類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎(1)
北京醫科大學(xué)人民醫院風(fēng)濕免疫科 栗占國
課前問(wèn)答：
以下關(guān)于結締組織?。?span lang="EN-US">CTD）特點(diǎn)錯誤的：
A 屬自身免疫病，曾稱(chēng)膠原病 B 以血管和結締組織慢性炎癥的病理改變?yōu)榛A C 病變累及多哥系統多個(gè)系統，臨床個(gè)體差異甚大 D 對糖皮質(zhì)激素治療沒(méi)有反應
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種全身性的自身免疫病，其特征是慢性的炎性關(guān)節病變，并伴有全身多個(gè)系統受累。未經(jīng)系統治療的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎可反復遷延多年，最終導致關(guān)節畸型、功能喪失。近年來(lái)，自身抗原、病毒感染、HLA-DRβ1、T細胞受體（TCR）以及細胞凋亡等方面的研究為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的發(fā)病機制提供了重要線(xiàn)索?！?span lang="EN-US">HLA-DR及TCR多肽、基因治療、疫苗以及一些中藥制劑的研究則預示著(zhù)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療的方向。本文基于近年來(lái)的研究進(jìn)展，從免疫學(xué)的角度對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的發(fā)病機理、診斷及治療進(jìn)行討論。
發(fā)病機理
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎在世界各地的各個(gè)種族均有發(fā)病，無(wú)明顯地域性差異。其發(fā)病率為0.1%-0.2％ （男）和0.2%-0.5％（女）左右，而患病率為0.2%-0.5％（男）和0.5%-1.5％（女）。然而，在北美印第女人的Pima、Yakima和chippewa部落，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的患病率為5％左右。本病可發(fā)生在任何年齡，但在40一50歲后更為常見(jiàn)?？v觀(guān)近年來(lái)的大量研究，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的發(fā)病可能是一個(gè)受抗原驅動(dòng)的"激發(fā)－鏈鎖反應"式的病理過(guò)程。感染、分子模擬及自身免疫反應是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎發(fā)病及遷延的中心環(huán)節。而遺傳、內分泌及環(huán)境因素等則增加了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的易感性。
一、感染因素
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的發(fā)病和分布不具有典型的感染性疾病的流行病學(xué)特征。但這并不能排除感染是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎誘因的可能性，因為感染因子可能引起攜帶某種基因的易感個(gè)體患病。雖然感染與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎發(fā)病的因果關(guān)系尚無(wú)肯定的結論，但是，許多研究從滑膜組織中分離到了病原體或其基因。并已證實(shí)滑膜或軟骨中有某些病原的基因序列。
變異變形桿菌（Proteus mirabilis）和結核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis）可能是與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎最為相關(guān)的兩類(lèi)細菌。前者的菌體表面抗原與HLA一DR4，以及11型膠原α1鏈有相同序列[1]。后者中的熱休克蛋白（HSP）65含一段與軟骨中一種糖蛋白同序的氨基酸[2]。這些細菌可能借助菌體蛋白與患者自身蛋白的交叉免疫反應而致病。在病毒感染與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的關(guān)系中，以EB病毒的研究最多，主要集中在EBV抗體、基因檢測及EBV抗原與DRβ1共同序列的關(guān)系三個(gè)方面。與正常人相比，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者血清中可檢出較高滴度的多種EBV抗體。然而，EBV感染率在正常人與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎卻無(wú)明顯區別，許多人認為，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者的高滴度EBV抗體可能是繼發(fā)現象。但是，對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎相關(guān)核抗原（RANA）的研究表明，這種與EBV有關(guān)的抗體的陽(yáng)性率及滴度在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者均明顯高于其它自身免疫病及正常人。提示RANA很可能是一種與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎有交叉反應的EBV特異性抗原。
細小病毒B19與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的關(guān)系眾說(shuō)不一。有人發(fā)現77％的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者滑膜中有B19基因。100％的活動(dòng)性滑膜炎的滑膜組織表達B19抗原VP一1，OA及健康對照組無(wú)VP－1表達。這些結果表明B1，可能在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的致病中發(fā)揮了作用[4,5]。但是，B19感染是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的誘因還是繼發(fā)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎尚待研究證明。
其它與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎有關(guān)系的病毒，包括CMV、肝炎病毒及多種逆轉錄病毒，如I型人T細胞病毒HTLA-1、I型和II型人免疫缺陷病毒（HIV-1）等。但是，迄今為止無(wú)確切的證據表明它們在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎中有原發(fā)性致病作用。
二、免疫遺傳因素
?。ㄒ唬?span lang="EN-US">HLA基因
人類(lèi)白細胞抗原（HLA）由位于第6號染色體短臂上的一組多形性基因組成。其表達蛋白HLA-A、B、C與B2巨球蛋白均為I類(lèi)抗原。而由單一型的α鏈和多形性β鏈組成的DR、DP、DQ稱(chēng)為II類(lèi)抗原。HLA是在細胞表面表達的一種跨膜蛋白。其主要功能是結合抗原，與TCR形成HLA?？乖?span lang="EN-US">TCR三分子復合物，并激活T細胞。在胸腺內，T細胞的正負選擇取決于抗原或自身抗原與HLA分子親和力的強弱。親和力強引起T細胞清除（負選擇）；親和力弱則導致T細胞的程序死亡；當親和力適中時(shí)，T細胞繼續發(fā)育成熟并進(jìn)入外周血循環(huán)（正選擇）。這種以HLA-抗原（或自身抗原）的親和力為主導的T細胞選擇決定了是否有自身免疫易感性形成。有研究提示，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的發(fā)病可能與T細胞負選擇的缺陷有關(guān)。
自1996年stastny發(fā)現HLA與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的關(guān)系以來(lái)，已經(jīng)證明HLA－DRβ1的多個(gè)亞型（血清分型上多為DR4、 DR1）與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎有關(guān)。而且，不同種族的DRβ1亞型與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎關(guān)系不盡相同（表2）， 70－90%的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者為DR4和／或DR1陽(yáng)性。
在正常人，DR4或DR1的陽(yáng)性率僅為15－25％。同時(shí)，HLA-- DR4--DR1，與關(guān)節損害程度、關(guān)節外表現及病程有關(guān)。1978年Gregerson等發(fā)現，大多數與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎有關(guān)的HLA·DRβ1、亞型第70一74位氨基酸為一段共同序列〔稱(chēng)為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎基因型〕：谷氨酰胺－賴(lài)氨酸／精氨酸一精氨酸－丙氨酸－丙氨酸（Gln－Lys／Arg－Arg一Ala一Ala，QK／RRAA）。
(二)TCR
無(wú)論經(jīng)抗原提呈細胞（APC）提呈的抗原或未經(jīng)APC處理的超抗原，均需與T細胞表面上的TCR結合后才能激活T細胞，導致免疫或自身免疫反應的發(fā)生。TCR在這一免疫過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)識別抗原并將信號傳入細胞內的作用。研究表明，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎滑膜中有大量T細胞浸潤及明顯的HLA－DR4／DR1表達增強。這種病變特征提示HLA--抗原--TCR分子復合物可能是誘發(fā)類(lèi)鳳濕性關(guān)節炎的關(guān)鍵[6]。因此，除HLA和抗原外，TCR和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的關(guān)系是近年來(lái)頗受注目的研究領(lǐng)域之一。
一般認為，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎滑膜炎早期可能只有表達某一種TCR的單克隆T細胞的激活和增生。但是，隨著(zhù)淋巴因子、趨化因子的釋放，其它T細胞亞型被激活并參與局部的炎癥反應。從而導致T細胞克隆的增殖。但是，究竟攜帶哪一類(lèi)TCR的細胞是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的啟動(dòng)T細胞尚無(wú)結論。綜括近年的研究，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的發(fā)病介導細胞最可能是攜帶某類(lèi)αβTCR的CD4陽(yáng)性T細胞。進(jìn)一步的研究應著(zhù)眼于早期類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者的TCR表達、TCR／CD3區的分析以及與T細胞激活相關(guān)分子（如CD28）的關(guān)系。由于T細胞分化過(guò)程中，TCR基因型的形成受到抗原及HLA的影響，研究TCR表達與HLA-DR的關(guān)系將有助于理解TCR在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的意義。
?。ㄈ┳陨砜贵w
