘤保留余下腎上腺體）可能會(huì )引起頑固性高血壓。約有10%的單側腎上腺瘤患者血漿醛固酮持續升高；27%的整個(gè)腎上腺體切除患者由多發(fā)性結節(171)。不適合手術(shù)的患者建議進(jìn)行藥物治療?；仡櫺匝芯恐械?4名腎上腺瘤患者服用安體疏通或阿米洛利5年時(shí)間，收縮壓和舒張壓平均從175/106 降低到 129/79 mm Hg(172)，而其中83%的患者需要服用另外的抗壓藥達到以上的效果。安體疏通的副作用主要包括劑量依賴(lài)，男性乳房發(fā)育，乳房腫脹，勃起功能障礙和肌肉痙攣。對于單側原醛癥患者來(lái)說(shuō)，腎上腺切除手術(shù)更為經(jīng)濟，不用終身用藥(173, 174)。
因此，單側腹腔鏡腎上腺切除不但能使患者不用終身用藥還能減少藥物帶來(lái)的副作用，是治療單側原醛癥的首選。
價(jià)值
我們建議單側腎上腺病患者進(jìn)行性?xún)r(jià)比更高的腹腔鏡腎上腺切除手術(shù)，這種手術(shù)利于恢復內源性醛固酮的分泌和低血鉀，降低血壓和/或減少降血壓藥物的服用，所帶來(lái)的益處遠高于手術(shù)帶來(lái)的風(fēng)險，減少術(shù)后管理問(wèn)題。
備注
以下建議需要有腹腔鏡腎上腺切除經(jīng)驗的外科醫師的指導。
術(shù)前管理
在患者進(jìn)行手術(shù)前，高血壓和低血鉀癥狀需要嚴格控制，對其控制可能需要延期手術(shù)并服用進(jìn)行鹽皮質(zhì)激素。
術(shù)后管理
血漿醛固酮和腎素活性作為生化反應的早期指示劑(165)，臨床醫生需要在手術(shù)完成后立即測量，即使術(shù)后醛固酮水平不會(huì )立即下降。同時(shí)應在術(shù)后第一天停止使用鉀補充劑和安體舒通，如有必要，減少抗壓藥的使用(175)。
術(shù)后靜脈輸液應使用不含氯化鉀的生理鹽水，除非血鉀水平仍然過(guò)低（< 3.0 mmol/L）。在術(shù)后的頭幾個(gè)星期內，臨床醫師應建議高鈉飲食，避免因慢性對側腎上腺分泌抑制造成的低醛固酮分泌引起低血鉀(175, 176)。約有5%的腎上腺切除患者需要進(jìn)行鹽皮質(zhì)激素替代療法（氟氫可的松）治療頑固性高血壓(176)。手術(shù)前腎小球率過(guò)濾減少，血清肌酐酸增加是術(shù)后高血鉀的明顯征兆(176)。
單側腎上腺瘤經(jīng)腎上腺切除手術(shù)1-6個(gè)月后可見(jiàn)血壓正?；虼蠓鹊幕芈?，也有些患者在術(shù)后1年內緩慢恢復。一些研究者采取術(shù)后實(shí)驗（至少術(shù)后對側腎上腺恢復三個(gè)月后時(shí)間），檢測原醛癥是否在生化角度上得到治愈(177)。在原醛癥初步確診時(shí)，立位醛固酮指標比臥位醛固酮指標更準確(73)，使得這項術(shù)后實(shí)驗的進(jìn)行更加具有說(shuō)服性，但目前這項實(shí)驗還未被列入術(shù)后必做項目。
4.2 對于雙側腎上腺病變的原醛癥患者，我們建議使用含鹽皮質(zhì)激素的藥物治療
。我們建議配合依普利酮使用安體舒通。
證據
雙側腎上腺疾病包括特發(fā)性腎上腺增生，雙側腎上腺瘤和糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥。在99例經(jīng)手術(shù)治療的特發(fā)性腎上腺增生患者中，腎上腺切除術(shù)后高血壓治愈率只有19%。隨機對照實(shí)驗中顯示安體舒通比依普利酮在治療原醛癥時(shí)能更有效控制血壓，安體舒通藥用量較大，而依普利酮只需每天服用一次。在小范圍的試驗中，結果正相反，證明安體舒通實(shí)際比依普利酮在治療原醛癥時(shí)能等效地控制血壓?？偠灾?，由雙側腎上腺增生引起的原醛癥的病理學(xué)理論和臨床經(jīng)驗提示治療應使用多種藥理靶標。
鹽皮質(zhì)激素
鹽皮質(zhì)激素控制血壓更有效并能在不受血壓影響的情況下保護靶向器官。
安體舒通
