免费一区二区福利视频在线放送_ 糖尿病腎病診治新進(jìn)展

糖尿病腎病診治新進(jìn)展

一、病因及發(fā)病機制
　　糖尿病腎病是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，早期表現為腎小球高濾過(guò)，繼而出現微量白蛋白尿。腎小球基底膜增厚，腎小球內壓增高，毛細血管通透性異常。白蛋白漏出逐漸增加至臨床蛋白尿期，最后發(fā)展為終末期腎功能衰竭。影響DN的發(fā)生發(fā)展是多因素綜合作用的結果，糖脂代謝紊亂、高血壓、血流動(dòng)力學(xué)的改變、多種細胞因子、遺傳因素及其它如炎癥細胞浸潤、氧化自由基、血管活性物質(zhì)等均參與有關(guān)^（1）。
　　糖尿病腎病的發(fā)生機制包括以下幾方面。（1）血流動(dòng)力學(xué)改變：糖尿病早期由于高血糖作用導致GFR明顯升高，腎小球的高濾過(guò)狀態(tài)常伴有腎血管流量（RPF）增加和體積增大。使腎小球毛細血管濾過(guò)壓和通透性增加從而引起形態(tài)學(xué)改變。（2）蛋白非酶糖化作用：DN的病理改變特點(diǎn)即GBM增厚和系膜基質(zhì)增加。一方面由于GBM膠原合成增加，另一方面由于糖化膠原蛋白降解減少。近年來(lái)研究表明后者可能是GBM膠原堆積和增厚的主要機制。（3）多元醇通道活性增加與myo-肌醇代謝紊亂：高血糖通過(guò)活化多元醇通道，改變肌醇代謝，干擾Na⁺-K⁺+-ATP酶在腎小球某一點(diǎn)或多處的正常調節作用，參與糖尿病早期的腎小球高濾過(guò)改變。（4）腎小球濾過(guò)屏障改變：GBM上GAG的電荷改變對糖尿病或其他原因尿蛋白時(shí)腎小球的通透性改變起著(zhù)重要作用。糖尿病GBM通透性增加，至少部分歸因于GBM陰電荷的減少。GBM中硫酸類(lèi)肝素的減少在改變糖尿病GBM機構和功能整合上可能起著(zhù)重要作用。（5）高血壓的影響：糖尿病腎病患者Na⁺/Li⁺增高， Na⁺/H⁺對輸活性增強，引起血管壁增厚和張力改變，促進(jìn)腎動(dòng)脈硬化的發(fā)生。（6）遺傳因素：DN具有明顯的遺傳傾向，現巳證明(2)，血管緊張素轉換酶基因、血管緊張素Ⅱl型受體基因、醛糖還原酶基因、亞甲基四氫葉酸還原酶基因及胱硫醚D合成酶基因等的多態(tài)性都與DN關(guān)系密切；另外，葡萄糖轉運體-l基因、血管緊張素原基因、轉化生長(cháng)因子D．基因、白細胞介素-6基因及載脂蛋白E基因的多態(tài)性均與DN的發(fā)生有不同程度的相關(guān)性^(3-4)。（7）細胞因子:近年來(lái)，細胞因子在DN發(fā)病中的作用越來(lái)越引起人們的關(guān)注。細胞因子在DN發(fā)病中的作用涉及到腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變、ECM代謝、細胞增殖和細胞肥大等。細胞因子在血糖、AGEs、PKC、血管活性因子、血流動(dòng)力學(xué)改變等因素調控下，相互影響、相互制約，構成了DN發(fā)病過(guò)程中復雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò )?？傊?，DN的發(fā)生是多因素參與的復雜過(guò)程，除上述因素外，氧化應激、細胞凋亡、粘附分子以及脂蛋白等均參與了其發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。
二、臨床表現及診斷
　　糖尿病腎病分期：Mogense將DN分為V期:Ⅰ期，腎臟肥大和腎小球高濾過(guò);Ⅱ期，腎小球毛細血管基底膜增厚，尿微量白蛋白排泄多在正常范圍，或呈間歇性升高（運動(dòng)后）；Ⅲ期，隱性期或稱(chēng)微量白蛋白尿期，白蛋白排泄率(UAE或AER)在20- 200μg/min (30-300mg/ 24h) ；Ⅳ期，臨床期或持續性蛋白尿期，UAE >200μg/min，常有高血壓；Ⅴ期，終末期腎病。臨床持續性蛋白尿一旦出現，DN發(fā)展很快，腎小球濾過(guò)率(GFR)呈進(jìn)行性下降。