類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者最常見(jiàn)的一種自身抗體，包括IgM、IgG、lgA、IgE四型。許多研究證明，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的一個(gè)重要特征是IgM和IgM RF同時(shí)升高，而這種情況在其它風(fēng)濕病很少見(jiàn)到。用ELISA的方法發(fā)現，90％以上的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者lgM RF（+）。60－70％的患者lgA 、IgG和IgE RF陽(yáng)性。RF與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的滑膜炎癥及關(guān)節外病變有關(guān)。正常人及淋巴增生疾病也可出現低滴度的RF。除RF外，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎病人可有許多其它自身抗原和抗體。這些抗體可能在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎發(fā)病或病變演變中發(fā)揮作用?？购酥芤蜃?，抗RA33／A2?？菇堑鞍准翱?span lang="EN-US">SA抗體等可能對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的診斷有意義。
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類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎滑膜中T細胞的積聚可能與滲出、局部增殖及T細胞凋亡減低有關(guān)。然而，有的研究發(fā)現類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎滑膜有Fas介導的細胞凋亡增強的表現。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎滑膜T細胞表達高水平的Fas和低水平Bcl2，但是，對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎滑膜液的研究并未發(fā)現細胞凋亡增強。一般認為，這種關(guān)節內無(wú)T細胞凋亡增強的情況可能與滑膜內T細胞表達Fas---L降低有關(guān)[7]。
病理學(xué)特征
滑膜病變是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的顯著(zhù)特點(diǎn)之－。主要表現為滑膜的水腫。肥厚和增生。纖維母細胞之血管增生。纖維蛋白原沉積等。這些變化的輕重依病程而異?；に[和纖維蛋白原沉積是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的最早期變化。在臨床上則表現為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎受累關(guān)節的腫脹。在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的慢性階段，滑膜以增生為主。A型（類(lèi)巨噬細胞）及B型（類(lèi)纖維母細胞）滑膜細胞均有增生，但前者尤為明顯。研究表明，PCNA及c-myc可能與滑膜細胞的增殖有關(guān)。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的滑膜下層可有大量的T細胞（CD4＋細胞為主）、B細胞，巨噬細胞及漿細胞浸潤?；ひ部捎芯衷钚灶?lèi)肉芽腫樣病變，并有多核巨細胞。多數類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎滑膜中淋巴細胞的分布類(lèi)似淋巴結內的特征。一般認為，與CD4＋T細胞相比，滑膜內CD8＋T細胞相對較少。T抑制細胞活性減低可能與局部B細胞漿細胞活性增強及自身抗體合成增多有關(guān)。對T細胞亞型的分析發(fā)現，滑膜內T細胞多有記憶T細胞的表型。即CD4、CD45ROS+、CD29、CD44+、CDlla／CD18+這些結果提示，滑膜內的T細胞大多曾受抗原驅動(dòng)，處于"靜止"或激活前狀態(tài)。另一方面， HLA-DR4/DR1在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的表達增強，表明DR4／DR1提呈的抗原直接激活CD4+T細胞，從而誘導類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的發(fā)病。
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎滑膜的另一個(gè)病理特征是血管的形成。在組織學(xué)上，血管是一種以血管增生。炎性細胞侵潤為特征的肉芽組織。研究發(fā)現，血管翳和軟骨交界處可有血管。單個(gè)核細胞、纖維母細胞侵入軟骨內，局部蛋白酶增高。因此，可能與軟骨的破壞有關(guān)。隨病變進(jìn)展，血管翳可逐漸覆蓋軟骨，導致其變性、降解。血管翳的早期多為細胞浸潤、血管增生；晚期則以纖維化為主，標志著(zhù)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的中、后期變化。有人稱(chēng)血管翳的這種侵入特點(diǎn)為類(lèi)腫瘤樣病變。血管翳的生長(cháng)有其自限性，其原因仍不清楚。
臨床表現
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎是一種以關(guān)節滑膜炎及系統性血管炎為特征的全身性疾病。其臨床表現多種多樣，發(fā)病方式也各不相同。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的診斷主要依據臨床特點(diǎn)、免疫學(xué)指標以及影像學(xué)檢查對診斷有參考意義。本節著(zhù)重對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床表現及特征進(jìn)行討論。
一、發(fā)病方式
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的發(fā)病可急可緩，但多數患者為緩慢發(fā)病。常見(jiàn)的發(fā)病形式及特點(diǎn)如下：
?。ㄒ唬┞园l(fā)病型
超過(guò)半數的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者呈隱匿性發(fā)病。一般歷時(shí)數周至數月。該型起病多以全身癥狀為主，如疲乏、不適或伴有全身肌肉疼痛。隨后出現關(guān)節癥狀，如晨僵。關(guān)節疼痛和腫脹。最初多為非對稱(chēng)性，以后則表現為對稱(chēng)性關(guān)節炎。研究發(fā)現，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的對稱(chēng)性關(guān)節受累可能與周?chē)窠?jīng)末梢分泌的神經(jīng)多肽，如P物質(zhì)等有關(guān)。
?。ǘ┘毙园l(fā)病型
約5％---15％的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者屬急性發(fā)病型，尤其多見(jiàn)于老年發(fā)病的患者。關(guān)節腫痛等癥狀可在幾天內出現，有的甚至可描述出準確的發(fā)病時(shí)間及誘因，如感染、外傷、分娩或寒冷激刺等。由于該型發(fā)病較急，在發(fā)病后的短短時(shí)間內，患者的關(guān)節受累數目、腫脹持續時(shí)間及晨僵特點(diǎn)等可能不符合類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的診斷標準。而且，關(guān)節炎的特點(diǎn)有時(shí)與感染性關(guān)節炎或反應性關(guān)節炎相似，應注意鑒別。
?。ㄈ﹣喖毙园l(fā)病型
該型約占類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的15％－20％，其關(guān)節受累特點(diǎn)與急性型類(lèi)似，但一般在一周至數周內出現，全身表現相對較重。
二、關(guān)節受累的特點(diǎn)
本病最初受累的關(guān)節多為近端指間關(guān)節，掌指關(guān)節或腕關(guān)節，但是膝、踝和趾關(guān)節首先發(fā)病者也相當多見(jiàn)。就受累關(guān)節的意義而言，近端指間關(guān)節及腕關(guān)節在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎最具特征性。
（一）單關(guān)節炎
以單關(guān)節炎起病的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎并非少見(jiàn)?；颊叱o(wú)明顯誘因或僅有輕微外傷，出現單個(gè)關(guān)節的疼痛和腫脹?？沙掷m數周至數月，之后漸出現其它關(guān)節受累。有的患者單關(guān)節病變可遷延長(cháng)達一年或更久。病初多無(wú)血清學(xué)改變，一般類(lèi)風(fēng)濕因子陰性及免疫球蛋白正常。此時(shí)，應注意與其它單關(guān)節發(fā)病的關(guān)節炎相鑒別，如銀屑病關(guān)節炎。反應性關(guān)節炎、感染性關(guān)節炎或痛風(fēng)性關(guān)節炎等。
（二）少關(guān)節炎
以少關(guān)節炎發(fā)病的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎多于單關(guān)節或多關(guān)節炎起病者，是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎發(fā)病的常見(jiàn)類(lèi)型。一般先有2-4個(gè)關(guān)節受累，逐漸發(fā)展為多關(guān)節炎，并出現晨僵及全身癥狀。以少關(guān)節炎發(fā)病的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎多呈亞急性或慢性經(jīng)過(guò)。血清學(xué)改變較單關(guān)節型出現的早。但是，臨床上需注意與少關(guān)節型血清陰性脊柱關(guān)節病區別。
（三）多關(guān)節炎
以多關(guān)節炎發(fā)病的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎一般起病較急，并多伴有疲乏，納差或低熱等全身癥狀，一般診斷不難。但是，在早期患者大多僅有關(guān)節周?chē)浗M織腫脹，并無(wú)明顯關(guān)節腔積液或關(guān)節周?chē)倚愿淖?，加之全身伴隨癥狀較多，需注意與其它彌漫性結締組織病區別。
三、典型的關(guān)節表現
（一）晨僵
晨僵是指患者清晨醒后關(guān)節部位出現的發(fā)僵和發(fā)緊感，活動(dòng)后這種感覺(jué)可得到明顯改善。晨僵是許多關(guān)節炎乃至風(fēng)濕性多肌痛的表現之一，但是，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎晨僵最為突出，可持續1小時(shí)以上甚至整個(gè)上午，而且程度較重。－般在慢慢活動(dòng)關(guān)節后，晨僵減輕。有不少患者往往采用熱水洗手的辦法緩解晨僵。持續l個(gè)小時(shí)以上的晨僵被認為對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎具有診斷意義，同時(shí)也提示病變的活動(dòng)性。
（二）疼痛及觸痛
除關(guān)節軟骨外，滑膜，骨膜，韌帶及肌膜均受三種神經(jīng)纖維的支配，包括Aβ、Aδ及C纖維。前者感受關(guān)節的運動(dòng)（本身感覺(jué)），后兩者則主要傳導各種不良刺激。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者，這種刺激可來(lái)自前列腺素E2、D2和I2、緩激肽及p物質(zhì)，以及由此而引起的關(guān)節滑膜和軟組織水腫及細胞浸潤。同時(shí)，神經(jīng)細胞纖維對去甲腎上腺累及末梢去電荷的敏感性增強是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎關(guān)節疼痛及觸痛的另一個(gè)因素。
（三）腫脹
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的關(guān)節腫脹主要是由于關(guān)節腔積液、滑膜增生及組織間水腫而致。在炎癥早期以滑膜關(guān)節周?chē)M織的水腫及炎細胞滲出為主，在病變中后期則主要表現為滑膜的增生和肥厚。臨床上，以雙手近端指間關(guān)節。掌指關(guān)節及腕關(guān)節受累最為常見(jiàn)?；ぴ龊穸碌年P(guān)節周?chē)倚愿凶钤绫憩F在這些小關(guān)節。在晚期病例，膝關(guān)節周?chē)哪倚愿谢?span lang="EN-US">"面團樣"感覺(jué)比較常見(jiàn)。
