甲狀腺功能亢進(jìn)檢驗診斷進(jìn)展與評價(jià)
上海第二醫科大學(xué)瑞金醫院內分泌科 趙詠桔
課前問(wèn)答：
下試比較抗甲狀腺藥物的優(yōu)缺點(diǎn)：
參考答案
放射性131I治療的適應征是？
參考答案
病因
甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）是常見(jiàn)的內分泌疾病，多種原因可引起甲狀腺毒癥（見(jiàn)表1），其中最常見(jiàn)的是與自身免疫有關(guān)的伴彌漫性甲狀腺腫的甲亢（Graves?。?。
表1 甲狀腺毒癥的原因
疾病 | 體征 | 診斷依據 |
Graves病 | 甲狀腺 | Ab、RAIU陽(yáng)性 |
一過(guò)性甲狀腺毒癥 | 輕度甲狀腺腫 | Ab水平低、RAIU=0 無(wú)眼征 |
亞急性甲狀腺炎 | 疼痛性甲狀腺炎 | RAIU=0、血沉升高、有近期上感史 |
毒性多結節性甲腫 | 結節性甲狀腺腫，有時(shí)正常 | 典型掃描圖 |
碘誘發(fā) | 結節性甲狀腺腫 | 低RAIU、異常掃描圖 |
毒性腺瘤 | 單個(gè)結節 | 掃描圖上熱結節 |
甲狀腺癌 | 多變，可有轉移灶， | 轉移灶的表現 |
外源性激素 | 甲狀腺較小 | RAIU和Tg較低 |
水囊狀胎塊 | 甲狀腺腫 | 妊娠、出血、HCG |
絨毛膜癌 | 甲狀腺腫 | HCG進(jìn)行性升高 |
TSH瘤 | 甲狀腺腫 | TSH，腺瘤，TSH-a過(guò)量 |
垂體性T3抵抗 | 甲狀腺腫 | TSH升高或正常，無(wú)腫瘤，成年型糖尿病，無(wú)TSH-a過(guò)多 |
卵巢甲狀腺腫 | 有或無(wú)甲狀腺腫 | 掃描圖陽(yáng)性 |
甲狀腺破壞 | 多變 | 多變 |
妊娠劇吐 | 妊娠，中毒癥狀 | FTI升高，TSH降低，HCG升高 |
TSH受體突變 | 典型甲亢癥狀 | 家族史，胚源細胞突變 |
甲亢的癥狀和體征
甲亢患者血循環(huán)中甲狀腺激素過(guò)多，作用于甲狀腺素受體，使能量代謝增強，耗氧量及基礎代謝率（BMR）均增高，產(chǎn)熱增多，出現畏熱、多汗，甚至體溫升高；甲狀腺激素水平過(guò)高，促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝，蛋白質(zhì)呈負平衡，并動(dòng)員脂肪，加速脂肪分解，膽固醇降低，皮下脂肪消失；同時(shí)又使肝糖原和肌糖原分解增加，糖原異生增強，血糖升高，糖耐量減退；甲狀腺素還促進(jìn)利尿、鈣與磷轉運加速，可使血鈣降低，常伴高尿磷和高尿鈣，促使骨質(zhì)脫鈣出現骨質(zhì)疏松；甲狀腺激素過(guò)多又可興奮交感神經(jīng)系統，使兒茶酚胺作用增強，患者可出現心動(dòng)過(guò)速，心搏出量增加、心率失常及脈壓增大等癥狀。Graves病患者還可有甲狀腺外的體征，突眼、脛骨前粘液性水腫及杵狀指。
診斷
?。ㄒ唬┡R床診斷
典型的甲亢根據患者心悸、怕熱、多汗、易疲勞、食欲增加、體重減輕、腹瀉、月經(jīng)
紊亂、神經(jīng)質(zhì)、失眠等癥狀及甲狀腺腫大（彌漫性、結節性或單個(gè)腺瘤）、眼瞼退縮、突眼、手指震顫、手出汗、手溫暖、房顫、心動(dòng)過(guò)速等體征不難作出診斷。但僅僅依靠臨床癥狀和體征有時(shí)診斷有一定困難，特別是對合并嚴重其它疾病，或淡漠型甲亢的老年患者，或以肌無(wú)力、精神異常等較少見(jiàn)的臨床癥狀為主要表現時(shí)必須結合實(shí)驗室檢查才能確診。
?。ǘ?shí)驗室診斷