在過(guò)去40年中，鹽皮質(zhì)激素安體舒通是藥物治療原醛癥的首選。若干個(gè)觀(guān)察性研究表明特發(fā)性腎上腺增生患者（122個(gè)）在每天服用50-400mg安體舒通1到96個(gè)月后，平均25%收縮壓和22%的舒張壓有所降低(180-186)。在一項研究中，28個(gè)實(shí)驗對象的ARR 值> 750 pmol/L (27 ng/dL)/ng/mL/hr，鹽負荷實(shí)驗未減低醛固酮濃度且腎上腺CT掃描無(wú)腎上腺瘤跡象，經(jīng)安體舒通治療（25-50mg/天）后，抗壓藥物使用降低了-0.5 （平均為2.3-1.8），收縮壓降低–15 mm Hg（平均為161-146mm Hg），舒張壓降低-8mm Hg（平均91-83 mm Hg）；48%的對象血壓降至< 140/90 mm Hg，大約一半的對象可實(shí)行安體舒通單一治療方案(187)。研究中安體舒通的藥用劑量遠低于之前認為的治療原醛癥所需的必需劑量。
在服用安體舒通后出現男性乳房發(fā)育癥和用藥劑量有關(guān)，有研究表明，六個(gè)月中服用劑量為< 50 mg/天，發(fā)病率為6.9%，若> 150 mg/天，發(fā)病率為52%(188)。未發(fā)現絕經(jīng)前期婦女因服用安體舒通發(fā)生月經(jīng)紊亂的案例。若有發(fā)生，坎利酮（一種安體舒通的活性代謝物）或者坎利酸鉀或與之有關(guān)。另外，防止過(guò)高劑量安體舒通而配合使用的小劑量噻嗪類(lèi)利尿劑，氨苯蝶啶或阿米洛利可能會(huì )造成一定的副作用。
依普利酮
依普利酮是一種新的可供選擇的鹽皮質(zhì)激素拮抗劑(189)，無(wú)抗雄激素和黃體酮拮抗作用，因此降低了藥物副作用。在美國和日本已經(jīng)被證實(shí)可用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓(190, 191)，而在美國和另外一些國家被證實(shí)可以治療心肌梗塞(192)。依普利酮作為鹽皮質(zhì)激素拮抗劑在體內可發(fā)揮安體舒通50%的效用，其較好的耐受性可抵消其相對高昂的價(jià)格，和安體舒通相比，它在治療原醛癥時(shí)對血壓有更好的控制效果(178)。依普利酮半衰期較短，每天需用藥兩次以達到較優(yōu)的效用。
其他藥劑
遠端腎小管上皮鈉通道的上調機制主要依賴(lài)醛固酮對體內鈉和鉀的調節。氨苯蝶啶和阿米洛利是兩種上皮鈉通道拮抗劑，雖然阿米洛利效用低于安體舒通(193, 194)，但它是被研究最多的一種治療原醛癥的藥物。阿米洛利具有很多優(yōu)勢，作為一種保鉀利尿劑，它可以改善原醛癥病人的低血鉀和高血壓，并具有較好的耐受性，無(wú)類(lèi)似安體舒通的性激素副作用，也不影響內皮功能(195,196)。
鈣通道阻滯劑，血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑的效果較少在原醛癥患者的治療中被評價(jià)，如果血壓仍在正常水平之上，他們通常作為抗壓藥物與鹽皮質(zhì)激素拮抗劑聯(lián)用，對鹽皮質(zhì)激素無(wú)明顯激活作用。醛固酮合成酶抑制劑可能會(huì )成為未來(lái)的方向。
價(jià)值
這項建議對控制血鉀濃度，降低血壓和消除血管、心肌和醛固酮對腎影響方面最少用藥種類(lèi)有較高價(jià)值，對男性乳房發(fā)育癥，男性勃起功能障礙和女性月經(jīng)紊亂等副作用提出見(jiàn)解。依普利酮雖然價(jià)格較高，但相比安體舒通副作用較小，可作為備選治療方案。
備注
安體舒通初用劑量為每次12.5 to 25 mg/天，起效最低劑量（ED）可通過(guò)逐步添加法確定，最大劑量不超過(guò)100mg/天；依普利酮初用劑量為25mg每次，一天兩次。在患有三期慢性腎病的患者中（例如，腎小球濾過(guò)率< 60 ml/min/1.73 m2），臨床醫師應注意安體舒通和依普利酮的用量，防止低血鉀的發(fā)生，同時(shí)醫師還應避免對四期患者使用鹽皮質(zhì)激素拮抗劑。