關(guān)節腔積液是關(guān)節腫脹的另一個(gè)主要原因，膝關(guān)節的積液在體檢時(shí)較易發(fā)現，是關(guān)節液檢查及關(guān)節腔治療時(shí)常用的部位。
?。ㄋ模╆P(guān)節畸形
本病早期未得到及時(shí)而合理治療的患者大多數最終會(huì )發(fā)展為關(guān)節破壞和畸形。由于關(guān)節軟骨破壞。關(guān)節周?chē)С中约∪獾奈s及韌帶牽拉的綜合作用可引起關(guān)節半脫位或脫位，導致關(guān)節畸形。其發(fā)生部位最常見(jiàn)于近端指間關(guān)節，掌指關(guān)節及腕關(guān)節。但肘及足關(guān)節亦可出現畸形性改變。在臨床上，有時(shí)盡管用藥正確，但因患者缺乏應有的功能鍛煉而遺留關(guān)節畸形者并不少見(jiàn)。這是因為功能活動(dòng)減少或停止可促使關(guān)節粘連強直。關(guān)節周?chē)∪馕s，并導致關(guān)節偏移或脫位。
?。ㄎ澹┕琴|(zhì)疏松
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的骨質(zhì)疏松相當常見(jiàn)，而且隨病程延長(cháng)發(fā)生率上升。研究發(fā)現，在非激素治療的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎者，骨量減低普遍存在。幾年前，Kroger等的一項調查證明，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的脊柱及股骨骨量減低主要與活動(dòng)減少及體重增加有關(guān)，而小劑量激素的影響甚微。澳大利亞Sambrook等的一項較嚴格的對照研究發(fā)現，關(guān)節處骨質(zhì)的迅速丟失與甲狀旁腺素、骨化三醇（1，25－二羥膽鈣化醇）、前列腺素及細胞因子有關(guān)。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的血清磷。堿性磷酸酶及骨鈣素濃度增加，而尿中羥脯氦酸排出增多。
四、不同部位關(guān)節的表現
絕大多數類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者以關(guān)節疼痛和腫脹起病。首發(fā)關(guān)節的部位及數目因人而異，但隨病程進(jìn)展受累關(guān)節往往增多，病變程度也逐漸加重。與其它關(guān)節炎相比，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎受累的關(guān)節部位及臨床表現有其特征性。
?。ㄒ唬┦株P(guān)節
手關(guān)節受累幾乎見(jiàn)于所有的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者。近端指間關(guān)節。掌指關(guān)節及腕關(guān)節病變最為常見(jiàn)。而且，往往是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎最早出現癥狀的關(guān)節。表現為關(guān)節疼痛、腫脹、壓痛、握拳不緊及晨僵。有些患者可出現"槍機指"或"絞鏈-解鎖"現象，即關(guān)節在活動(dòng)中突然"卡住"，經(jīng)慢慢活動(dòng)后"松解"可伴有輕微或明顯的局部疼痛。
近端指關(guān)節受累之初可表現為輕度腫脹，之后腫脹加重呈梭形。在病程較長(cháng)者，可因關(guān)節半脫位及周?chē)∪馕s形成"鈕孔花"（Boutonniere deformity）或"天鵝頸"（Slvan－neck defor1nity）樣畸形。這兩種關(guān)節崎形均發(fā)生于關(guān)節病變晚期，并伴有關(guān)節旁肌肉萎縮。此時(shí)，關(guān)節腫脹，滑膜增生期已過(guò)，關(guān)節局部以萎縮為主。"鈕孔花"和"無(wú)鵝頸"畸形一般均伴有掌指關(guān)節的代償性屈曲畸形。
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者最嚴重的一種畸形為"吸收性關(guān)節病"。其發(fā)生是由于指間關(guān)節軟骨及骨質(zhì)的廣泛破壞和明顯吸收而致。由于指骨短縮可見(jiàn)關(guān)節處有過(guò)多皮膚皺折。指骨可"嵌入"軟組織內或被拉出，像"望遠鏡"樣縮短或拉長(cháng)。因此，稱(chēng)為"望遠鏡手"。由于此時(shí)的關(guān)節病變已處于晚期，無(wú)炎癥表現。所以，關(guān)節局部多無(wú)疼痛。
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類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的膝關(guān)節受累很常見(jiàn)，發(fā)生率可達90％。以膝關(guān)節為首發(fā)部位的占10％。臨床上表現為膝關(guān)節疼痛、腫脹及活動(dòng)受限。膝關(guān)節是最易發(fā)現關(guān)節腔積液的部位，半數以上膝關(guān)節受累者呈浮髕試驗陽(yáng)性。在積液較少者，輕輕按壓髕上囊可提高膝關(guān)節積液檢出率。膝關(guān)節受累者很易出現股四頭肌萎縮。不少病人為減輕局部疼痛經(jīng)常使膝關(guān)節保持在屈曲位置。殊不知，久而久之則出現膝關(guān)節伸直受限及屈曲攣縮。
膝關(guān)節屈曲可使關(guān)節腔內壓力驟然增加，在明顯膝關(guān)節積液者，關(guān)節內壓力可使積液擠入膝后滑囊，形成腘窩囊腫或稱(chēng)Baker囊腫。積液進(jìn)入腘窩滑囊后則不易逆流，致使囊腫逐漸增大，嚴重者可出現囊腫破裂，使積液進(jìn)入腓腸肌，而引起局部突然疼痛、腫脹或軟組織包塊。滲出積液增多時(shí)可壓迫靜脈，導致小腿腫脹和/或靜脈曲張。甚至出現類(lèi)似靜脈炎的表現，如下肢腫脹、疼痛、發(fā)熱及血白細胞升高。腓腸肌內聚積液體經(jīng)穿刺。超聲波或高分辨率MRI檢查可明確診斷。與此相反，緩慢形成的Baker囊腫可無(wú)疼痛，僅表現為局部包塊。
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大約半數類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者出現髖關(guān)節受累，以髖關(guān)節為首發(fā)癥狀者不足5％。臨床上表現為髖關(guān)節活動(dòng)時(shí)疼痛、內旋受限或腹股溝區疼痛。骸外側的疼痛多提示大轉子滑囊炎，而非髖關(guān)節滑膜炎的表現。
髖關(guān)節滑膜炎或積液不易發(fā)現。關(guān)節活動(dòng)時(shí)痛及"4"字試驗陽(yáng)性有助于診斷。X線(xiàn)檢查可發(fā)現股骨頭囊性變、骨質(zhì)吸收甚至塌陷。髖臼可有骨質(zhì)侵蝕性改變及變形。
?。ㄋ模╋D頜關(guān)節
55％的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者在病程中出現顳頜關(guān)節病變。但是，其受累程度可相差很大。主要表現為局部疼痛。腫脹及張口受限，以致患者不敢咀嚼。偶爾可出現局部急起疼痛，患者因疼痛不能咬合。有時(shí)患者可聽(tīng)到顳頜關(guān)節咿扎音。值得注意的是，顳頜關(guān)節癥狀可見(jiàn)于其它疾病，甚至正常人。只有在患者伴發(fā)其它類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎表現時(shí)才能考慮顳頜關(guān)節炎是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎所致。CT或MRI可發(fā)現顳頜關(guān)節侵蝕性改變。
?。ㄎ澹┞?tīng)骨關(guān)節
許多類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者在病程中出現聽(tīng)力下降，其中一部分可能與阿司匹林有關(guān)。但是，有研究表明，不少類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者聽(tīng)力下降屬傳導障礙。有聽(tīng)力異常的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者中，38％伴鼓膜張力增加。這種異常與聽(tīng)骨小關(guān)節滑膜炎?；ぜ败浌墙M織侵蝕致聽(tīng)骨變短有關(guān)。由類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎聽(tīng)骨小關(guān)節滑膜病變引起的聽(tīng)力下降，可隨類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的控制而好轉。
?。┬劓i及肩鎖關(guān)節
胸鎖和肩鎖關(guān)節均為具有關(guān)節盤(pán)的滑膜關(guān)節。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者多有這些關(guān)節的受累。一般表現為關(guān)節局部的疼痛、壓痛及軟組織腫脹。向患側臥位時(shí)關(guān)節疼痛加重。在疼痛嚴重者，可出現類(lèi)似局部感染的表現。對局部腫脹明顯者應注意與其他疾病相區別。在晚期病例，可出現這些關(guān)節的半脫位。CT及MRI有助于胸鎖及肩鎖關(guān)節滑膜炎的診斷。
?。ㄆ撸┘怪P(guān)節
寰杓關(guān)節屬可動(dòng)滑膜關(guān)節，該關(guān)節的活動(dòng)可控制聲帶張力，從而影響發(fā)聲。它同時(shí)也是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者最常受累的脊柱關(guān)節。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎早期，約20％-30％的患者伴寰杓關(guān)節受累。出現聲音嘶啞或咽痛。在中、重癥類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者，該關(guān)節病變發(fā)生率可達54％。其實(shí)病變特點(diǎn)與其它滑膜關(guān)節相同，以滑膜炎，軟骨乃至骨侵蝕性改變?yōu)橹?。臨床上表現為頸（項）部疼痛，或放射至枕部、耳前、上背部、甚至兩臂，并隨吞咽動(dòng)作而加重?；颊叱Ｓ蓄i部無(wú)力或感覺(jué)異常。但是，出現氣喘等呼吸困難癥狀者極少見(jiàn)。除寰杓關(guān)節外，其它頸椎關(guān)節、胸及腰椎關(guān)節受累少見(jiàn)。本病不侵犯骶髂關(guān)節。少數病人可因棘突滑囊炎出現相應的局部癥狀。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎病程較長(cháng)或年齡較大的患者常伴發(fā)脊柱退行性病變，臨床上可有腰背部和四肢的疼痛、麻木或神經(jīng)根刺激癥狀。
五、關(guān)節外病變
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血管炎是重癥類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的表現之一，多見(jiàn)于類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，伴有淋巴結病變及骨質(zhì)破壞明顯者。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎血管炎可表現為壞死性小動(dòng)脈或中等動(dòng)脈血管病變，在有臟器受累的本病患者，壞死性小、中動(dòng)脈炎可導致內臟血管栓塞，甚至危及生命。如肺血管炎可致肺動(dòng)脈高壓。靜脈的類(lèi)纖維素樣壞死伴中性粒細胞胞核碎裂。淋巴細胞浸潤及紅細胞滲出則稱(chēng)為白細胞碎裂性血管炎。
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎血管炎的臨床表現依受累血管的大小及累及的部位不同而呈多樣性。較大血管的血管炎可致指（趾）壞疽、梗塞、皮膚潰瘍及內臟受累。小血管壞死性血管炎可致紫癲、網(wǎng)狀青斑、瘀斑及毛細血管擴張等。供給神經(jīng)和內臟血流的血管受累可引起相應的外周神經(jīng)病變和內臟梗塞，常見(jiàn)的如多發(fā)性單神經(jīng)炎，鞏膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜血管炎或肝脾腫大。