1、血清激素測定 血清甲狀腺激素濃度測定，結合血清TSH值和臨床資料，對甲狀腺功能狀態(tài)的診斷準確率可達90％以上。一般TSH或FT4單項值的檢測便已足夠，但大多數臨床醫師更傾向于聯(lián)合檢測FT4和S-TSH。直接測定血清總T4（TT4）、總T3（TT3）、游離T4（FT4）、游離T3（FT3），反T3（rT3）的RIA法和各種非核素標記免疫測定法，如酶免法(EIA)、酶標固相吸附法(ELISA)、化學(xué)發(fā)光法等已廣泛應用于臨床。
?。?span lang="EN-US">1）血清高敏促甲狀腺素（S－TSH）測定 S－TSH測定可采用免疫放射計量測定（IRMA），使TSH測定方法的靈敏度有很大提高，達0.04－0.25μU/L，顯著(zhù)低于正常人的低值。S－TSH非同位素標記的免疫化學(xué)發(fā)光測定（ICMA）技術(shù)進(jìn)一步提高了TSH測定的靈敏度，可達0.01μU/L，大大提高了TSH測定的靈敏度，使此法得以在臨床推廣。
?。?span lang="EN-US">2）血清總T4測定 直接用RIA法或ELISA法測定血清總T4濃度，常用作診斷和篩選甲減、甲亢的指標。在剛出生時(shí)，血清總T4濃度高于正常成人，是因血清TBG濃度較高所致，另外，所有影響TBG水平的因素均可干擾總T4的測定。
?。?span lang="EN-US">3）血清總T3測定 血清總T3測定對甲亢的診斷和病程隨訪(fǎng)較總T4測定更具價(jià)值。不同年齡階段的血清總T3濃度略有不同，出生時(shí)較低，幾小時(shí)后驟升，約24小時(shí)達峰值（成人甲亢值），此后逐漸降低，幾星期后至整個(gè)青春早期均略高于成人水平（約高25％）。與血清總T4水平一樣，也受血清TBG等結合蛋白濃度的影響。
?。?span lang="EN-US">4）血清FT4、FT3測定 血循環(huán)中絕太多數的甲狀腺激素（T4和T3）是與其血漿結合蛋白（主要為甲狀腺素結合球蛋白）結合而存在的，而甲狀腺激素的生物學(xué)功能主要取決于游離激素水平，因此，測定游離激素濃度，才能確切反映甲狀腺功能狀況，尤其在妊娠、雌激素治療、家族性TBG增多或缺乏癥等TBG濃度發(fā)生較大改變的情況下，游離激素的測定顯得有為重要。目前臨床已廣泛應用商品化的試劑盒，可直接測定FT3、FT4的濃度，為此，目前有人提出聯(lián)合進(jìn)行FT4、FT3,和超敏TSH測定作為甲狀腺功能評估的首選方案和第一線(xiàn)指標。
?。?span lang="EN-US">5）血清rT3測定 血清rT3不如總T4、總T3那樣廣泛地應用于甲狀腺功能的評估。rT3主要由T4在外周組織
2、臨床評價(jià)
臨床懷疑甲狀腺毒癥時(shí)，需要實(shí)驗室檢查來(lái)確定診斷、估計病情嚴重程度及輔助制定治療方案．S-TSH測定對甲亢的診斷具有較高的特異性，可作為首選檢查項目。典型患者的S-TSH值在0～0.1μU/ml之間。但輕癥患者尤其是一些潛伏的中毒性多結節甲狀腺腫的老年患者，其S-TSH值可為0.1～0.3μU/ml，但無(wú)甲狀腺疾病老年人的TSH值也可偏低。當臨床高度懷疑為甲亢而TSH測值卻在正常范圍內或反而升高時(shí)，要考慮有否檢測的誤差，或是垂體性甲亢，包括垂體瘤(TSH瘤)所致的甲亢及垂體型TSH抵抗癥。
檢測FT4同樣有效，且FT4值的升高幅度可估計病情嚴重程度。在甲狀腺素替代治療過(guò)程中，FT4與T4水平可高于正常20％，這可能由于甲狀腺最初合成的僅僅是T4，而不是T4和T3。因此許多患者在接受恰當的替代治療時(shí)，TSH處于正常水平而T4或FT4高于正常。除此之外，非甲狀腺毒癥引起的FT4升高較少見(jiàn)，其原因見(jiàn)表2。妊娠時(shí)T4可升高達16～20μg/dl，甚至出現高甲狀腺素血癥（無(wú)甲狀腺毒癥）。這是因為妊娠期間甲狀腺結合球蛋白的升高、甲狀腺素抵抗綜合征及列于表3中的情況所引起的。部分甲狀腺毒癥患者血清T4水平也可在正常范圍內。這是因為他們的T4結合蛋白水平很低或患有其他嚴重疾病。因此即使T4在正常范圍內，被測者也有可能存在甲狀腺毒癥。FT4可避免這種誤差，是最好的指標。具有典型癥狀的患者，若存在TSH的降低或FT4升高兩者便可確診，但尚不能明確病因。若FT4值正常，可重復測定一次以免誤差，同時(shí)可測諸如血清T3值等其他指標。
