課前問(wèn)答
您知道類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎在我國的發(fā)病率嗎：
A．0.05－0.20％ B．0.32－0.36％ C．0.50－0.80％
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎(RA，簡(jiǎn)稱(chēng)類(lèi)風(fēng)關(guān))是以慢性多關(guān)節炎為主要臨床表現的彌漫性結締組織病,其基本病理改變是滑膜炎，繼而引起骨破壞和骨侵蝕，晚期可導致關(guān)節畸形和功能?chē)乐厥軗p,由此給患者帶來(lái)很大的痛苦，對社會(huì )造成沉重的負擔。加強對RA的病因和發(fā)病機制的研究對于治療本病具有重要意義。 流行病學(xué)
對本病的認識盡管可以追溯到18世紀,然而直到1859年才由Alfred Ctarrod首先使用“rheumatoid arthritis”來(lái)描述這一獨立的慢性關(guān)節炎病種。類(lèi)風(fēng)關(guān)作為一種常見(jiàn)病，分布于所有的區域及種族,調查結果表明,不同民族和地區(環(huán)境不同)患病率存在差異。美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì )在1988~1993調查全美的年發(fā)病率為每十萬(wàn)人中女性患者35.9人、男性14.3人，45歲以下男子很少發(fā)病，男性RA發(fā)病率與年齡相關(guān)不大，但在女性患者中在45歲之前隨年齡呈上升趨勢，至75歲呈平臺期，之后又有下降。在芬蘭，1975、1980、1985、1990年的調查顯示，每十萬(wàn)個(gè)成年人中大約有29~35.5位RA患者，在四個(gè)年度的流行病學(xué)研究中，調查者發(fā)現50.2~57.8歲中年人的發(fā)病率有上升趨勢，在年輕人中卻是下降的。在明尼蘇打州的長(cháng)期研究證實(shí)，每十萬(wàn)人大約75.3人患有類(lèi)風(fēng)關(guān)，女性患者的人數約為男性的二倍。1965至1990年，在亞力桑那州的2894名比馬印第安人發(fā)現78名RA患者，包括所有的年齡與性別，1000人中8.9人發(fā)病。對希臘的428名RA病人進(jìn)行研究，發(fā)現十萬(wàn)人的年發(fā)病率在12~36人之間。不同流行病學(xué)研究，針對不同的研究群體，發(fā)病率是有差別的，這是由于調查人口中年齡范圍的不同和方法上的限制造成的,綜合觀(guān)察表明該病發(fā)病率約占總體人群的1%。
Cobb在1989年首次報道了RA病人的死亡率，1000名RA患者與非RA患者的年死亡人數分別是24.4和18.9。以后的研究都證實(shí)了RA患者的死亡率高于整體人群。這些報告認為RA病人更易于死于消化系統、呼吸系統、心血管、感染和血液系統的疾病。在RA的發(fā)病和進(jìn)程中，最重要的危險因素是受正規教育的程度、吸煙數量和口服避孕藥的劑量。RA的危險性與受教育程度是相反的，低水平的教育伴隨增高的死亡率和嚴重的臨床癥狀，然而RA的發(fā)病與職業(yè)類(lèi)別和社會(huì )地位無(wú)關(guān)。在男性吸煙患者中，吸煙過(guò)多與疾病進(jìn)程顯著(zhù)相關(guān)，特別是血清陰性的男病人。研究表明吸煙在RA的病程中是一個(gè)獨立的危險因素。一些研究者提出口服避孕藥可能在RA的病程中起保護作用，以后的調查得到證實(shí)，說(shuō)明雌激素在RA的發(fā)病機制中起了一定作用。
