調脂良藥：煙酸緩釋片
北京大學(xué)人民醫院 胡大一
課前問(wèn)答
A．煙酸 B．雌激素 C．貝特
A．越晚 B．越早 C．與之無(wú)關(guān)
早在60年代煙酸即開(kāi)始應用于臨床的降脂治療，由于其獨特而全面的降脂作用，所以一直是高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化疾病的一線(xiàn)治療用藥。80年代后發(fā)現煙酸對于動(dòng)脈粥樣硬化的獨立危險因素脂蛋白Lp(a)有很強的抑制作用，是目前唯一降低Lp(a)的調脂藥物，這使得煙酸的應用更具有臨床意義。但是由于傳統劑型的煙酸有皮膚潮紅等不良反應，使得煙酸的耐受性及藥物依從性差，大大限制了煙酸的應用。
近年來(lái)由于出現了藥物緩釋技術(shù)，使煙酸的逐漸緩慢釋放成為可能，煙酸緩釋片克服了普通劑型的不良反應，具有良好的安全性、耐受性和依從性[1]。
一、脂蛋白及Lp(a)的臨床意義
脂蛋白是血脂成分與血液中的載脂蛋白(Apo)、類(lèi)脂共同構成的親水性的球狀巨分子。通常根據其大小、密度及組成成分分為4類(lèi)：CM(乳糜微粒)、VLDL-C(極低密度脂蛋白膽固醇)、LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)、HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)。
①CM的作用是將食物中的TG(甘油三酯)從小腸轉運到肝臟，富含TG，可能與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)；
②VLDL-C轉運內源性TG到脂肪及肌肉組織，富含TG，有研究表明高TG血癥患者的冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)病率明顯升高，降低血漿TG水平能夠減慢冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程并降低心肌梗死后存活患者冠心病事件的發(fā)生率；
③LDL-C轉運內源性膽固醇到肝外組織，富含TC，是首要的致動(dòng)脈粥樣硬化因子。經(jīng)過(guò)氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL-C，小而密的LDL-C具有更強的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。5項大規模里程碑意義的臨床試驗，4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS／Tex-CAPS均證實(shí)降低LDL-C可有效降低心腦血管事件的發(fā)生率及死亡率；
④HDL-C將膽固醇從周?chē)M織轉運到肝臟，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，是冠心病的保護因子。
Framingham心臟研究(FHS)、脂質(zhì)與臨床死亡率追蹤研究(LRCF)、冠狀動(dòng)脈一級預防試驗(CTTP)和多重危險因素干預試驗(MRFIT)的研究結果一致表明，無(wú)論男性或女性，血漿HDL-C水平每升高0.03mmol/L(1mg/dL)可降低冠心病的危險2%-3%。即使在校正了其他冠心病危險因素后也是如此。因此藥物調脂和冠心病一級和二級預防干預的核心是降低LDL-C及TG，升高HDL-C。
Lp(a)既包含了一個(gè)完整的LDL顆粒，又包含了一個(gè)與纖溶酶原高度同源的Apo(a)，因而使其具有致動(dòng)脈粥樣硬化和促血栓形成的雙重作用。有研究證實(shí)Lp(a)是冠心病的獨立危險因素。如同時(shí)伴有LDL-C的升高，則冠心病的相對危險增加5倍，并且Lp(a)的水平越高，冠心病的發(fā)病越早。
二、降脂藥物應用現狀
目前的降脂藥物主要分為4大類(lèi)：煙酸、樹(shù)脂、貝特及他汀。降LDL-C的效果他汀及樹(shù)脂的效果最好，煙酸次之；降低TG方面，貝特和煙酸效果最好，作用相當；降低Lp(a)方面，煙酸是唯一可降低Lp(a)的調脂藥物，另外一個(gè)可降低Lp(a)的非調脂藥物是雌激素，其他調脂藥物均無(wú)此作用；升高HDL-C的作用煙酸最大，貝特次之。因此可見(jiàn)煙酸有較為全面的調脂作用，可降低TC及LDL-C 15%-30%；TG20%-50%；Lp(a)20%-50%；升高HDL-C15%-35%。尤其表現在升高HDL-C、降低TG和降低Lp(a)方面。既往研究表明煙酸可顯著(zhù)降低急性心肌梗死患者再發(fā)事件率及死亡率，有效抑制冠心病的進(jìn)程，減少終點(diǎn)事件。
普通劑型的煙酸很早就已應用于臨床，但是小劑量效果差，大劑量雖然效果好，卻由于出現皮膚瘙癢、潮紅及肝的毒副作用而使患者難以耐受。因此煙酸在臨床的應用大大受到了限制。目前臨床最常使用的他汀類(lèi)藥物雖然降低LDL-C的效果較好，但是在降低TG及升高HDL-C方面并不理想。聯(lián)合他汀及貝特類(lèi)藥物雖然可以達到較全面的調脂效果，但是卻明顯增加肌溶解等不良反應，因此限制了其聯(lián)合使用，目前臨床使用降脂藥物的血脂控制達標率不高。
三、煙酸緩釋片賦予煙酸新的生命力
長(cháng)期以來(lái)煙酸只有單一的普通劑型，近年來(lái)由于緩釋技術(shù)的出現使得煙酸延時(shí)釋放成為可能，出現了煙酸緩釋片，顯著(zhù)改善了藥物的耐受性及安全性。緩釋劑型的煙酸每日1次用藥，患者順應性好；緩釋過(guò)程使煙酸在體內的兩條代謝途徑得到平衡，從而降低了皮膚潮紅及肝毒性等不良反應；無(wú)配伍禁忌，可安全地與他汀、貝特、樹(shù)脂等藥物聯(lián)合使用，目前國外已上市了他汀與煙酸的復方制劑(Advicor)，以期獲得更全面的調脂效果，提高降脂達標率。而他汀單藥治療，為提高血脂達標率增加劑量，不良反應增加。已有研究顯示緩釋劑型的煙酸能夠降低非致死性心臟事件再發(fā)的危險27%[2，3]。
煙酸緩釋片不適用于下列人群：對煙酸過(guò)敏者；嚴重或不明原因的肝功能障礙的患者；活動(dòng)性消化性潰瘍或動(dòng)脈出血的患者。煙酸緩釋片應在少量低脂飲食后睡前服用，服用前忌食用辛辣食物或飲酒，從低劑量開(kāi)始，逐漸增加至理想劑量。第1-4周推薦劑量為每晚500mg，5-8周增加為每晚1000mg，8周后根據療效及耐受性調整用藥，最大劑量為每晚2000mg，推薦的劑量為每晚1000-2000mg。用藥前30分鐘預先服用阿司匹林或其他非甾體類(lèi)抗炎藥可以降低皮膚潮紅的發(fā)生率或嚴重性。煙酸緩釋片不能掰開(kāi)或嚼服，忘記服藥時(shí)不要試圖追加服用。
總之，煙酸緩釋劑型的出現使煙酸重新煥發(fā)了生命力，緩釋技術(shù)大大降低了其毒副作用，為臨床提供了安全、有效、經(jīng)濟、作用全面的調脂藥物。煙酸緩釋片與他汀類(lèi)藥物的聯(lián)合使用，不僅降低了單一藥物的用量，降低不良反應，而且調脂作用更為全面，更有利于使血脂達標。
參考文獻
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3 Hunninghake DB, Mc Govern ME, Koren M, Brazg R, et al. A doseranging study of a new,once-daily, dual-component drug product containing niacin extended-rlease and lovastatin. Clin Cardiol, 2003, 26(3): 112-118
根據本文談?wù)劅熕峋忈屍c普通煙酸片的不同之處。
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