目前測定FT4的多種試劑盒在臨床普遍采用，但使用不同試劑盒的化驗結果往往不同，因此得到的FT4測定結果也不同。通常在甲狀腺毒癥時(shí)，T3，T4水平同時(shí)升高， FT3和FT4也升高。
在甲狀腺毒癥中，血清T3值總是升高的。通常血清T3值檢測時(shí)并不用結合蛋白水平進(jìn)行校正，這是由于TBG的改變對于T3的影響遠遠小于對T4。檢測FT3或通過(guò)T3指數（由FTI估計而得）則不受結合蛋白的影響。甲狀腺毒癥伴發(fā)嚴重疾病，尤其是肝臟疾病、營(yíng)養不良、服用類(lèi)固醇、普萘洛爾時(shí)，外周T4轉化為T3的脫碘作用被抑制（T4中毒），血清T3水平并不升高（表3）。甲狀腺毒癥伴發(fā)糖尿病酮癥酸中毒患者的T3值也可不升高，但這些患者的rT3值可能升高。目前尚不清楚這些患者在T3值正常時(shí)是否存在組織代謝亢進(jìn)。當伴發(fā)的嚴重疾病好轉后升高的T4，T3、FTI值可恢復正常。因攝入碘過(guò)多導致的甲狀腺毒癥，T4升高但T3可正常。
3、抗甲狀腺自身抗體測定
自身免疫性甲狀腺病(Autoimmunethyroiddiseases，A1TD)一般包括Graves病、橋本甲狀腺炎和原發(fā)性甲狀腺功能減退。在這些疾病中，外周血循環(huán)中可存在一種或數種針對甲狀腺的自身抗體，檢測這些自身抗體對AITD的診斷、預后判斷均有一定的意義。
?。?span lang="EN-US">1）針對甲狀腺組織的自身抗體 目前，至少發(fā)現有四種抗甲狀腺組織抗原的自身抗體，如抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、抗甲狀腺微?？贵w（TMAb）業(yè)已證明，甲狀腺過(guò)氧化物酶TPO是此微粒體抗原的主要成分，故又稱(chēng)TPOAb、抗甲狀腺膠原抗體和抗甲狀腺核成分的抗體，除抗核抗體外，這些自身抗體都是器官特異性的；由于TgAb、TMAb（或TPOAb）在血清中易被測出，故已在臨床上廣泛應用。在這兩類(lèi)抗體測定中，TMAb指標更為有用，因其在AITD中陽(yáng)性率較高，且效價(jià)也較高，特別是年齡＜20歲的患者；在成人橋本甲狀腺炎中，TMAb幾乎都是陽(yáng)性，而TgAb陽(yáng)性率僅85％。在Graves病患者中，TMAb的陽(yáng)性率為80％，而TgAb僅30％。在原發(fā)性甲減患者中，兩類(lèi)抗體陽(yáng)性率均較低。約有10％的正常人血清含一種或兩種抗體，但通常效價(jià)較低。
?。?span lang="EN-US">2）Graves病血清中有關(guān)自身抗體測定 Graves病的甲狀腺功能亢進(jìn)是由于患者血清中存在異常的免疫球蛋白，它可與甲狀腺膜結合，激活腺苷酸環(huán)化酶從而引起甲狀腺增生、血管增加、激素生成和分泌增多?，F在認為這種免疫球蛋白、是針對TSH受體的自身抗體，稱(chēng)為TSH受體抗體(TRAb)。在活動(dòng)性Graves病患者中，TRAb陽(yáng)性率可達60％～90％。由于TRAb可刺激人甲狀腺組織切片或體外培養的大鼠甲狀腺細胞株（如常用的FRTL-5）的cAMP水平的增加，稱(chēng)為甲狀腺刺激免疫球蛋白(Thyroidstimulatingimmunogobulm，TSI)。在活動(dòng)性Graves病患者中，TRAb陽(yáng)性率為80％或更高。根據TRAb對甲狀腺細胞的不同作用，又可分為興奮性抗體(TSAb)、抑制性抗體或TSH受體阻斷抗體(TBAb)，后者也可與TSH受體結合，但無(wú)TSH樣活性，而阻礙TSH與其受體的結合，使甲狀腺功能降低。在Graves病中采用放射受體法測定的TRAb(TBⅡ)，大多與采用細胞培養觀(guān)察cAMP增加作為指標測定的TSAb相一致，否則提示可能存在TBAb。TSAb或TBⅡ測定不僅可作為Graves病甲亢診斷的一個(gè)重要依據，而且可作為經(jīng)抗甲狀腺藥物治療后，用狀腺功能已恢復正常的患者停藥后是否會(huì )復發(fā)的一個(gè)判斷指標。
