聯(lián)合降脂治療的評價(jià)
中南大學(xué)湘雅二院 趙水平
課前問(wèn)答
A.是 B.不是
A．無(wú)線(xiàn)性作用 B．依然存在
冠心病是一多危險因素所致的慢性疾病，血脂異常是其最重要的危險因素。鑒于目前血脂達標不理想的狀況，為更好地發(fā)揮降脂和防治冠心病的作用，已有一些研究對聯(lián)合降脂治療進(jìn)行了觀(guān)察。
一、聯(lián)合降脂治療的迫切性
20世紀90年代進(jìn)行的他汀試驗充分肯定了降脂治療的臨床益處，并明確了他汀類(lèi)降脂藥物長(cháng)期應用具有良好的安全性，基于新的研究結果，2001年修訂的美國膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南(NCEP ATP III)明確指出：為了防治冠心病，調脂治療的首要目標是降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平；并將冠心病和冠心病等危癥患者LDL-C的治療目標值定為2.6 mmol/L(100 mg/dl)[1]。
然而，美國的NCEP ATP III指南是在“心臟保護研究(HPS)”結果公布前發(fā)表的，HPS是一項迄今發(fā)表最大規模的有關(guān)他汀類(lèi)藥物的臨床試驗，其結果表明，不論受試者的基礎LDL-C水平如何，即使受試者的基礎LDL-C已低于2.6mmol/L，通過(guò)辛伐他汀治療，都能獲得明顯的臨床益處[2]。該研究提示，將LDL-C降至更低水平，仍可能獲益。
盡管研究明確降低LDL-C可以防治冠心病，積極降低LDL-C可獲得更大的益處，并且也得到了廣泛認可，但目前血脂達標狀況卻并不容樂(lè )觀(guān)。血脂治療評估工程(L-TAP)[3] 報道4888例接受降脂治療的患者中僅有38%達標，冠心病患者中只有18%達標，其他研究的結果也與此類(lèi)似[4，5]。原因之一是患者接受降脂治療后，醫生沒(méi)有再根據其血脂水平而增加藥物劑量，這可能是出于安全性的考慮，尤其是“拜斯亭事件”為盲目大劑量藥物治療敲響了警鐘[6]；其二是即使增加單一用藥劑量仍不能達標，因為他汀類(lèi)藥物劑量加倍，其療效并不成倍增加[7，8]，而僅使LDL-C繼續降低5%-7%；其三是患者依從性，對大劑量用藥的恐慌、費用和不良反應等考慮均可影響其依從性；其四是指南強調降脂治療的首要目標是降低LDL-C，同時(shí)還要求非高密度脂蛋白膽固醇(非HDL-C)達標[1]，而他汀類(lèi)藥物雖然是目前降LDL-C療效最強的藥物，但對甘油三酯(TG)和HDL-C的調節作用并不理想，因此，這就有必要考慮聯(lián)合降脂治療。當然，由于他汀類(lèi)作用肯定，不良反應少?？山档涂偹劳雎室约坝薪抵饔猛獾亩嘈宰饔?，聯(lián)合降脂方案多由他汀類(lèi)藥物與另一種降脂藥組成。
二、聯(lián)合降脂治療的效果
1. 他汀類(lèi)+膽酸鰲合劑
他汀類(lèi)藥物作用于肝細胞三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，抑制膽固醇合成，并且上調LDL受體，加速清除循環(huán)中的LDL顆粒，從而降低血漿LDL-C水平。而膽酸鰲合劑在腸道內與膽酸結合，阻止膽酸吸收，促進(jìn)肝細胞利用膽固醇以合成膽酸，這樣由于細胞內膽固醇減少，一方面上調LDL受體，降低血漿LDL-C水平；另一方面也將增加膽固醇合成，部分抵消了其降膽固醇作用。由此可見(jiàn)，膽酸鰲合劑可增加LDL受體表達，加強他汀類(lèi)作用；他汀類(lèi)則可抑制膽固醇合成，彌補膽酸螯合劑的不足，兩者合用有望進(jìn)一步降低血漿LDL-C。