Sitman和同事對687名關(guān)節炎病例進(jìn)行研究發(fā)現季節變化與發(fā)病沒(méi)有直接的一致性。北美印第安人RA的高發(fā)病率與希臘西北部RA少發(fā)的事實(shí)表明環(huán)境對發(fā)病的影響不容忽視。
病因
現代醫學(xué)有關(guān)類(lèi)風(fēng)關(guān)的病因尚未完全闡明，可能與下列多種因素有關(guān)。
[遺傳因素]
家系調查發(fā)現,同卵雙生子的RA共同患病率高達30~50%,RA病人親屬中發(fā)病率為2~5%,提示RA發(fā)病有家族趨勢,MHC(主要組織相容性復合體)–Ⅱ單倍體起一定作用。此后大量研究證實(shí)RA確與HLA(人類(lèi)白細胞抗原)某些表型相關(guān),并在許多種族中得到證實(shí)。70年代最早報道RA病人中HLA–DR4檢出率70%,對照組只有20%,HLA–DR4單倍型患RA的危險性大約是常人的4~5倍. HLA–DR4有至少五個(gè)亞型: Dw4, Dw10, Dw13, Dw14, and Dw15,各亞型與RA的相關(guān)程度不同。RA易感性與DRβ鏈第三高變區的70~74位氨基酸相關(guān)，通過(guò)互補DNA探針技術(shù)進(jìn)行序列分析發(fā)現易感片段或共有表位“谷氨酸–賴(lài)氨酸–精氨酸–丙氨酸–丙氨酸”(QKRAA or QRRAA),存在于Dw4、Dw14、某些DR1分子β鏈的部分區域,QKRAA表位還與疾病的嚴重程度相關(guān).在有些民族如希臘、巴基斯坦、非裔美洲人中，DR4與RA易感性并不顯著(zhù). 此外,也有學(xué)者提出HLA-DQ與RA相關(guān)聯(lián),后被證實(shí)是由于DQw7、DQw8與DR4單倍型連鎖不平衡造成的,大多數DR4陰性的RA都表達這個(gè)等位基因,另有研究認為DQw7與IgM型RF陽(yáng)性強相關(guān),是RA重要的標識性基因.其它可疑的遺傳因素包括免疫球蛋白基因重組、細胞因子及其增強子的基因多態(tài)性、T細胞受體基因等等.
[感染因素]
實(shí)驗研究發(fā)現，多種致病原如細菌、病毒、衣原體、螺旋體等均可引致不同動(dòng)物RA樣病征.臨床上也見(jiàn)到部分RA發(fā)生于某些感染之后，如結核桿菌、奇異變形桿菌、鏈球菌、EB病毒、衣原體感染等。近年來(lái)的研究發(fā)現RA病人對某些微生物存在高免疫反應現象。感染致病的一個(gè)途徑是慢性感染持續存在激發(fā)機體產(chǎn)生持久的免疫反應,另一途徑是感染僅早期存在,引發(fā)免疫反應后被清除,但免疫反應持續存在，作用于自身抗原.研究較多的EB病毒，發(fā)現RA病人血清中EB病毒抗體增高,EB病毒的IgM抗體與滑膜組織中分子量62kD蛋白起交叉反應.最近發(fā)現，EB病毒包膜糖蛋白gp110含有RA易感表位的氨基酸序列,這種分子模擬機制使機體對EB病毒產(chǎn)生交叉耐受,同時(shí)對EB病毒的免疫又導致對機體自身抗原的交叉反應.此外逆轉錄病毒、人T細胞白血病病毒亦與RA發(fā)病有關(guān).在細菌感染中也存在分子模擬機制,結核分支桿菌產(chǎn)生的熱休克蛋白與人類(lèi)膠原及氨基乙糖結構很相似,具有交叉免疫原性.