?。ǘ╊?lèi)風(fēng)濕結節
類(lèi)風(fēng)濕結節見(jiàn)于5％-15％的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者，在西方患者的發(fā)生率可達30％－40％。類(lèi)風(fēng)濕結節多發(fā)于尺骨鷹嘴下方，膝關(guān)節及跟腱附近等易受摩擦的骨突起部位。一般為直徑數毫米至數厘米的硬性結節，多緊貼骨面，不易活動(dòng)。類(lèi)風(fēng)濕結節一般無(wú)疼痛或觸痛。臨床上可見(jiàn)到一種特殊類(lèi)型的表淺。類(lèi)風(fēng)濕結節，表現為手指、前臂、尾骨及踝關(guān)節附近的多發(fā)性皮內結節，其體積較小，直徑數毫米，分布表淺，甚至可以捏起。類(lèi)風(fēng)濕結節也可發(fā)生在內臟血管，尤其在摩擦多的部位，如胸膜、心包表面。甚至心內膜。后者的類(lèi)風(fēng)濕結節可引起明顯的心臟癥狀及體征，而胸膜和心包膜的結節則往往無(wú)任何表現。文獻報道，類(lèi)風(fēng)濕結節還可見(jiàn)于中樞神經(jīng)系統、鞏膜、心和肺組織等。
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1、心包炎
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者最常見(jiàn)的心臟受累為心包炎，其發(fā)生率依據檢查手段的不同差異很大，超聲心動(dòng)圖是一種敏感的檢查方法。心包炎可發(fā)生于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎病程的任何階段。但是，它更多見(jiàn)于伴發(fā)類(lèi)風(fēng)濕結節、血管炎、類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性及病情活動(dòng)者。心包液檢查可發(fā)現類(lèi)風(fēng)濕因子、免疫復合物及補體，糖水平減低，中性粒細胞及紅細胞滲出，膽固醇濃度可增高，甚至形成結晶。
心包的炎癥性質(zhì)與滑膜炎類(lèi)似，為非特異性炎性病變。心包漿膜層細胞增生的同時(shí)伴淋巴細胞和槳細胞浸潤、斑片狀類(lèi)纖維素樣壞死，肉芽腫及類(lèi)風(fēng)濕結節。由于心包膜的臟層和壁層顯著(zhù)增厚，在二層包膜之間的心包積液形成"黃油夾面包"樣心包炎。
2、心內膜炎
本病還可見(jiàn)非特異性心瓣膜炎，其中以主動(dòng)脈瓣受累常見(jiàn)，其次為二尖瓣。表現為彌漫性瓣膜增厚和纖維化，甚至形成柒節。瓣膜病變的早期多無(wú)癥狀，但病變廣泛則可出現多個(gè)瓣膜病的臨床表現。
3、心肌炎
在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者非特異性心肌炎的發(fā)生率可達10％，其中包括壞死性心肌炎、彌漫性心肌炎。局限性心肌纖維化、肥厚性心肌病及心肌結節。但是，本病患者極少發(fā)生冠狀動(dòng)脈炎。當心肌病變累及心臟傳導系統時(shí)，可導致不完全性或完全性房室傳導阻滯及其它心律不齊。尸檢曾發(fā)現心肌內類(lèi)風(fēng)濕結節，梗塞、血管炎，炎細胞浸潤及淀粉樣變性。另外，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者血清中可測到心肌及橫紋肌抗體，這些抗體是否通過(guò)與心肌的某些蛋白發(fā)生反應尚不清楚。
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1、胸膜炎
對住院病人的臨床調查發(fā)現，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的胸膜炎發(fā)生率為l％－3％。但是，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎病程中最終發(fā)生胸膜炎的患者可達20％，而尸檢中，胸膜炎的發(fā)生率為70％。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎胸膜炎在男性患者多見(jiàn)，類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性及有類(lèi)風(fēng)濕結節者亦易伴發(fā)胸膜炎，此種胸膜炎多無(wú)疼痛等癥狀，一般胸腔積液為少量，偶有中量或大量積液者。胸腔積液的特點(diǎn)是補體及糖含量明顯下降，而蛋白和免疫球蛋白含量增加，并伴有炎性細胞滲出。多數患者的積液中可檢出類(lèi)風(fēng)濕因子。
2、肺間質(zhì)纖維化
一般認為，間質(zhì)細胞反應性增強及單核細胞浸潤是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎肺間質(zhì)纖維化的原因所在，其發(fā)生率為11％。與胸膜炎相似，肺間質(zhì)纖維化在男性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎，重癥患者及類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性者多見(jiàn)。胸片可見(jiàn)肺野網(wǎng)狀紋理，嚴重者可呈"蜂窩"樣改變。高分辯－CT則為特征性"網(wǎng)格"樣。肺功能測定是一項敏感的方法，一般為肺活量及彌散功能下降。
3、肺類(lèi)風(fēng)濕結節
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎肺內類(lèi)風(fēng)濕結節見(jiàn)于5％一10％的患者?？稍诓〕痰娜魏坞A段出現。曾有研究提示，肺類(lèi)風(fēng)濕結節甚至可發(fā)生于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的關(guān)節病變之前。胸片上結節陰影直徑在0.3-5cm，以肺上野受累為主，一般為多發(fā)，偶見(jiàn)單發(fā)者。肺內類(lèi)風(fēng)濕結節多見(jiàn)于重癥類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎，或伴有皮下結節及類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性者，其消長(cháng)與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的活動(dòng)性一致。
肺類(lèi)風(fēng)濕結節的診斷主要靠x線(xiàn)檢查，CT及MRI的敏感性及特異性則更高。但是，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎伴發(fā)肺內類(lèi)風(fēng)濕結節時(shí)需注意與肺內腫瘤、結節病、韋格內氏肉芽腫及結核病的鑒別。
4、間質(zhì)性肺炎和肺泡炎
極少數類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎者可發(fā)生間質(zhì)性肺炎，甚至累及肺泡和支氣管，出現相應的肺泡炎及支氣管炎。臨床上表現為胸悶、氣短或呼吸困難。病理上則為肺泡、間質(zhì)或細支氣管內的蛋白滲出、炎細胞滲出或浸潤。
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類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的腎臟損害見(jiàn)于兩方面的原因：與血管炎有關(guān)的原發(fā)性腎損害和與藥物等有關(guān)的繼發(fā)性腎損害。前者較少發(fā)生，而后者則相當常見(jiàn)。臨床上，由于多數患者在病程早期服用抗風(fēng)濕藥物，當腎損害出現時(shí)已難以除外藥物性腎損害的可能性。盡管每種抗風(fēng)濕藥引起的腎損害類(lèi)型不同，但是，原發(fā)和繼發(fā)性腎損害的病理變化可并存于同一病例，而同一種藥物也可引起幾種不同的腎損害，致使原發(fā)性和繼發(fā)性腎損害的鑒別很難。
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的腎受累包括膜性及系膜性腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、局灶性腎小球硬化、增殖性腎炎。IgA腎病及淀粉樣變性。而非甾類(lèi)抗炎藥及慢作用抗風(fēng)濕藥如青霉胺和金制劑等最常引起間質(zhì)性腎炎，并可直接或間接引起原發(fā)性腎損害的任何一種類(lèi)型損害。
腎臟是淀粉樣物質(zhì)的主要沉積部位。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的腎淀粉樣變發(fā)生率約為5％－15％，臨床上表現為持續性蛋白尿，腎組織活檢見(jiàn)淀粉樣蛋白沉積，及血清檢查抗淀粉蛋白P抗體陽(yáng)性。
（六）神經(jīng)系統
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎者的神經(jīng)病變多因免疫復合物和補體等致炎因子引起的血管炎或神經(jīng)末梢變性及脫髓鞘而致，臨床上常見(jiàn)的神經(jīng)病損包括：1，感覺(jué)型周?chē)窠?jīng)??；2，混合型周?chē)窠?jīng)??；3，多發(fā)性單神經(jīng)炎；4，頸脊髓神經(jīng)??；5，嵌壓性周?chē)窠?jīng)病。
曾見(jiàn)因血管炎或類(lèi)風(fēng)濕結節引起的硬腦膜和脈絡(luò )膜叢病變，及硬膜外結節引起的脊髓受壓的個(gè)別報道。
（七）淋巴結病
30％的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者可有淋巴結腫大，患者多同時(shí)伴有活動(dòng)性關(guān)節病變及血清類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性和血沉增快，在男性相對多見(jiàn)。臨床上，表淺及深部淋巴結均可受累。淺表處多為對稱(chēng)性和普遍增大，腫大淋巴結的直徑可達數厘米，組織活檢可見(jiàn)淋巴濾泡增生，生發(fā)中心CD8T細胞浸潤。淋巴濾泡散在均勻性增生是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的特點(diǎn)，該特征有助于同淋巴瘤的鑒別。
?。ò耍┢渌P(guān)節外表現
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者可出現眼部受累，主要包括鞏膜炎。角膜炎及繼發(fā)性眼干燥癥。虹膜炎也可見(jiàn)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎，但是在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的發(fā)生率是否高于正常人群尚無(wú)定論。
部分類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者還可出現因血管炎或淀粉樣變而致的胃腸道、肝臟、脾及胰腺損害。
六、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的特殊類(lèi)型
（一）Felty綜合征
Felty在1924年描述了5例"畸形性"關(guān)節炎伴有脾腫大及白細胞減少的患者，之后該三聯(lián)癥被稱(chēng)為Felty綜合征。
許多研究發(fā)現，Felty綜合征多見(jiàn)于病程較長(cháng)的重癥類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎?；颊吣挲g多在50歲以上，常伴有貧血、血小板減少。血沉增快及類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性。部分病例可為抗核抗體或抗組蛋白抗體陽(yáng)性。Felty綜合征的發(fā)生與HLA-DR4關(guān)系密切。在白種人的發(fā)病率較高，約占類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎病人的1％，而在美洲黑人及亞洲人的發(fā)病率較低。
Felty綜合征者的治療與一般類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療相同。對脾腫大及粒細胞減低的治療手段不多。
