作者：解放軍總醫院內分泌科(王先令、呂朝暉、竇京濤、母義明、陸菊明)
湖北省馬王堆醫院內分泌科（陳凱）
真性紅細胞增多癥(polycythemia vera)是一種以克隆性紅細胞增多為主的骨髓增生性疾病，其病因和發(fā)病機制尚未明確。采用α-干擾素 (interferon-α,IFN-α)單獨或聯(lián)合化療能明顯改善患者的臨床癥狀，減少放血次數以及化療藥物的劑量 。本文報道一例真性紅細胞增多癥患者應用IFN-α治療期間誘發(fā)1型糖尿?。═1DM）的罕見(jiàn)病例。
病例資料
患者，男，1999年4月(59歲)開(kāi)始出現顏面紅紫、口唇紫紺、頭痛等癥狀。既往無(wú)肝炎、結核等傳染病史。無(wú)糖尿病家族史。1999年9月來(lái)我院就診，當時(shí)體格檢查發(fā)現脾肋下5 cm。血常規示：紅細胞7.42×1012/L，血紅蛋白219 g/L，白細胞 33.0×109/L，血小板 388×109/L?？崭寡?.92 mmol/L。骨髓穿刺結果示：骨髓增生極度活躍，粒系增生明顯活躍，紅系增生，巨核細胞增多。臨床確診為真性紅細胞增多癥。開(kāi)始應用三尖杉酯堿、羥基脲等治療，后因效果欠佳于1999年10月改用重組人IFN α-2a注射液治療（商品名羅擾素，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)），劑量為300萬(wàn)U，肌肉注射，隔日一次。2000年7月患者出現“三多一少”癥狀，實(shí)驗室檢查示：空腹血糖21.7 mmol/L，空腹C肽0.9 μg/L（正常值<3.2 μg/L），餐后2 h C肽1.3 μg/L, 糖化血紅蛋白（HbA1c）12.7%, 診斷為1型糖尿病。給予三餐前正規胰島素+睡前中效胰島素皮下注射治療，血糖控制穩定。2006年8月復診時(shí)發(fā)現谷氨酰脫羥酶抗體（GAD-Ab）、胰島細胞抗體（ICA）、胰島素自身抗體（IAA）均為陽(yáng)性，空腹和餐后2 h C肽均<0.5 μg/L。末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2008年12月，患者無(wú)顏面紅紫等表現，心肺功能良好，能正常生活。復查血常規示：紅細胞4.39×1012/L，血紅蛋白131 g/L，白細胞8.98×109/L，血小板283×109/L，紅細胞比積0.39/L。腹部B超顯示：脾臟體積較治療前縮小。
討論
真性紅細胞增多癥是一種克隆性的以紅細胞異常增殖為主的慢性骨髓增生性疾病。該病的臨床特征為皮膚黏膜紅紫、脾腫大和血管及神經(jīng)系統癥狀。血液學(xué)的特征為紅細胞和全血容量絕對增多，血液黏稠度增高，常伴有白細胞和血小板增多。若不予治療,患者的中位生存期為18 個(gè)月,主要的死亡原因是栓塞、出血、繼發(fā)性急性白血病及骨髓纖維化等。傳統的治療方法包括靜脈放血、血液稀釋療法、紅細胞單采術(shù)、32P內照射治療等，化學(xué)藥物治療以羥基脲首選。近年來(lái)，IFN-α開(kāi)始應用于真性紅細胞增多癥的治療并取得良好的治療效果。
IFN-α是由白細胞產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)因子,具有抗病毒、抑制腫瘤細胞增殖以及免疫調節作用。近年來(lái)廣泛應用于病毒感染（如乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎，簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝和丙肝）和腫瘤的治療。1997年以后，IFN-α開(kāi)始應用于真性紅細胞增多癥的治療。大量的臨床及基礎研究顯示：IFN-α單獨或者聯(lián)合羥基脲治療真性紅細胞增多癥患者，尤其是難治性或者放血治療無(wú)效的真性紅細胞增多癥患者，能夠控制過(guò)度增生的紅細胞和血小板,改善血管收縮、皮膚瘙癢、脾腫大等癥狀和體征，還可達到細胞遺傳學(xué)緩解并逆轉骨髓纖維化。IFN-α可以通過(guò)多種機制使骨髓恢復正常造血功能。在體外研究中，IFN-α能夠抑制紅系造血祖細胞和紅系爆式集落形成單位的增殖，并且能夠使巨核細胞發(fā)生形態(tài)和生化變化，比如降低細胞密度、縮小細胞體積、降低細胞增殖速度等。IFN-α可以抑制巨核細胞增殖，抑制血小板生成素誘導的Mp-l 受體信號傳導。在真性紅細胞增多癥中，血小板的生化異常特點(diǎn)表現為血小板血栓素b2介導的外源性花生四烯酸轉化受損，而IFN-α治療恰好能夠糾正這些異常。IFN-α也能夠對抗血小板衍生生長(cháng)因子（PDGF）的作用。由于PDGF和其他的一些成纖維因子［比如轉化生長(cháng)因子-β(TGF-β)和基礎成纖維細胞生長(cháng)因子（bFGF）］在骨髓纖維化的形成中起到非常重要的作用，IFN-α也能夠抑制骨髓衍生的成纖維細胞的生長(cháng)，因此IFN-α可以通過(guò)作用于巨核細胞、血栓形成以及各種細胞因子，延緩骨髓纖維化的進(jìn)展 。