發(fā)病機制
類(lèi)風(fēng)關(guān)以關(guān)節滑膜慢性炎癥為主要表現,參與反應過(guò)程的免疫物質(zhì)有T、B淋巴細胞、巨噬細胞、滑膜細胞、多種細胞因子和炎性介質(zhì)以及膠原酶等等
[免疫活性細胞]
入侵或變異的抗原被滑膜細胞（巨噬細胞、成纖維細胞）吞噬、加工、處理，在細胞表面表達Ⅱ類(lèi)抗原受體，并將抗原分子呈遞給T淋巴細胞，激活T淋巴細胞,釋放多種可溶性介質(zhì),如IL-1(白介素-1) 、TNF(腫瘤壞死因子)等，這些介質(zhì)進(jìn)一步促進(jìn)滑膜增生,誘導滑膜細胞產(chǎn)生膠原酶和前列腺素E2等,使炎癥反應加劇.有些單核細胞因子可促使關(guān)節軟骨退變,抑制蛋白多糖合成。T淋巴細胞活化同時(shí)又激活了B淋巴細胞，轉化為漿細胞，產(chǎn)生包括RF（類(lèi)風(fēng)濕因子）在內的多種多克隆抗體，激活滑膜細胞,釋放多種炎性介質(zhì),同時(shí)形成免疫復合物，激活補體系統，造成關(guān)節局部的損傷。
[細胞因子]
大量的細胞因子在RA的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。IL-1和TNF-α作用較為明確.許多研究證實(shí),RA患者外周血單核細胞和關(guān)節滑膜的巨噬細胞能分泌IL-1和TNF-α,它們在RA活動(dòng)中的作用主要有：激活細胞內皮因子,增強黏附分子的表達；刺激結締組織和多形核細胞產(chǎn)生前列腺素等小分子炎癥介質(zhì);刺激滑膜細胞和軟骨細胞減少糖蛋白的合成,增加降解,并產(chǎn)生膠原酶，導致骨和軟骨的破壞。最近的資料表明，IL-15存在于正常的滑膜液,它可以激活滑膜T細胞和巨噬細胞分泌TNF-α.。甲氨喋呤的作用機制之一就是抑制IL-15誘導TNF-α的產(chǎn)生.IL-17是一種能刺激滑膜細胞釋放各種炎癥介質(zhì)如IL-6、IL-8、GM-CSF、PGE2的細胞因子，在RA病人關(guān)節中水平過(guò)高，而IL-15可通過(guò)誘導IL-17發(fā)揮前炎癥細胞因子的特性。IL-16可誘導抗體分泌，能反應局部炎癥變化，其濃度與RA的疾病活動(dòng)相關(guān)。
[Th1/Th2平衡]
正常人的Th1/Th2細胞因子處于平衡狀態(tài)，研究發(fā)現，RA患者發(fā)生失衡.RA患者滑液?jiǎn)蝹€(gè)核細胞中Th1細胞數明顯高于正常人，Th1/Th2的比值明顯升高，在RA患者的關(guān)節中,Th1細胞及其分泌的細胞因子占顯著(zhù)優(yōu)勢.Th1細胞可選擇性地向炎癥滑膜遷移，TH2細胞與此相反.動(dòng)物實(shí)驗表明，通過(guò)粘膜耐受下調Th1或上調Th2細胞，均可抑制疾病的發(fā)生發(fā)展,證明Th1細胞有使病情慢性化的作用,而Th2細胞則主要起保護作用。據此,應用口服Ⅱ型膠原治療RA已在臨床實(shí)驗中取得了良好的效果。作為第二信使的共刺激分子B7-1/B7-2對于Th-1/Th-2分化影響很大，B7-1可刺激T細胞增殖活化,轉化為Th1,而B7-2則促進(jìn)Th2的活化、增殖.新近研究顯示,一氧化氮(NO)是另一重要的Th1/Th2平衡調節劑,可下調Th1細胞因子IL-2和IFN-γ,上調Th2細胞因子IL-4,通過(guò)影響Th1/Th2的平衡而抑制疾病的發(fā)生發(fā)展。
[細胞凋亡]