既往多采用脾切除術(shù)，盡管該方法在短期內有效，但近半數患者可復發(fā)。近年，Nakamura等以放射介入治療引起部分脾梗塞，以治療粒細胞減低，10年隨訪(fǎng)結果令人滿(mǎn)意。注射金制劑、鋰鹽、粒細胞克隆刺激因子對升高粒細胞有一定效果。
?。ǘ┐箢w粒淋巴細胞綜合征
大顆粒淋巴細胞（LGL）綜合征是一種與Felty綜合征類(lèi)似的臨床征候群，亦稱(chēng)為假Felty綜合征。特點(diǎn)是患者外周血中可查到大顆粒淋巴細胞，并伴有多關(guān)節炎。中性粒細胞減低、脾腫大及易于感染。大顆粒淋巴細胞綜合征可見(jiàn)于30％的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎合并粒細胞減低者及25％的Felty綜合征患者。大顆粒淋巴細胞可能是細胞毒（CD8） T細胞或NK細胞，因為它們表達細胞毒T細胞標記，如CD8、CD3、 CD57及NK細胞標記（如CD16和CD56）。在形態(tài)上，大顆粒淋巴細胞與大顆粒T細胞白血胞中的異常T細胞類(lèi)似。大顆粒淋巴細胞綜合征患者大多數攜帶HLA一DR4基因，并與Felty有許多類(lèi)似特點(diǎn)，但是，大顆粒淋巴細胞的出現于LGL綜合征是二者的主要鑒別點(diǎn)。
大顆粒淋巴細胞綜合征無(wú)特殊治療方法，脾切除無(wú)效，甚至會(huì )使病情加重。
?。ㄈ├^發(fā)性干燥綜合征
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎伴發(fā)的干燥綜合征屬繼發(fā)性干燥綜合征。就發(fā)病機理而言，原發(fā)性和繼發(fā)性干燥綜合征呈現兩種完全不同的病理過(guò)程。前者可有多種抗核抗體（如SSA、SSB抗體）、中樞神經(jīng)系統受累。假性淋巴瘤、腎小管酸中毒及慢性活動(dòng)肝炎等表現。而這些異常很少見(jiàn)于繼發(fā)性干燥綜合征。繼發(fā)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的干燥綜合征除類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的關(guān)節及全身表現外，還表現為眼干、發(fā)澀及口干。但是，臨床醫師還應結合眼干和口干的客觀(guān)證據才能診斷，如證實(shí)干眼癥的Shirmer試驗陽(yáng)性，淚膜破裂時(shí)間縮短成角膜熒光染色陽(yáng)性。以及口干癥的唾液流量減少。唇腺活檢異?；蛉僭煊爱惓?。
?。ㄋ模┏扇?span lang="EN-US">Sti1l氏病
成人Sti1l病多見(jiàn)于30一40歲，女性多發(fā)，其特征與幼年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的全身型類(lèi)似，主要表現為反復發(fā)熱，關(guān)節痛或關(guān)節炎，一過(guò)性皮疹及白細胞增高等。日本Yamaguchi等對90例成人Sti1l病進(jìn)行研究后提出的診斷標準為：主要條件4頂：發(fā)熱、關(guān)節癌、典型皮疹及白細胞增高，次要條件4項：咽痛、淋巴結和／或脾腫大，肝功異常和類(lèi)風(fēng)濕因子陰性。具有5頂（包括兩項主要條件）以上條件者可作出診斷。文獻上引用較多的診斷標準還包括Cush標準，Reginato標準等。國內提出過(guò)幾個(gè)標準，但尚未被普遍采用。
?。ㄎ澹┓磸托惋L(fēng)濕癥Palindromic rheumatism）
反復型風(fēng)濕癥最初由Henck和Rosenberg在1941年首次描述。這是一種反復急性發(fā)作的關(guān)節炎。每次發(fā)作以單個(gè)或少數幾個(gè)關(guān)節急性開(kāi)始，可在幾小時(shí)內達高峰。關(guān)節疼痛明顯重，持續數小時(shí)至數天，很少超過(guò)一周，發(fā)作間期關(guān)節完全正常，很類(lèi)似于痛風(fēng)性關(guān)節炎發(fā)作。30％以上的患者在病初為關(guān)節受累，如掌指、腕、肩、髓、踝及肘，隨發(fā)作次數增多，半數以上病人可有多個(gè)關(guān)節病變，甚或出現畸形，呈典型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎改變。
實(shí)驗室檢查發(fā)現32％的患者類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，常見(jiàn)血沉增快，但發(fā)作間期可降至正常。少數病例HLA－DR4陽(yáng)性。其陽(yáng)性率是否高于正常人群尚待研究，但是，已經(jīng)發(fā)現HLA一DR4陽(yáng)性者易潰變?yōu)轭?lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。
反復型風(fēng)濕癥患者的治療多選擇非甾類(lèi)抗炎藥。有報道證明，對關(guān)節炎持續較久的病例給予羥氯喹或金制劑治療效果滿(mǎn)意。
?。┙研完P(guān)節炎（Arthritis Robustus）
健壯型關(guān)節炎的特點(diǎn)是以增生為主的慢性關(guān)節炎，多見(jiàn)于從事體力勞動(dòng)的男性，一般無(wú)痛或疼痛輕微，很少引起關(guān)節畸形。但皮下結節較常見(jiàn)。一般無(wú)關(guān)節周?chē)琴|(zhì)疏松，代之以明顯的骨增生表現，可見(jiàn)軟骨下囊性改變。這些改變可能由于關(guān)節腔內積液引起腔內壓力增高而致。de Haas等的一頂研究為健壯型關(guān)節炎屬類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的一種類(lèi)型，其無(wú)痛性增生的特點(diǎn)與患者從事體力工作和或對疼痛敏感性較差有關(guān)。
?。ㄆ撸┚徑庑脱尻幮詫ΨQ(chēng)性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征
幾年前，McCarty等描述了一種特殊類(lèi)型的老年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，稱(chēng)之為緩解型血清陰性對稱(chēng)性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征（Syndrome of remitting seronegative symmetric synovitis with pitting edema，RSPE）。本病的特征是突發(fā)的手背凹陷性水腫、腕關(guān)節滑囊炎及手指屈肌腱鞘炎。類(lèi)似改變還可見(jiàn)于足及踝關(guān)節。病人甚至可以準確地指出發(fā)作的日期和時(shí)間。
Rs3PE患者的類(lèi)風(fēng)濕因子多為陰性，亦無(wú)X線(xiàn)片可見(jiàn)的關(guān)節破壞。多數病例表達HLA-B7。與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎相同，偏癱患者僅在健側出現RS3PE，而病變側并不受累。其機制值得研究。
文獻報道，小劑量皮質(zhì)激素或羥氯喹與非甾類(lèi)抗炎藥并用可使RS3PE迅速緩解。有些病人可遺留手指或腕部屈肌腱輕度攣縮，為此治療上應較積極。
RA血管炎的特點(diǎn)及臨床表現
血管炎是重癥類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的表現之一，多見(jiàn)于類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，伴有淋巴結病變及骨質(zhì)破壞明顯者。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎血管炎可表現為壞死性小動(dòng)脈或中等動(dòng)脈血管病變，在有臟器受累的本病患者，壞死性小、中動(dòng)脈炎可導致內臟血管栓塞，甚至危及生命。如肺血管炎可致肺動(dòng)脈高壓。靜脈的類(lèi)纖維素樣壞死伴中性粒細胞胞核碎裂。淋巴細胞浸潤及紅細胞滲出則稱(chēng)為白細胞碎裂性血管炎。
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎血管炎的臨床表現依受累血管的大小及累及的部位不同而呈多樣性。較大血管的血管炎可致指（趾）壞疽、梗塞、皮膚潰瘍及內臟受累。小血管壞死性血管炎可致紫癲、網(wǎng)狀青斑、瘀斑及毛細血管擴張等。供給神經(jīng)和內臟血流的血管受累可引起相應的外周神經(jīng)病變和內臟梗塞，常見(jiàn)的如多發(fā)性單神經(jīng)炎，鞏膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜血管炎或肝脾腫大。
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎(2)
北京醫科大學(xué)人民醫院風(fēng)濕免疫科 栗占國
如前所述，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎可累及全身的多個(gè)系統和器官，患者可出現多種實(shí)驗室異常，包括自身抗體。補體系統、急性時(shí)相蛋白及血沉等改變以及影像學(xué)檢查異常等。這些檢查有助于診斷類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、評價(jià)疾病的活動(dòng)性、估價(jià)病情程度、追蹤發(fā)展及提示預后。
血清及細胞學(xué)檢查
?。ㄒ唬┳陨砜贵w
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者血清中可出現多種自身抗體。除傳統的類(lèi)風(fēng)濕因子外，近年來(lái)又發(fā)現了對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎診斷乃至研究均有意義的多種自身抗體，它們包括抗核周因子、抗角蛋白抗體及抗RA33／36抗體等。
1、類(lèi)風(fēng)濕因子
類(lèi)風(fēng)濕因子（RF是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎血清中出現的針對IgG Fc片段上抗原表位的一類(lèi)自身抗體，它可分為IgM、IgA、IgG及lgE四型。但各自對Fc片段的結合能力不同。其中的IgM及IgA類(lèi)風(fēng)濕因子易于檢測，而1gG類(lèi)風(fēng)濕因子難于測出，約50％的IgG類(lèi)風(fēng)濕因子漏檢，是"隱匿性類(lèi)風(fēng)濕因子"的原因之－。IgA類(lèi)風(fēng)濕因子及IgM類(lèi)風(fēng)濕因子對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎診斷有較好的參考價(jià)值。類(lèi)風(fēng)濕因子與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的關(guān)節破壞程度和關(guān)節外表現有關(guān)。
2、抗核周因子
抗核周因子（APF）是Nienhuis和Mandema于1964年發(fā)現的一種對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎有相對特異性自身抗體。其靶抗原見(jiàn)于人類(lèi)頰粘膜鱗狀上皮細胞的胞核周?chē)?，呈顆粒狀分布。核周因子可通過(guò)間接免疫熒光法在健康人頰粘膜涂片中測出。
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者中抗核周因子的陽(yáng)性率約為48.6％一86％，血清滴度亦遠高于其它結締組織病。該抗體診斷類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的特異性為72％-90％。文獻中該抗體陽(yáng)性率的差異可能與底物制做技術(shù)、保存條件及陽(yáng)性標準的設定有關(guān)?？购酥芤蜃拥年?yáng)性率可高于類(lèi)風(fēng)濕因子。大約1／3的類(lèi)風(fēng)濕因子陰性的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者可檢出抗核周因子。因此，抗核周因子測定在一定的程度上可彌補類(lèi)風(fēng)濕因子不足。研究證明，抗核周因子可出現于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的早期階段，而HLA－DR4/DR1，陽(yáng)性的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者有較高的抗核周因子陽(yáng)性率。