IFN-α另外一個(gè)同樣重要的作用是抗病毒和免疫調節作用。它可以通過(guò)激活細胞內2′-5′寡核苷酸合成酶催化寡核苷酸合成，激活內源性核酸內切酶，抑制病毒mRNA信息傳遞，從而阻止病毒在宿主細胞內繁殖。IFN-α還能夠增強細胞表面人白細胞抗原（HLA）Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)分子的表達，調控多種炎癥因子水平，促進(jìn)細胞毒性T淋巴細胞增殖，激活自然殺傷細胞和巨噬細胞，攻擊靶細胞以清除病毒。IFN-α作為治療病毒感染的有效藥物，目前已經(jīng)廣泛應用于乙肝和丙肝的治療，并取得良好的療效。
IFN-α治療病毒感染性疾病和血液系統疾病時(shí)最為常見(jiàn)的副作用是發(fā)熱、流感樣癥狀、關(guān)節腫痛等，一般給予解熱止痛藥物對癥處理即可緩解。但是，近年來(lái)，IFN-α治療誘發(fā)自身免疫性疾病的報道不斷出現。據文獻報道，IFN-α治療誘發(fā)的自身免疫性疾病的總發(fā)生率為1%～3%。最為常見(jiàn)的是自身免疫性甲狀腺?。ㄕ?0%～15%），此外還有T1DM、免疫介導的血小板減少癥、溶血性貧血、銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化等。其中T1DM的發(fā)生率為0.08%～0.7％ 。
在采用IFN-α治療丙肝和乙肝期間，臨床醫師常常會(huì )觀(guān)察到：患者出現新發(fā)T1DM，或者原有的T2DM加重。與T1DM有關(guān)的自身抗體主要包括谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）、胰島細胞抗體（ICA）、胰島素抗體（IAA）和酪氨酸磷酸酶抗體等。T1DM是由T細胞介導的疾病，胰島自身抗體是胰島細胞內發(fā)生免疫反應的標志物。自身抗體的數目越多，提示T1DM的發(fā)生風(fēng)險越高。Soultati等對有關(guān)的文獻進(jìn)行復習后觀(guān)察到:采用IFN-α治療丙肝期間，患者的胰島自身抗體陽(yáng)性率從治療前的3％升高到治療后的7％。該作者對31例IFN-α治療導致的T1DM患者的文獻復習后發(fā)現:T1DM的發(fā)生時(shí)間變化幅度很大，可以在治療后的第10天至4年期間。這些患者中，有50％在IFN-α治療之前至少有一項胰島自身抗體陽(yáng)性，而在治療后這一比例升高到77％。值得一提的是有5例患者在治療之前胰島自身抗體全部為陰性。IFN-α治療后新發(fā)的T1DM患者除了部分自身胰島抗體陽(yáng)性之外，基礎C肽水平、口服葡萄糖耐量試驗和/或胰高血糖素刺激試驗中C肽曲線(xiàn)平緩，嚴重的病例甚至以酮癥酸中毒起病。
本文患者特點(diǎn)為無(wú)糖尿病家族史，發(fā)病前體型消瘦，TFN-α治療前血糖正常。應用IFN-α治療10個(gè)月后血糖明顯升高，多次測定基礎和餐后C肽水平明顯偏低。在糖尿病發(fā)生6年后，仍然檢測出GAD、IAA、ICA抗體陽(yáng)性。此外，患者治療期間血糖波動(dòng)幅度很大，符合1型糖尿病的特點(diǎn)，提示患者的胰島功能已經(jīng)完全喪失。結合患者病史和TFN-α應用情況，可以認為本例T1DM系IFN-α所誘發(fā)的自身免疫性疾病。
目前認為：IFN-α導致胰島β細胞功能受損、誘導T1DM發(fā)生的機制是多方面的。第一，IFN-α對胰島β細胞具有直接細胞毒作用，可以損害其功能；第二，IFN-α可以通過(guò)激活寡腺苷酸合成酶-RnaseL 途徑和蛋白激酶-R途徑誘導胰島β細胞凋亡；第三，IFN-α能夠刺激生長(cháng)激素、胰高血糖素等升糖激素的分泌，導致機體的葡萄糖代謝異常。就T1DM的發(fā)生而言，IFN-α可以加速輔助性T細胞亞群Th1 免疫反應，通過(guò)激活CD4細胞分泌白細胞介素-2、腫瘤壞死因子等加速自身免疫性疾病的發(fā)生和進(jìn)展。在人胰島β細胞中，IFN-α也與主要組織相容性復合體（MHC） Ⅰ抗原的過(guò)表達有關(guān) 。
該真性紅細胞增多癥患者單用IFN-α治療9年，根據臨床表現的改善、血常規檢查結果以及脾臟回縮等臨床資料，可以判斷患者處于長(cháng)期臨床緩解期?；颊唛L(cháng)期應用胰島素治療，血糖總體控制情況尚可，能夠保持良好的生活狀態(tài)。對于該患者來(lái)講，權衡TFN-α治療的風(fēng)險收益比，可以認為IFN-α的治療選擇還是值得的。
根據該病例診治經(jīng)驗，并結合文獻復習，我們的體會(huì )是：在IFN-α治療病毒感染（如乙肝和丙肝）以及部分腫瘤性疾病之前，應對患者的家族史進(jìn)行調查（有無(wú)自身免疫性疾?。?，并對胰島有關(guān)的自身抗體進(jìn)行篩查。對于易感性強的患者（如一個(gè)或者多個(gè)胰島自身抗體陽(yáng)性、HLA-DR3/DR-4、糖耐量減低），在IFN-α治療期間應定期檢測血糖水平、胰島功能，警惕T1DM的發(fā)生，一旦發(fā)生應及時(shí)應用胰島素治療，避免酮癥酸中毒的發(fā)生。
（來(lái)源：中華糖尿病雜志2009年4月第1卷第2期 111-116）
聯(lián)系客服