Knapp等[9]對TG＜3.39mmol/L(300mg/dl)，LDL-C介于1.81-2.49 mmol/L(160-220mg/dl)的患者進(jìn)行觀(guān)察，患者單用10mg/d或20mg/d辛伐他汀，或在此基礎上聯(lián)用
2. 他汀類(lèi)+煙酸類(lèi)
煙酸能夠抑制脂肪組織內的甘油三酯酶活性，減少游離脂肪酸釋放，降低血漿游離脂肪酸含量，減少TG和VLDL的合成；此外，煙酸還能通過(guò)減少載脂蛋白(Apo)B的合成促進(jìn)VLDL的分解代謝，從而降低血漿VLDL-C水平，由于血漿VLDL-C含量減少，向LDL的轉化也隨之減少。煙酸還是目前己知升高HDL-C最強有效的藥物。鑒于煙酸的調脂作用全面，尤其是升高HDL-C作用突出，許多研究對他汀類(lèi)與煙酸類(lèi)合用對血脂和冠心病的作用進(jìn)行了觀(guān)察。
研究發(fā)現緩釋型煙酸降低LDL-C呈線(xiàn)性作用，500mg可使LDL-C下降3%，1000mg可使LDL-C下降8%，2000mg可使LDL-C下降16%，3000 mg可使LDL-C下降22%，在聯(lián)合治療時(shí)也依然存在這種關(guān)系；而對TG和HDL-C的調節則呈曲線(xiàn)關(guān)系，小劑量與最大劑量的作用差別不大。服用他汀的患者，加用
3. 他汀類(lèi)+貝特類(lèi)
貝特類(lèi)藥物通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細胞內cAMP含量減少，抑制脂肪組織水解，使血漿中非酯化脂肪酸含量減少，導致肝臟VLDL合成和分泌減少，同時(shí)可增強脂蛋白酯酶活性，加速VLDL和TG的分解代謝；此外，它還可抑制肝臟合成膽固醇，增加膽固醇自腸道排泄，這樣可使血漿VLDL-C.TG、LDL-C及TC減少。貝特類(lèi)還可激活過(guò)氧化物酶體增殖體激活型受體，增加合成Apo Al和HDL。貝特類(lèi)藥物降低TG作用顯著(zhù)[14]，有研究聯(lián)合使用他汀類(lèi)和貝特類(lèi)以治療混合型高脂血癥。
在一項有389例家族性混合型高脂血癥患者參加的研究中[15]，患者隨機分組接受20mg/d普伐他汀加1200mg/d吉非貝齊，20 mg/d辛伐他汀加1200mg/d吉非貝齊，或20mg/d辛伐他汀加100mg/d環(huán)丙貝特，其LDL-C分別下降35%、42%和42%，其TG分別下降48%、54%和57%，HDL-C分別升高14%，25%和17%。氟伐他汀單用和聯(lián)合治療研究(FACT)[16]報告了氟伐他汀(40mg/d)與苯扎貝特(400mg/d)聯(lián)合治療可使LDL-C下降24%，TG下降38%，HDL-C升高22%。他汀類(lèi)與貝特類(lèi)合用可明顯改善血脂譜。
4. 他汀類(lèi)+ezetimibe
ezetimibe(商品名：ZetiaTM)是一類(lèi)新的降脂藥物，于2002年10月在美國和德國上市。ezetimibe可以抑制腸道內膽固醇吸收，其確切機制不明，目前認為有兩種可能：其一增加腸道細胞三磷酸腺苷結合盒轉運子G5/G8(ABCG5/G8)活性，將腸道細胞已經(jīng)吸收的膽固醇泵回腸道；其二可能作用于腸道細胞膜上的某種尚未發(fā)現的蛋白，抑制膽固醇吸收，膽固醇吸收減少，肝臟細胞內膽固醇也相應減少，上調LDL受體，最終降低血漿LDL-C，其作用方式與膽酸鰲合劑類(lèi)似。