近幾年研究發(fā)現RA滑膜中Fas、FasL表達增高，Fas表達細胞中10%~30%有凋亡表現，FasL表達見(jiàn)于RA滑膜CD45ROˉ、CD4、CD8、CD56+單個(gè)核細胞，提示浸潤到RA滑膜的細胞毒性T細胞(Tc)和自然殺傷細胞(NK)可能通過(guò)Fas/FasL途徑誘導滑膜細胞及單個(gè)核細胞的凋亡。在RA關(guān)節滑膜中又發(fā)現可溶性Fas(sFas),其濃度明顯高于正常人，且與疾病活動(dòng)程度相關(guān)，推測sFas導致了炎癥細胞的凋亡，加劇炎癥反應.上述結果提示RA的關(guān)節破壞可能與Fas介導的細胞凋亡有關(guān)。RA中滑膜增生的機制可能是滑膜細胞和炎癥浸潤細胞數量增加及凋亡相對減少，即細胞凋亡程度不及增殖程度所致。TGF-β1和IL-1β等細胞因子均有促進(jìn)滑膜細胞增殖而抑制其凋亡敏感性。這種失衡也可能與bel-2表達增加有關(guān)，如RA滑膜淋巴聚集區T細胞雖然表達Fas和FasLmRNA,但由于同時(shí)表達高水平的bel-2,所以這些細胞有較低的凋亡發(fā)生率。另外，TNF-α作為前炎癥因子，在某些情況下有可能通過(guò)轉錄因子NF-κB途徑抑制了凋亡，而非誘導凋亡。其它如p53蛋白，在RA關(guān)節液發(fā)現其雖然表達增加但可能存在變異，在一定程度上也抑制了凋亡。 病理
[關(guān)節病理表現]
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的基本病理改變?yōu)?/span>滑膜炎。病變早期,滑膜充血水腫；間質(zhì)中單核細胞、多形核細胞及淋巴細胞浸潤，漿細胞較少，有時(shí)可見(jiàn)淺表糜爛及壞死，上覆纖維素樣沉積物。經(jīng)3~6月漸漸轉變成RA典型的慢性滑膜炎，滑膜增生呈絨毛狀突入滑膜腔,滑膜細胞大量增生,由正常的1~2層增生至8~10層,局灶性或節段性小血管炎形成，小靜脈擴張,毛細血管阻塞或血栓形成,血管周?chē)鲅?。免疫活性細胞大量增殖浸潤，單個(gè)核細胞聚集形成淋巴濾泡,少數發(fā)展成生發(fā)中心。在小血管周?chē)臑V泡內，漿細胞、巨噬細胞及淋巴細胞共同形成結節狀血管翳, 有人認為整個(gè)慢性炎癥的滑膜組織即血管翳, 血管翳的表層與細胞豐富的滑膜表層相連續，被認為是由滑膜產(chǎn)生. 血管翳持續增長(cháng)擴張，覆蓋于關(guān)節軟骨面，阻斷軟骨與滑液接觸，影響營(yíng)養攝取. 血管翳中免疫活性細胞釋放許多炎性介質(zhì)及蛋白水解酶、膠原酶等，對關(guān)節軟骨、韌帶、肌腱等組織進(jìn)行侵蝕、裂解，導致關(guān)節軟骨破壞、軟骨下骨溶解、關(guān)節囊破壞松弛、關(guān)節錯位、關(guān)節融合,以致骨化,使關(guān)節功能完全喪失.
[血管病理表現]
其基本病理改變?yōu)檠苎?。?lèi)風(fēng)濕血管炎多侵及中、小動(dòng)脈，,可涉及肢體、周?chē)窠?jīng)及內臟器官，有皮膚血管炎、小靜脈炎、白細胞碎裂性血管炎等多種形式。表現為皮膚潰瘍、雷諾現象、指(趾)壞疽,血栓形成。主要病理改變?yōu)閯?dòng)脈內膜增生及血栓形成，嚴重者表現為廣泛的壞死性動(dòng)脈炎。早期動(dòng)脈病變多示免疫復合物的沉積（免疫球蛋白、補體）,晚期病變則是纖維蛋白原的沉積。
[類(lèi)風(fēng)濕結節]
類(lèi)風(fēng)濕結節多見(jiàn)于經(jīng)常受壓或摩擦部位的皮下、肌腱或骨膜上，亦可見(jiàn)于肺、胸膜、心包等內臟深層,是小血管炎后的一種肉芽腫性反應,中心為纖維素樣壞死組織和IgG免疫復合物的無(wú)結構物質(zhì)，周?chē)浅蕱艡跇优帕械脑錾某衫w維細胞，再外層浸潤著(zhù)單核細胞、淋巴細胞及漿細胞，形成典型的纖維肉芽組織。類(lèi)風(fēng)濕結節與血管炎是RA關(guān)節外主要病理改變，可引發(fā)復雜的臨床表現，是病情嚴重的指征. 參考文獻： - 孟濟明，風(fēng)濕病臨床指南，第一版.北京：中國醫藥科技出版社,1997.
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病例分析
思考
簡(jiǎn)述類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床表現。
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