3、抗角蛋白抗體
二十年前，Young等發(fā)現類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者血清中含有一種抗大鼠食道上皮角質(zhì)層的自身抗體，稱(chēng)為抗角蛋白抗體（AKA）。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者，抗角蛋白抗體的陽(yáng)性率為60％－73％。其特異性達87％-95％?？菇堑鞍卓贵w可見(jiàn)于早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者，發(fā)病一年內，38％的患者該抗體為陽(yáng)性。多數研究認為，同時(shí)檢查抗角蛋白抗體與抗核周因子可提高對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的診斷水平。近幾年國內不少單位開(kāi)展了這項工作。
4、抗SA抗體
抗SA抗體是Despres等于1994年鑒定出的另一種對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎較特異的自身抗體。SA（由病人姓名而來(lái)）抗原來(lái)自于人脾或胎盤(pán)細胞提取物，其分子量為50kd，略小于SSA／RO抗原?？?span lang="EN-US">SA抗體見(jiàn)于42.7％的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者。在有關(guān)節破壞的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者中，該抗體的陽(yáng)性率達68.4％。SA抗體對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎診斷的特異性為78％－97％。在發(fā)病一年內的早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節患者，SA抗體的陽(yáng)性率達29％。
5、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎相關(guān)核抗原抗體
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎相關(guān)核抗原（rheumatoid arthritis associated nuclear artigen，RANA）抗體是在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者血清中發(fā)現的一種EB病毒相關(guān)抗體。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎相關(guān)核抗原抗體在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的檢率為62％-95％。我國及日本類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的檢出率低于歐美的報道?？赡芘c人群的不同及陽(yáng)性標準設定的差異有關(guān)。筆者對國內類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的研究結果提示，若以正常人對照90％單側上界為正常范圍，對照此值，40％的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的RANA抗體滴度達l:l28，正常人的陽(yáng)性率僅4.9％。而且，類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性和類(lèi)風(fēng)濕因子陰性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的RANA抗體的陽(yáng)性率接近，分別為42％和39％，即39％的類(lèi)風(fēng)濕因子陰性的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者為RANA抗體陽(yáng)性。研究還表明，RANA抗體陽(yáng)性多伴有關(guān)節外表現，而且關(guān)節損害往往較重。因此，RANA抗體的測定有助于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的診斷及預后的判斷。
6、II型膠原抗體
已有不少研究提示，II型膠原抗體可能在誘發(fā)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的發(fā)生及病變演變中發(fā)揮了作用。因此，II型膠原抗體不僅有助于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的診斷，而且，對研究類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的發(fā)病機理及治療很有意義。臨床上，30％－42％的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者血清及滑液均可測出II型膠原抗體。Cook等通過(guò)一項仔細設計的研究證明， 63％的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的天然II型膠原抗體陽(yáng)性，以IgG型抗體占絕大多數。病程中這些抗體滴度基本保持不變，而該抗體陰性的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者始終陰性。在多數患者，II型皎原抗體見(jiàn)于發(fā)病之初，甚至在關(guān)節軟骨破壞之前出現。
7、其它自身抗體
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者血清中還可檢出RA33/66抗體，中性粒細胞漿抗體（ANCA）、脂皮質(zhì)激素抗體及丙酮酸脫氫酶抗體等多種自身抗體。除RA33/66抗體陽(yáng)性率占26％－30％外，其它幾種抗體的陽(yáng)性率多較低。從而使這些抗體對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎診斷意義受到限制。隨著(zhù)研究工作的深入，對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎血清中出現的這些自身抗體的可能有助于理解類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的發(fā)病機制。
?。ǘ?span lang="EN-US">HLA一DR4／DR1
在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎發(fā)病機制的研究中，HLA－DR4／DR1，即HLA－DROP0401，*0404等基因表達類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎發(fā)生及遷延的關(guān)系已得到證實(shí)。對共同表位QKH1RAA結構和功能的研究，加深了人們對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的病因和病理，乃至臨床過(guò)程的認識。盡管類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎QK／RRAA基因攜帶者的陽(yáng)性率僅見(jiàn)于半數至2／3的患者，測定DRβ1 *0401和／或DRβ1*0404等相關(guān)基因的表達，對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的診斷及預后判斷均有意義。
?。ㄈ┭a體和免疫復合物
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的補體水平隨病情變化而波動(dòng)。無(wú)關(guān)節外病變及非活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的總補體， C3及C4水平多正常，甚至略高。但是，在合并關(guān)節外表現，尤其類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎血管炎，可出現總補體、C3及C4水平下降。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎滑液內的補體、C2、C4和總補體水平多降低。與此相反，滑液內C3d及補體激活的終末產(chǎn)物C5b、C6、C7、C8和C9水平均升高。臨床上還發(fā)現，盡管滑膜襯里細胞可合成Clq和Clr／cls，但滑液內這些補體成分并不升高。臨床上，免疫復合物的水平尚難做為一種診斷或估價(jià)效果的指標。
（四）急性時(shí)相反應物指標
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎活動(dòng)期可有多種急性時(shí)相蛋白升高，其中α1-巨球蛋白和C3升高幅度最小，僅1.5-2倍于正常水平，主要影響血沉的纖維蛋白原可增加2-4倍，而C-反應蛋白和淀粉樣蛋白A、淀粉樣蛋P及α2－巨球蛋白可增加幾百倍甚至上千倍。而且，C-反應蛋白和淀粉樣蛋白A的變化十分迅速，可在幾小時(shí)內達高峰，在病情控制后，又可在1-3天之內恢復至正常。一般說(shuō)來(lái)，變化快的時(shí)相反應物指標能更及時(shí)和更準確地反映病情的變化。目前，臨床上應用較廣的是C-反應蛋白及血沉。
1．C-反應蛋白
自1972年McConkey對C-反應蛋白（CRP）在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的意義進(jìn)行了一項長(cháng)期隨訪(fǎng)研究以來(lái)，國內外的許多研究證明C-反應蛋白是一種很好的反映類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎病情的指標。C-反應蛋白與病情活動(dòng)指數、晨僵時(shí)間、握力、關(guān)節疼痛及腫脹指數，血沉和血紅蛋白水平密切相關(guān)。病情緩解時(shí)C-反應蛋白下降、反之則上升。
2．血沉
血沉已在臨床上應用60年，迄今仍是一種操作簡(jiǎn)便和重復性好的一種急性時(shí)相反應指標。影響血沉的因素很多，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者，帶電荷的分子如纖維蛋白原、α和γ。巨球蛋白是血沉增快的主要因素。此外，貧血、紅細胞體積減小、雌激素及妊娠等均可使血沉增快，而冷球蛋白血癥可減緩血沉。一般說(shuō)來(lái)，血沉與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的活動(dòng)性有關(guān)。病情加重則血沉增快，而病情緩解時(shí)血沉可恢復至正常。
3．其它急性時(shí)相反應物指標
除C-反應蛋白和血沉變化外，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者尚有β2微球蛋白、轉鐵蛋白、血漿銅藍蛋白、α1抗胰蛋白酶及抗糜蛋白酶升高，另外已有研究證明，α1酸性糖蛋白和淀粉樣蛋白A在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)炎患者均明顯升高。而且與C-反應蛋白的水平密切相關(guān)。隨著(zhù)研究的深入，這些急性時(shí)相蛋白在臨床的應用可能更為普遍。
（五）血液學(xué)改變
1．紅細胞
多數類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者伴有輕度貧血，以正細胞低色素性較常見(jiàn)，多與病情活動(dòng)程度有關(guān)。其原因是多種因素共同作用的結果。有一項研究表明類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎貧血患者中，52％屬缺鐵性，30％與維生素B12，有關(guān)，而葉酸缺乏者占21％。此外，貧血的原因還包括非甾類(lèi)抗炎藥引起的胃腸粘膜損傷性出血。免疫性紅細胞生成抑制或破壞增多。
2．白細胞
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的外周血白細胞變化不盡一致。病情活動(dòng)期可有白細胞及嗜酸性細胞輕度增加，尤多見(jiàn)于類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性伴有關(guān)節外病變者。與對紅細胞系統的作用相反，IL-l及TNFa可增強粒單細胞克隆刺激因子、G-CSF及CFU-GM的作用，從而可使白細胞的生成增多。另外，有少數患者可能因服用糖皮質(zhì)激素使骨髓釋放白細胞增多，而白細胞血管外遷移減少，從而升高外周血白細胞數。