　　糖尿病腎病診斷：（一）DN的早期診斷：（1）尿微量白蛋白（MA）是腎小球受損的標記物，α1-MG、β2-MG是早期腎小管受損的表現。MA的出現預示著(zhù)DN的啟動(dòng)。因此MA測定可作為DN的早期診斷及篩查指標，目前被臨床廣泛應用。（2）尿液足細胞及nephrin檢測：nephrin是腎小球細胞主要成分之一，DN時(shí)，nephrin蛋白表達發(fā)生改變，足細胞受損脫落，從尿中排泄，故尿足細胞排泄增加，為早期腎損害的指標。檢測尿液nephrin可能為預測糖尿病腎病受損的敏感指標^[8]。（3）彩色多普勒監測腎血流：糖尿病可致腎血管損害，繼而使腎內血流發(fā)生改變。故彩色多普勒監測腎血流為臨床早期診斷DN簡(jiǎn)單、易行、無(wú)創(chuàng )、可重復檢測的方法。^[9]
（二）DN的篩查：做好宣教工作、定期體檢，及早發(fā)現癥狀不明顯的DM患者。提高醫務(wù)人員對早期診斷DN的重視，加強對微量白蛋白尿檢測在診斷中的重要性認識。研究表明，DM患者進(jìn)入Ⅲ期腎病，每年尿蛋白增長(cháng)速度為10%-20%,10-15年后進(jìn)人IV期腎病。此期嚴格地控制血糖、控制血壓，特別是ACEI或(和)ARB的使用，可以延緩甚至阻滯其進(jìn)入IV期。因此，對初診的DM患者，常規尿檢，即使在尿常規中尿蛋白陰性，也應專(zhuān)門(mén)做UAER檢查。若在3個(gè)月內3次檢查中>2次為尿微量白蛋白增高，則被確定為微量白蛋白尿，應及時(shí)接受治療，并定期隨訪(fǎng)；若UAER正常，則說(shuō)明尚未進(jìn)人隱匿性腎病階段，但仍需要每0.5-1年復查1次。
（三）DN的臨床診斷標準：DN的診斷通常不需要腎活檢，符合下列條件即可診斷^（5）:患者有多年DM病史，有微量白蛋白尿水平以上的蛋白尿，伴有DM其他合并癥(如糖尿病眼底損害)，臨床能除外其他腎臟病。
三、治療
　　DN的發(fā)生及發(fā)展是多因素綜合作用的結果，因此糖尿病腎病的治療為綜合治療。
（1）改善生活方式：高蛋白飲食加重腎臟負擔，加速腎功能損害。因此DN患者應限制蛋白攝入量，減少尿蛋白排泄，改善蛋白代謝，同時(shí)改善糖、脂肪代謝、減輕胰島素抵抗，延緩腎損害。腎功能正常者蛋白攝入量為0.8 g-1.0g/kg·d；在腎小球濾過(guò)率(GFR)下降后，蛋白攝人量限制至0.6 g/kg·d。同時(shí)補充復方α酮酸補充必需氨基酸。此時(shí)患者可出現血壓升高，應低鹽飲食3-4g/每日。近年來(lái)研究表明⁽⁶⁾，低碳水化合物、低鐵飲食能延緩DN進(jìn)展。
（2）控制血糖:血糖控制不佳是糖尿病患者發(fā)生腎損害的重要危險因素?？刂铺悄虿〖捌洳l(fā)癥實(shí)驗(DCCT)和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS )結果表明:強化血糖控制可以延緩DN微量白蛋白尿期和臨床蛋白尿期的進(jìn)展⁽⁷⁾。DN患者空腹血糖<6.0mmol/L，餐后血<7.8mmol/L，糖化血紅蛋白<6.5%。老年人血糖控制目標推薦空腹血糖6.0-7.0 mmol/L，餐后2h血糖8-10mmmol/L，HbAlc7.0% 左右。并根據胰島功能、是否肥胖、血糖升高特點(diǎn)、肌酐清除率選擇降糖藥。盡量做到個(gè)體化，避免低血糖的發(fā)生。
（3）控制血壓：血壓升高，腎小球球內壓升高，可能為腎小球硬化的始動(dòng)因素。血壓控制的靶點(diǎn)應根據CKD分期確定，CKD 1-4期，蛋白尿<1g/24h時(shí)，血壓應低于135／85mmHg；蛋白尿>
　　1g/24h時(shí)，血壓應低于125／75mmHg。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)控制DN患者高血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能損害的作用已經(jīng)得到廣泛地認可，并成為首選藥物。ACEI與ARB共同的副作用是可能會(huì )引起高鉀血癥、血肌酐增高等。根據"ACEI在心血管病中應用中國專(zhuān)家共識"，ACEI用藥最初2個(gè)月可增加尿素氮或肌酐水平，升幅<30%為預期反應，可繼續治療；肌酐上升過(guò)高（>30-50%）為異常反應，提示腎缺血，應停藥，尋找缺血原因并設法去除，待肌酐正常后再用。腎功能異常者使用ACEI，以選擇肝腎雙通道排泄ACEI的為好。肌酐>265umol/L，的患者慎用ACEI。也可選用CCB，如果血壓未達標且心率>85次/min，可以加小劑量β受體阻滯劑，但利尿劑、β受體阻滯劑不是DN的一線(xiàn)用藥。