觀(guān)察指出原醛癥患者可能出現腎內血管阻力和腎小球過(guò)濾可逆性降低，因此造成潛在的腎損傷，如腎小球濾過(guò)率的降低和蛋白尿，腎上腺切除或鹽皮質(zhì)激素治療原醛癥可避免以上情況發(fā)生。
4.4 對于糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥患者，我們建議首先應服用最低劑量糖皮質(zhì)激素以降低ACTH水平
，恢復血壓和血鉀水平。另外，如果單獨使用糖皮質(zhì)激素不能恢復正常血壓，可加入鹽皮質(zhì)激素拮抗劑。對兒童來(lái)說(shuō)，糖皮質(zhì)激素應根據年齡和體重酌情用藥，且正常血壓指標應依據年齡和性別的具體情況而定。
證據
糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥應使用糖皮質(zhì)激素治療，可部分抑制垂體ACTH的分泌，我們建議使用地塞米松或強的松等合成糖皮質(zhì)激素，比氫化可的松具有更長(cháng)效力。最好在睡前服用糖皮質(zhì)激素，抑制晨間ACTH的大量分泌。血漿醛固酮活性和醛固酮濃度可提示治療的有效性或阻止過(guò)度治療。
應避免外源性類(lèi)固醇的過(guò)度使用，會(huì )造成醫源性庫興氏綜合征和抑制兒童生長(cháng)發(fā)育(129)。臨床醫師應使用最低劑量去控制血壓或血鉀濃度(79)。糖皮質(zhì)激素有時(shí)并不能恢復正常血壓，醫生應考慮配合使用鹽皮質(zhì)激素拮抗劑。正常血壓指標應依據年齡和性別的具體情況而定(200, 201)，對兒童來(lái)說(shuō)，糖皮質(zhì)激素應根據年齡和體重酌情用藥(128)。
在兒童病例中，依普利酮使用較多，這是因為糖皮質(zhì)激素和安體舒通會(huì )對抗雄激素分泌造成生長(cháng)發(fā)育遲緩。
價(jià)值
對糖皮質(zhì)激素可治愈性醛固酮增多癥的治療對預防醛固酮增多癥潛在后果有重要意義，同時(shí)可控制慢性糖皮質(zhì)激素治療帶來(lái)的副作用。
備注
成人地塞米松的初級服用量為0.125–0.25 mg/天；強的松的初級服用量為2.5–5 mg/天。它們通常在睡前服用。
觀(guān)點(diǎn)
改進(jìn)后的指南在對原醛癥學(xué)科和社會(huì )學(xué)方向的管理上提出意見(jiàn)和建議。未來(lái)五年內，會(huì )有更多的管理方法，指南會(huì )為推進(jìn)原醛癥診療的進(jìn)步提出更多的解釋和說(shuō)明。
目前市面常為兩類(lèi)鹽皮質(zhì)激素拮抗劑。安體舒通及其類(lèi)似物烯睪丙內酯、對鹽皮質(zhì)激素受體有較高親和力也有很大副作用的坎利酸鉀及其一代；依普利酮是二代鹽皮質(zhì)激素拮抗劑，較低的鹽皮質(zhì)激素受體親和力，副作用小，價(jià)格高。兩種拮抗劑可特異提高無(wú)原醛癥患者的血鉀濃度，其使用都具有局限性。許多國家不允許使用依普利酮治療高血壓（包括原醛癥），一些國家甚至安體舒通都不被劃入醫保范圍內。安體舒通副總用明顯但合規；依普利酮價(jià)格高于安體舒通。依普利酮可以用于糖尿病患者，盡管有使用說(shuō)明，使用者也應嚴格注意血鉀和腎功能。
五年內很有可能研發(fā)出第三代鹽皮質(zhì)激素拮抗劑（非類(lèi)固醇，與安體舒通同效，如依普利酮般可選擇），也許可供選擇的醛固酮合成酶抑制劑也將上市用于治療原醛癥。除此之外，鹽皮質(zhì)激素拮抗劑還可治療心肌梗塞，纖維化障礙。第四代鹽皮質(zhì)激素拮抗劑也可能上市（非類(lèi)固醇，強效，可選擇）可使腎小管濾過(guò)率增加，提高血鉀濃度。
在很長(cháng)一段時(shí)間里，要診斷潛在原醛癥患者需要經(jīng)過(guò)許多次檢查。如今，我們只能通過(guò)預估來(lái)確定每年診療（藥物或手術(shù)）的原醛癥患者數量。應在全國或地區范圍內建立登記系統（模式參照德國）與此同時(shí)建立血液和組織樣本庫。