在少數情況下，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者可有外周血白細胞減低，如前述的Felty綜合征。
3．血小板
一般情況下，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的血小板水平正常?？墒?，當病情活動(dòng)時(shí)將近70％的患者血小板持續升高超過(guò)300xl09／L，只有在病情緩解后，血小板才能降至正常。因此，血小板計數水平不僅能反映病情活動(dòng)，還可作為判斷療效的指標。除Felty綜合征、免疫抑制劑及慢作用藥物等影響外，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者很少有血小板減低。
?。┢渌?/font>
多年來(lái)的研究證明，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者還可出現多種其它檢驗指標的異常。盡管這些指標在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者不是特異的，但是，對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的病情判斷、預后估計以及選擇治療均有幫助。這些包括抗核抗體、β1-糖蛋白、冷球蛋白、細胞因子、膽固醇、甘油三酯及肌酶等。個(gè)別類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者可出現尿蛋白陽(yáng)性，其原因多與抗風(fēng)濕藥有關(guān)，極少數情況下可因腎淀粉樣變引起。
組織病理
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎以滑膜的炎性及破壞性改變?yōu)橹?，伴有關(guān)節周?chē)浗M織及全身不同器官的受累。早年的滑膜病理檢查多基于關(guān)節置換術(shù)后的滑膜組織，大多數反映了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎晚期滑膜的病變特點(diǎn)。隨著(zhù)關(guān)節鏡檢查的開(kāi)展及針刺活檢的應用，對早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎滑膜病變的特征有了較多的了解，為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的診斷及病變程度的判斷有一定的參考價(jià)值。
滑液
滑液分析對關(guān)節炎的診斷和鑒別診斷具有重要意義。正常情況下，關(guān)節腔內僅有少量滑液以潤滑關(guān)節，如膝關(guān)節內滑液量＜3ml。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者關(guān)節內滑液量明顯增多，滑液內細胞及無(wú)形成分均有改變。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者與其它關(guān)節炎患者的滑液在細胞成分、抗體和球蛋白等均有不同?；颊叩幕阂话愠恃仔蕴攸c(diǎn)，白細胞總數可達10,000－100,000個(gè)／mm3，甚至更多。但是，白細胞總數超過(guò)50000個(gè)／mm3，細胞分類(lèi)中則以中性粒細胞為主，可達70％以上。其它白細胞的比例很難反映出來(lái)。中性粒細胞和單核細胞比例可由正常的1:l上升至10:l。因此，白細胞計數和分類(lèi)對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的診斷幫助不大。在個(gè)別早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者，滑液內單個(gè)核細胞可占多數。
影像學(xué)
?。ㄒ唬?span lang="EN-US">x線(xiàn)檢查
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者由于關(guān)節滑膜炎癥引起軟骨，甚至軟骨下骨破壞，故可出現相應的X線(xiàn)征象。一般說(shuō)來(lái)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的X線(xiàn)片改變可有軟組織變化、關(guān)節間隙異常、軟骨侵蝕、軟骨下骨質(zhì)破壞、骨質(zhì)疏松、關(guān)節融合或畸形。
?。ǘ?/font>CT
CT檢查的優(yōu)點(diǎn)是對關(guān)節間隙的分辨能力優(yōu)于MRI。CT對軟組織的分辨能力雖不如MRI，但遠高于常規X線(xiàn)片。因此，對需要分辨關(guān)節間隙、椎間盤(pán)、椎管及椎間孔的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者可選用CT檢查。此外，CT對骶髓關(guān)節和股骨頭塌陷的檢查也有X光片及MRI不能替代的價(jià)值。
?。ㄈ?/font>MRI
MRI在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的應用價(jià)值在于其對軟組織的分辨能力高。利用Tl加權檢查，MRI可很好地分辨關(guān)節軟骨?；杭败浌窍鹿墙M織，從而為判斷血管翳對關(guān)節的破壞程度提供客觀(guān)依據。此外，MRI對關(guān)節周?chē)能浗M織、肌腱、韌帶損傷、半月板撕裂、缺血性骨壞死及新生物等均是理想的檢查方法。有人曾對MRI與普通X線(xiàn)片在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎關(guān)節破壞中的價(jià)值進(jìn)行比較，發(fā)現前者的敏感性遠高于后者。
關(guān)節鏡及針刺活檢
臨床上，關(guān)節鏡及針刺活檢的應用已日趨廣泛。前者對關(guān)節疾病的診斷及治療均有價(jià)值，后者則是一操作簡(jiǎn)單及創(chuàng )傷小的檢查方法。本書(shū)另有章節對滑膜活檢及關(guān)節鏡檢查進(jìn)行專(zhuān)門(mén)討論。
[診斷]
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的診斷主要依靠病人的臨床表現。X光檢查和某些自身抗體對診斷有很好的參考價(jià)值，但并非特異的指標。隨檢測技術(shù)的發(fā)展，一些自身抗體的特異性和敏感性可能會(huì )有提高，從而有助于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的診斷。目前，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的診斷中，仍以美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì )（ACR）l987年的修訂標準最為常用。
[實(shí)驗室檢查]
1、自身抗體的測定：對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的診斷有一定意義的自身抗體包括RF、抗核周因子、抗角蛋白抗體，抗RA-32及抗SA抗體等，但這些自身抗體并非特異的實(shí)驗室指標。進(jìn)一步研究類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎特異（或相對特異）的自身抗體對診斷以及病情估價(jià)有重要意義。
2、其它實(shí)驗室檢查：除自身抗體外，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者可有多種實(shí)驗室檢查的異常，包括急性時(shí)相蛋白、細胞因子及其相關(guān)蛋白、血沉、血細胞計數等。但是，這些實(shí)驗室指標結合臨床表現才能對病人的診斷、治療及預后的判斷有意義。
[治療]
近十幾年來(lái)，與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療有關(guān)的研究取得了很大的進(jìn)展，主要為：（1）在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的早期階段即可出現軟骨骨質(zhì)破壞的X線(xiàn)征象。因此，需強調早期應用慢作用藥物。（2）二線(xiàn)藥數量及劑型的增加，為藥物選擇及治療的個(gè)體化提供了條件。（3）新的免疫及生物制劑的研究及應用。
藥物治療是緩解及控制類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的主要手段，一般將類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療藥物分為一線(xiàn)、二線(xiàn)和實(shí)驗性治療藥物。一線(xiàn)藥物指水楊酸類(lèi)、烯醇酸類(lèi)等非甾類(lèi)抗炎藥（NSAIDS，）。二線(xiàn)藥物為青霉胺、羥氯喹、金制劑等有病變緩解作用的藥物。也稱(chēng)為慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARDS）、病變修、飾抗風(fēng)濕藥（DMARDS）或控制病變抗風(fēng)濕藥（DC一ARD）。而實(shí)驗性藥物主要為近年研究較多的免疫及生物制劑等。
一、非甾體抗炎藥（NSAIDs）
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療中，NSAIDs仍為最常用的藥物。但此類(lèi)藥物只有緩解癥狀的作用，并不能阻止類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎病變的進(jìn)展?，F在多主張在應用NSAID之后，應盡早加用慢作用抗風(fēng)濕藥，以控制病變進(jìn)展。部分研究者認為，在慢作用藥起效之前，對一些重癥類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎可加小劑量皮質(zhì)激素作為過(guò)渡（bridge）治療。
目前，國內已有多種NSAIDs可供選擇，作用特點(diǎn)及副作用各不相同。臨床上，不是每個(gè)病人對某一種NSAID均有相同的反應。所以應強調用藥的個(gè)體化。一般而言，病人對水楊酸類(lèi)及布洛芬耐受性較好。而吲哚乙酸類(lèi)和吡唑酮類(lèi)則副作用較多。研究發(fā)現，環(huán)氧化酶（COX－2）抑制劑，如萘丁美酮（Nabumetone Relafen），Etodolac（Lodine）的副作用較COX-l抑制劑（如消炎痛、蘇林達）為輕。這是因為COX-2主要調節炎癥狀組織中前列腺素，而COX-l還可影響胃、腎、血小板中的前列腺素水平，美洛昔康即為選擇性抑制COX-2的NSAIDs。
二、慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARDs）
與NSAIDS不同，SAARDs一般起效緩慢，疼痛緩解作用較差。但是它們的抗炎效果持久，可減緩關(guān)節的侵蝕、破壞以及由此而致的功能喪失。近十幾年來(lái)，除SAARDs與NSAIDs合用治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎外，國內外的經(jīng)驗均證明，兩種或兩種以上SAAANs聯(lián)合對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎有很好的效果。
在選擇中，應注意避免有相同副作用的藥物。以得到作用互補。而無(wú)副作用迭加的效果。例如羥氯喹與柳氮磺胺吡啶聯(lián)合用藥的治療效果與氨甲喋呤（MTX）相當，而副作用相應較小。臨床上，也有將MTX、羥氯喹與柳氮磺胺吡啶合用者，其作用好于單用MTX、羥氯喹與柳氮磺胺吡啶聯(lián)合或MTX加環(huán)胞菌素A。
三、皮質(zhì)激素類(lèi)
皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱(chēng)激素）是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療中的"雙刃劍"。正確地選擇適應證、用法得當，激素可有效地減輕炎癥，緩解病情。否則可引起明顯的副作用，甚至延誤病情。一般而言，激素的適應證有三種：