3、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗 g的TRH后，血清TSH濃度迅速升高，在加20-30分鐘達峰值，然后逐漸降低，2～3小時(shí)內回至基礎值。一般進(jìn)行TRH興奮試驗后，TSH可增至5～30mU／L，平均為15mU／L，婦女較男性為高。m肌肉注射給予TRH后觀(guān)察患者垂體TSH細胞對其反應，即不同時(shí)間測定血清TSH濃度，可明確垂體TSH分泌的儲備能力和外周甲狀腺激素對垂體負反饋抑制作用的程度。正常情況下，靜脈一次給予400
TRH興奮試驗在反映外周激素對TSH分泌的負反饋抑制作用和TSH分泌細胞對TRH的反應性方面是敏感和精細的，即使血清T4、T3僅輕微增高，尚不至于使其值超過(guò)正常上限，已有可能使其對TRH反應性顯著(zhù)降低，相反，當T4、T3輕度下降時(shí)，若給予大劑量碘，就有可能使TSH水平升高和對TRH反應增強。原發(fā)性甲減時(shí)，對TRH反應是增強的，因此，當涉及原發(fā)性甲減時(shí)，首先應測定血清TSH水平，若顯著(zhù)升高，診斷就可確立，不必再進(jìn)行TRH興奮試驗，若其TSH濃度尚在正常范圍時(shí)，TRH興奮試驗就可作為甲減是屬于垂體性或下丘腦性的鑒別診斷。
目前TRH興奮試驗最常用，最主要的應用指征是在缺乏超敏TSH（1RMA）測定法時(shí)，對疑似甲亢病例的診斷，如臨床提示甲亢，但血清總T4、T3和FF4、FT3處于臨界水平，若TRH興奮試驗反應低下或呈扁平曲線(xiàn)，即可確診。但是，在大多數自主功能性甲狀腺腺瘤患者、約50％的伴突眼的Graves病患者、許多經(jīng)治療的Graves患者及其家屬、20％或更多的多發(fā)性甲狀腺結節患者和許多接受替代或抑制劑量的甲狀腺激素患者中都可出現對TRH反應低下和扁平曲線(xiàn)。
TRH興奮試驗的另一個(gè)臨床用途是診斷甲狀腺功能正常的Graves突眼，但其反應正常也不能完全排除內分泌性突眼。對于治療中或后的甲亢患者，若持續存在對TRH的異常反應，提示復發(fā)的可能性較大。最后在解釋結果時(shí)應注意：當TSH分泌受到較長(cháng)時(shí)間的外源性替代劑量的激素或內源性超高水平的抑制后，即使這種抑制已解除幾星期甚或幾個(gè)月，其對TRH反應性仍可處于低下?tīng)顟B(tài)。
表2 血清TT4濃度變化與代謝狀態(tài)間的關(guān)系
Metabolic Status | Serum TT4 | Serum TT4 | Serum TT4 |
Thyrotoxic 甲亢 | 甲亢（包括所有原因：Graves病、Plummer's病、毒性甲狀腺腺瘤） 甲狀腺素漏出（亞急性甲狀腺炎、一過(guò)性甲狀腺毒癥） 外源性或異位T4（人為甲狀腺毒、卵巢甲狀腺腫） 垂體甲狀腺素抵抗 | 攝入T3的量過(guò)多（人為甲狀腺毒癥） | 低血漿TBG（先天性或獲得性） 在碘缺乏地區T3型甲亢（未治療或治療后復發(fā)） 藥物與T4競爭與血清蛋白結合（低TT4正常甲狀腺功能） 非甲狀腺來(lái)源的高代謝狀態(tài) (Luft's 綜合征) |