我們非常需要對血漿醛固酮濃度，血漿腎素活性和直接腎素濃度的正常范圍進(jìn)行界定。在意大利安科納醛固酮正常范圍濃度為3–31 ng/dL；在美國明尼蘇達羅徹斯特為4 –21 ng/dL。以上兩種偏差均在正常范圍內，據估計這種在醛固酮正常范圍內的偏差可達五種，醛固酮濃度值不但反映了鈉攝入的不同，也反映了醛固酮敏感度受影響的變化（在非裔美國人和白種人間）(202)。
未來(lái)五年里，我們也許能針對原醛癥研發(fā)一款快速，價(jià)廉，安全性高的檢測。在初步的研究中，立位比傳統臥位更有優(yōu)勢，與FST效果相同，可能是因為醛固酮分泌不正常的高血壓患者服用的地塞米松在夜間可發(fā)揮額外大概20%的藥效，在FST地塞米松鞏固試驗中證實(shí)了這種優(yōu)勢。
實(shí)習醫師在學(xué)習原醛癥診斷和治療時(shí)通常只知道原醛癥因血壓升高引起，較為少見(jiàn)且為良性，常被列為單獨病癥而不是作為高血壓癥的一種進(jìn)行診療。心血管專(zhuān)家在編寫(xiě)高血壓指南時(shí)通常參考腎病專(zhuān)家和臨床藥學(xué)家的建議卻很少甚至從未參考過(guò)內分泌家的建議，在最近的歐洲社會(huì )高血壓指南上已經(jīng)指出了這一點(diǎn)。
未來(lái)五年，心血管專(zhuān)家和內分泌專(zhuān)家應聯(lián)手，依照目前的定義，高血壓中原醛癥發(fā)病率為10%，在一些特殊群體中（低血鉀，較高血壓，頑固性高血壓患者）中發(fā)病率更高，另有20%人群醛固酮非正常分泌且對鹽皮質(zhì)激素拮抗劑有特異性反應。
國內(204)和國際(205)上一直認為高血壓具有高致死和致殘風(fēng)險，5%的高血壓患者患有原醛癥，醛固酮腺瘤，另外5%患有非典型原醛癥和特發(fā)性腎上腺增生。另有20%是頑固性高血壓，和低腎素高血壓。鹽皮質(zhì)激素拮抗劑對降低血壓效果明顯。除去年齡性別及高血壓因素，原醛癥患者有很高的風(fēng)險會(huì )患心房纖顫，非致命心肌梗塞和中風(fēng)，一些醫療中心會(huì )測量心房纖顫病人的TSH和ARR值。以上所有證據顯示，原醛癥已經(jīng)成為公共健康中值得更多關(guān)注和協(xié)同解決的重要事件。
未來(lái)五年內很有可能會(huì )發(fā)生如上訴說(shuō)的原醛癥診療重大變革，基礎醫師對所有有患病風(fēng)險患者的篩查是治療原醛癥的主要策略。至少三個(gè)事項應做到，第一項更應立即執行。
第一，除了此項指南（主要針對內分泌學(xué)家和其他治療原醛癥的專(zhuān)科醫師），我們撰寫(xiě)了另外一個(gè)簡(jiǎn)單易行的指導方針，供國內或國外，對原醛癥篩查提出參考意見(jiàn)。
第二，對同一樣本的血漿醛固酮和之間腎素濃度的測量，最為篩查的初級方法，非常重要，目前也在不斷發(fā)展。如果能有一種及時(shí)檢測血漿醛固酮和腎素濃度的方法，類(lèi)似檢測血糖，二聚體的試紙條，將為基礎醫師帶來(lái)極大便捷。對治療藥物的限制是否必要目前還有各種爭論，但如果篩查測試價(jià)格低廉，也許只有鹽皮質(zhì)激素拮抗劑需要在篩查前去除。
最后，未接受常規檢查的原醛癥潛在患者應在其抗血壓治療中同時(shí)服用低劑量鹽皮質(zhì)激素拮抗劑，這樣做雖然具有爭議，但也許有效。
最新消息
2015原醛指南的修訂版在2008指南的基礎上做出以下修改：
拓寬了篩查適應范圍，包括持續收縮壓高于150 mm Hg，舒張壓100 mm Hg。
更為嚴格的ARR和PAC閾值，鑒別高血壓原醛癥陽(yáng)性率為5%，大多為單側醛固酮腺瘤；次為嚴格的閾值，鑒別特發(fā)性腎上腺增生陽(yáng)性率為10%，引起醛固酮自發(fā)分泌。
最近研究發(fā)現體細胞突變造成近50%的醛固酮腺瘤，與FH-III生殖細胞突變類(lèi)似。
對診療時(shí)間的強調主要源于心血管疾病發(fā)病和腎損傷的速度。
指南為醫師在初步診斷疑似原醛癥病患時(shí)以及專(zhuān)科醫院進(jìn)一步診療提出意見(jiàn)和建議。
鞏固醫生和原醛癥患者之間的交流，利于原醛癥的診療。
因能力的限制，原醛癥患者并不能被及時(shí)檢出，原醛癥在高血壓中發(fā)病率極高且具有風(fēng)險，對原醛癥的診斷應列為公共健康事件。