ezetimibe的二期和三期臨床試驗觀(guān)察在接受10、20、40或80mg/d辛伐他汀治療的基礎上加用10mg/d ezetimibe后血脂的變化，結果發(fā)現聯(lián)用10mg/d ezetimibe可使LDL-C繼續降低13.8%[17]；阿托伐他汀與ezetlmibe聯(lián)合治療也顯示了類(lèi)似的降脂作用，10mg/d ezetimibe也可使LDL-C繼續降低14%[18]。10mg/d ezetimibe與10mg/d辛伐他汀或阿托伐他汀合用的降LDL-C作用與80mg/d辛伐他汀或阿托伐他汀的作用相當，這提示低劑量聯(lián)合治療療效好，且可減少大劑量使用他汀發(fā)生不良反應的危險。此外，在大劑量使用他汀仍不能達標時(shí)，加用ezetimibe也不失為一種理想選擇。
三、聯(lián)合降脂治療的不良反應
1. 他汀類(lèi)+膽酸鰲合劑
臨床試驗較早就聯(lián)合使用了他汀類(lèi)與膽酸鰲合劑，但這種聯(lián)合方案的應用并不廣泛，這很大程度上在于其不良反應，患者難以耐受。膽酸螯合劑服用不便，消化道不良反應較顯著(zhù)，可引起腹痛。便秘及腹脹等，并可影響其他藥物的吸收。近年新藥colesevelam制劑作了些改進(jìn)，其結合部位的孔徑較小，只能容納膽酸分子，不與藥物等較大分子結合；并且其與膽酸的結合較牢固。因此所需劑量也較小，可以減輕不良反應[19]，他汀類(lèi)與膽酸螯合劑合用并不增加其各自的不良反應，甚至可因減少用藥劑量而降低發(fā)生不良反應的危險。
2. 他汀類(lèi)+煙酸類(lèi)
煙酸的不良反應有面部潮紅、高尿酸血癥、胃部不適、肝臟毒性及升高血糖等，其中面部潮紅是最常見(jiàn)的不良反應，也是患者不能堅持服藥的最主要原因。
煙酸的緩釋制劑引起面部潮紅的比例和嚴重程度都有所改善，但聯(lián)合使用他汀類(lèi)和煙酸緩釋劑的患者中仍有6%因面部潮紅難以耐受而停藥。目前的研究并未發(fā)現他汀類(lèi)和煙酸緩釋劑聯(lián)用增加肌病和肝臟毒性的發(fā)生[11，20]。然而，聯(lián)合治療較單用他汀治療有升高血糖的危險，而糖尿病患者常合并高TG，高LDL-C和低HDL-C，因此，盡管煙酸是治療糖尿病血脂異常的較理想藥物[21]，糖尿病也并非其絕對禁忌，但在考慮聯(lián)合使用他汀類(lèi)和煙酸時(shí)，需權衡利弊，加強血糖監測。
3. 他汀類(lèi)+貝特類(lèi)
最引人關(guān)注的不良反應無(wú)疑是肌病，在中等劑量他汀與貝特合用時(shí)，肌病的發(fā)生率是比較低的[6]。近600例參與他汀和貝特聯(lián)合用藥對照臨床試驗的患者中，有1%的肌酸肌酶高于正常參考值上限3倍，不伴肌肉癥狀；另有1%因肌肉不適退出治療。試驗研究者并不認為這些發(fā)現很?chē)乐?。這些試驗中沒(méi)有出現橫紋肌溶解或肌紅蛋白尿的病例。這些臨床試驗中主要使用了洛伐他汀和吉非貝齊，但是有理由相信其他他汀-貝特聯(lián)合用藥的結果也是相似的。當然，臨床試驗可能低估發(fā)生肌病的危險，因為已先排除了一些肌病高?；颊呷绺哐獕?，糖尿病，腎功能不全，年老虛弱者等，因此這些聯(lián)合用藥應慎重，并需嚴密監測。有研究認為肌病發(fā)生與他汀和貝特作用于細胞色素P450肝酶系統有關(guān)，也有研究發(fā)現貝特藥物引起他汀類(lèi)糖苷化障礙，使他汀類(lèi)清除延遲，從而增加發(fā)生肌病的危險[22]。
4. 他汀類(lèi)+ezetimibe
ezetimibe不良反應小，聯(lián)合使用他汀類(lèi)和ezetimibe治療的患者耐受性好。ezetlmibe選擇性抑制膽固醇吸收，并不影響藥物和脂溶性維生素等的吸收。在ezetimibe的二期和三期臨床試驗中，患者停藥的比例分別為：ezetimibe組8%，辛伐他汀組5%，聯(lián)合治療組7%。聯(lián)合治療并未增加肝臟毒性肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生[17，23]。
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