Euthyroid | 高TBG (先天性或獲得性) T4結合白蛋白異常 內源性T4抗體 僅用T4替代治療 D-T4治療 全身對甲狀腺素抵抗 | 低TBG (先天性或獲得性) 內源性T4抗體 T3輕度增高或正常 T3替代治療 碘缺乏 甲亢治療 慢性甲狀腺炎 藥物與T4競爭蛋白結合 | 正常狀態(tài) |
Hypothyroid 甲減 | 全身嚴重甲狀腺素抵抗 | 甲狀腺衰竭 原發(fā)性(所有原因包括甲狀腺破壞、嚴重碘缺乏、先天性甲狀腺素合成障礙) 繼發(fā)性(垂體功能減退) 三發(fā)性(下丘腦功能減退) | 高TBG (先天性或獲得性) 外周組織對甲狀腺素抵抗 |
表3 與血清TT3 和 TT4濃度間變化有關(guān)的情況
Serum( + = up, -= down, N=正常) | | | 代謝狀況 | 代謝狀況 | 代謝狀況 |
TT3/TT4 Ratio | TT3 | TT4 | 甲亢 | 甲功正常 | 甲減 |
+ | + | N | T3型甲亢（內源性） | 地方性碘缺乏 (T3自身抗體)a | ---- |
+ | N | - | | 治療甲亢 (T4 自身抗體) | 地方性克汀病 (嚴重碘缺乏 |
+ | + | - | 藥理劑量的T3 (外源性T3毒癥) 甲亢部分（局部）治療 | T3替代 (特別在攝入后1-3小時(shí)) 地方性碘缺乏 | (T3 autoantibodies) T3自身抗體 |
- | - | N | | 慢性或嚴重急性疾病常見(jiàn) T4 to T3轉變減少b 創(chuàng )傷(外科,燒傷) 禁食或營(yíng)養不良 藥物c (T3 自身抗體)a | |
- | N | + | 與甲亢有關(guān)的嚴重非甲狀腺疾病 | 新生兒(出生前3周) T4替代 家族性甲亢 因T4結合蛋白的異常 (T4 自身抗體)a | |
- | - | + | | 出生時(shí) 急性非甲狀腺疾病伴一過(guò)性甲亢 | (T4 自身抗體)a |
a Artifactual values dependent upon the method of hormone determination in serum.
b Hepatic and renal failure, diabetic ketoacidosis, myocardial infarction, infectious and febrile illness, malignancies
c Glucocorticoids, iodinated contrast agents, amiodarone, propranolol, propylthiouracil
病案分析：
患者，女，25歲，甲亢病史多年，長(cháng)期服藥，近期服藥：丙賽優(yōu) 2片 tid阿替洛爾 不詳，消渴丸 1/2片 bid，甲狀腺片 20mg qd，vit b1，一周前化驗結果：T3 4.20，T4 20.02，心率 120次/分
參考分析：該病人甲亢病史多年，現在仍有癥狀(心動(dòng)過(guò)速)，檢查結果仍高于正常，且在服藥情況下，故甲亢診斷成立。
治療效果不佳，有以下可能：
a、治療不規范，未循序漸進(jìn)調整藥物劑量，因而會(huì )造成病情反復，久治不愈
b、忌碘十分重要，有無(wú)嚴格忌碘，有無(wú)中醫中藥治療，一些不規范的中醫治療甲亢，常 用含碘中藥，當時(shí)會(huì )有明顯療效，過(guò)后則會(huì )病情加重，且對抗甲狀腺藥物治療不敏感。
c、病情較重，藥物劑量不夠，如果沒(méi)有禁忌，可適當加大劑量，可加至8-9#/日
d、可配用阿替洛爾或ACEI
e、如無(wú)嚴重的甲狀腺腫大或突眼，則可停用甲狀腺片
f、是否已婚，是否服用口服避孕藥，這會(huì )影響T3、T4的檢測結果
g、病情介紹中患者為何服用消渴丸，是否明確有糖尿病，還是甲亢引起的糖耐量異常
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