（4）血脂的控制和抗凝藥物的治療：高脂血癥能加重腎損害。糾正脂代謝異常，尤其是控制高膽固醇血癥，可降低尿蛋白、延緩腎小球硬化的發(fā)生。他汀類(lèi)藥物(膽固醇合成抑制劑)除了促進(jìn)腎臟血管的舒張、穩定粥樣硬化斑塊、促進(jìn)一氧化氮(NO)及其產(chǎn)物的合成，還有不依賴(lài)降低膽固醇效應的其他對腎臟的保護作用。DM患者脂代謝異常治療的目標值：總膽固醇<4．5mmol/L，低密度脂蛋白<2．6mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇>1．17mmol/L，三酰甘油<1．7mmol/L。DN患者血小板高粘附、高聚集性使血漿粘滯性增加，導致的高凝狀態(tài)，使血流緩慢，而慢性缺氧以及血細胞在循環(huán)中凝聚加重了微血管病變。低分子肝素有抗血小板聚集作用，還有使腎小球的超過(guò)濾恢復正常和降低微量白蛋白尿，即抗血小板聚集外的腎保護作用。
（5）抗氧化應激、糖基化終末產(chǎn)物（AGE）抑制劑：氧化應激是DN的主要發(fā)病機制之一，高血糖通過(guò)氧化損傷導致腎臟內基質(zhì)重構、組織纖維化、信號通路異常，促使DN的發(fā)生發(fā)展。目前發(fā)現除多種抗氧化劑(維生E,C等)外，他汀類(lèi)藥物、ACEI及部分CCB類(lèi)藥物也能拮抗DN的氧化損傷，延緩DN的發(fā)生發(fā)展。AGE是DN的主要發(fā)病機制之一。近幾年對AGE抑制劑研究較多，但只是在糖尿病動(dòng)物模型上證實(shí)具有一定的腎保護作用，臨床應用中還缺乏有效的AGE抑制劑。
（6）逆轉胰島素抵抗（IR）、減少蛋白尿，保護腎功能：IR不僅是2型糖尿病發(fā)生的基礎，也是糖尿病血管并發(fā)癥形成的重要因素。與IR相伴的高胰島素血癥通過(guò)導致高脂血癥、高血壓、高尿酸血癥及高凝狀態(tài)引發(fā)或加重腎臟損害。目前推崇使用胰島素增敏劑(如羅格列酮)，一方面羅格列酮能增強靶組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗發(fā)揮作用；另一方面顯著(zhù)抑制系膜擴張誘導的NF—kappaB活化，降低MCP-I的表達水平和趨化活性，減輕巨噬細胞侵潤及炎癥反應，發(fā)揮延緩糖尿病腎病進(jìn)展的作用。目前廣泛應用的ACEI、ARB獨立于降壓以外的降低尿蛋白作用。
（7）中西醫結合治療：中西醫結合治療糖尿病腎病能改善糖尿病腎病患者的癥狀體征，顯著(zhù)降低尿蛋白含量，減輕腎功能損害，從而延緩腎功能不全進(jìn)展。臨床常用的黃芪、葛根、大黃、水蛭、冬蟲(chóng)夏草等對糖尿病腎病均有較好的治療效果。
（8）基因治療：近年來(lái)基因治療逐漸興起，用TGF-p，反義基因和基因轉染的方法(蛋白聚糖decorin)來(lái)抑制TGF-B合成等方法，目前還有爭議。為應用于臨床。（9）腎透析和移植：對DN腎衰竭的治療目前傾向于早期透析，如有嚴重的水鈉潴留、高血壓或左心功能不全，經(jīng)保守治療療效不佳或出現惡心、嘔吐及乏力，或出現精神癥狀如睡眠-覺(jué)醒節律障礙或昏迷，或有高分解代謝，GFR降至15ml/min，或Scr457.8 umol/L左右時(shí)均為開(kāi)始透析的指征。主要有腹膜透析和血液透析。二者各有利弊，臨床醫師根據患者自身條件選擇透析方式。有條件者應考慮腎移植。
（10）積極治療并發(fā)癥：糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥為尿路感染，反復尿路感染加重DN的進(jìn)展；對已經(jīng)進(jìn)入終末期腎病的患者DN患者在進(jìn)展至終末期腎病之前即可出現貧血，與促紅細胞生成素(EPO)缺乏有關(guān)。當Hb<110 g/L時(shí)，DM貧血研究機構推薦開(kāi)始EPO治療，目標是Hb維持在12-13g/dl之間。此外還應避免腎損害藥物的應用。
　　糖尿病腎病治療采取多因素綜合干預措施，通過(guò)飲食治療、控制血糖、控制血壓、控制血脂、抗凝、抗氧化應激等綜合治療，能夠有效地延緩DN的進(jìn)展。減少終末期腎病的發(fā)生，是減少糖尿病死亡率的重要措施。但目前的治療僅對糖尿病早期腎病作用肯定，而對晚期腎病的大量蛋白尿尚無(wú)有效的治療措施，如何治療晚期腎病的大量蛋白尿仍是眾多醫學(xué)工作者所面臨的問(wèn)題和努力的方向。
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