1、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎血管炎：包括多發(fā)性單神經(jīng)炎、Felty's綜合征、類(lèi)風(fēng)濕肺、漿膜炎等。
2、過(guò)渡治療：在SAAANs尚未起效前的重癥類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者，可用小量激素緩解病情，如給予強的松10mg/日。癥狀緩解后，逐漸減量。
3、局部應用：關(guān)節內注射可有效緩解關(guān)節的炎癥。
在激素的應用中，觀(guān)點(diǎn)不一致的情況有下述三種：1、小劑量維持治療。2、中等劑量或大劑量沖擊治療。3、其它治療無(wú)效時(shí)的選擇。激素對于這幾種情況的治療效果及副作用眾說(shuō)不一。但是，無(wú)論哪一種用法，病人的選擇。激素的劑量及用法無(wú)疑是治療成功與否的關(guān)鍵。
四、免疫及生物制劑
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的免疫及生物制劑治療是近十幾年研究較多的領(lǐng)域之一。由于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎是病原未明的自身免疫病，針對病原的治療尚無(wú)法實(shí)現。因此，人們設計了許多針對自身免疫反應早期階段的阻斷性或競爭性治療。從目前的研究結果來(lái)看，很可能在未來(lái)幾年內研究出對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎較特異的免疫及生物制劑。
?。ㄒ唬┽槍?span lang="EN-US">HLA-抗原一TCR分子復合物的治療：
這種治療包括如下幾個(gè)方面：（1）利用小分子量的HLA-R1/RD4凡抑制劑，降低HLA一DR-抗原復合物的形成，從而減輕或抑制致病性T細胞激活。（2）以自身抗原作為免疫原或疫苗引起抗原特異性免疫耐受。近兩年的基礎免疫研究證明，這種免疫治療可使機體產(chǎn)生抑制性CD8+或"旁觀(guān)者抑制"T細胞，進(jìn)而抑制抗原反應性T細胞的效應。（3）設計可被TCR識別的修飾肽或TCR同源肽競爭性抑制TCR的作用，從而抑制T細胞的激活及由此而致的自身免疫反應。（4）利用特異性TCR或HLA－DR抗體直接或間接抑制T細胞免疫反應。
?。ǘ┛?span lang="EN-US">T細胞抗體
抗T細胞表面分子抗體在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療中的作用已有效多研究。這些抗體包括抗CD4、 CD5、CD7、CD52（Campath－IH）等。初期結果顯示此類(lèi)抗體對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎有一定作用，但雙盲對照研究的結果多令人失望。多數抗體的作用短暫，并有抗原性或免疫抑制而致的副作用，較難應用于臨床。因此，未來(lái)的方向應當是研究與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎發(fā)生和演變有關(guān)的T細胞亞型，從而針對性地調節這類(lèi)T細胞的功能。
?。ㄈ┙?jīng)口耐受（OraI ToIerance）治療
研究最多的是口服II型皎原對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療作用。關(guān)節炎模型及臨床試驗證明，小劑量II型膠原(＜50Ug／日)可誘導免疫系統產(chǎn)生分泌IL-4、IL－10和TGFβ的抗原特異性T細胞。因此，有緩解類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎病情的作用。大劑量的II型膠原則引起Thl和Th2細胞的失活，對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎并無(wú)明顯療效。由此可見(jiàn)，對II型膠原的合適劑量。副作用及病人類(lèi)型的選擇仍需進(jìn)一步的研究。
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迄今為止，已對多種針對細胞因子的治療進(jìn)行了研究。這種治療包括兩大類(lèi)：一類(lèi)是利用單克隆抗體或重組細胞因子及其受體，抑制致炎性細胞因子（如lL-1，IL-6，TNFa）的活性。另一類(lèi)是用具有抗炎作用的細胞因子（如IL-4，IL－10）治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎?？傮w看來(lái)， IL-l受體抬抗劑（IL一1γα），重組TNFα抗體及關(guān)節內IL-4治療可能有一定效果。但是，其確切的治療作用及副作用仍需多中心雙盲對照研究的驗證。其它抗細胞因子抗體及可溶性細胞因子多無(wú)良好的治療作用或毒副作用明顯。最終用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療的可能性不大。
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近年來(lái)，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的基因治療已越來(lái)越引起人們的重視。但是，大多數工作仍是體外及在動(dòng)物關(guān)節炎模型的研究。已用于研究的基因包括IL-Iγα、IL－10和TNFβ等。腺病毒及逆轉錄病毒載體應用較多。研究表明，IL一10，IL-Iγα和TNFβ基因治療可在一定程度上延緩動(dòng)物關(guān)節炎的發(fā)生及減輕病變程度。從目前的研究結果看，關(guān)節內注入治療性基因可能會(huì )對關(guān)節炎有較好的效果。但是，基因治療可否用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的全身治療則需要更多的實(shí)驗研究。同時(shí)，基因治療中的許多問(wèn)題仍待進(jìn)一步的探討。如：抑制某些細胞因子產(chǎn)生對關(guān)節軟骨代謝及再生以及對全身的影響，引起感染性關(guān)節炎的可能性。病毒載體感染的細胞有無(wú)可能遷移到其它器官等。
除前述的治療外，許多其它用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療藥物也多有不同程度的效果。多數處于臨床試驗階段，少數幾個(gè)已進(jìn)入市場(chǎng)。在國內許多中草藥制劑在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療中占有一定的地位，有些制劑可減輕類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的癥狀，但是，這些制劑的有效成份、毒副作用。對滑膜破壞的抑制作用及其遠期效果等尚需較多的研究。
[預后]
近十年來(lái)，隨著(zhù)慢作用抗風(fēng)濕藥的早期使用，對關(guān)節外表現的正確治療以及新療法的不斷出現，使類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的預后已有明顯改善。大多數類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的病情可得到很好的控制，甚至完全緩解。研究發(fā)現，根據類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎發(fā)病第一年的臨床特點(diǎn)可大致判斷其預后，某些臨床及實(shí)驗室指標對病情估計及指導用藥很有意義。
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類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎發(fā)病后的第一年是整個(gè)病程中最重要的階段。這個(gè)階段通?？煞从吵鰧?lái)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的嚴重性及進(jìn)展的趨勢，同時(shí)，這一階段也是積極治療。阻止關(guān)節破壞及避免關(guān)節畸形的關(guān)鍵時(shí)期，從類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎發(fā)病到骨質(zhì)破壞是一個(gè)連續的進(jìn)行性過(guò)程。很可能在發(fā)病之初，滑膜及軟骨的破壞就已經(jīng)開(kāi)始。
?。ǘ┡R床特點(diǎn)和預后
研究證明，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的一些臨床特點(diǎn)及實(shí)驗室檢查指標對其預后的估計有一定意義。提示類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的嚴重程度及預后較差的因素包括：1．近端指間關(guān)節持續性腫脹。2．多關(guān)節持續性腫脹。3．手指屈肌腱鞘炎。4．持續高滴度類(lèi)風(fēng)濕
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不少長(cháng)期隨訪(fǎng)的研究發(fā)現，慢作用抗風(fēng)濕藥對減輕滑膜炎癥。軟骨破壞及阻止關(guān)節畸形的發(fā)生療效改確實(shí)。如果能早期及正確使用慢作用藥物，可明顯改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的預后。長(cháng)期應用柳氮磺吡啶、甲氨喋呤、金制劑及羥氯喹的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的關(guān)節侵蝕性改變較對照組明顯減輕。而且，關(guān)節疼及腫脹指數。晨僵時(shí)間、血沉、C-反應蛋白、血紅蛋白、血小板計數及免疫球蛋白水平均低于對照組。
慢作用抗風(fēng)濕藥治療中的一個(gè)突出問(wèn)題是藥物的副作用。許多患者不得不換藥或停藥。因此，為患者選擇效果好及副作用相對較小的慢作用藥物是治療成功與否的重要一環(huán)。
糖皮質(zhì)激素對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的預后影響的研究尚少。就目前資料分析，強的松7.5mg／日以上的劑量使骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率增加。而小劑量強的松（≤7.5mg/日）可緩解類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的關(guān)節腫痛和晨僵，甚至降低血沉和C-反應蛋白水平，并無(wú)明顯不良反應發(fā)生。最近，有報道提示，長(cháng)期小劑量強的松（7.5mg／日）治療，可減緩類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的滑膜及骨質(zhì)破壞。
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類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎不直接引起死亡，但是，在晚期、重癥成長(cháng)期臥床患者，可因合并感染、消化道出血、心和肺疾患或腎淀粉樣變等引起死亡。免疫抑制劑、皮質(zhì)激素或非甾類(lèi)抗炎藥的長(cháng)期應用，都可給患者帶來(lái)發(fā)生意外事件的可能性。實(shí)驗室檢查中，冷球蛋白的持續性增高是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎死亡的危險因素之－，血沉、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗EB病毒核抗原抗體滴度等與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎死亡率無(wú)關(guān)。
因子、角蛋白抗體或抗核周因子陽(yáng)性。血沉或C-反應蛋白顯著(zhù)異常。5．HLA-DR4／DR1，陽(yáng)性。6．伴發(fā)貧血、類(lèi)風(fēng)濕結節、血管炎、神經(jīng)病變或其他關(guān)節外表現。若類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性的患者在病程中類(lèi)風(fēng)濕因子轉陰，提示預后較好。但是，這類(lèi)患者的比率較小，約占15％－25％。
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