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預防骨質(zhì)疏松性骨折藥物的薈萃分析

摘要：文對四類(lèi)骨吸收抑制劑在預防骨質(zhì)疏松性骨折的療效的臨床試驗資料進(jìn)行分析評估。通過(guò)大樣本、前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照的臨床試驗（RCTs）提示：雌激素和激素替代療法可降低椎體和非椎體骨折的危險性。雷若昔芬、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和鮭魚(yú)降鈣素雖然在增加腰椎骨密度上有大的差異，但在降低椎體骨折的相對危險性上是相似的。阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉同時(shí)可降低非椎體骨折的發(fā)生，但雷若昔芬和鮭魚(yú)降鈣素無(wú)此作用。雌激素和激素替代療法除了對骨骼的作用外，尚存對骨骼外的作用（絕經(jīng)癥狀、泌尿生殖道等）及副作用（乳腺癌、心腦血管影響），治療時(shí)要個(gè)體化及權衡利弊。雌激素和激素替代療法、雷若昔芬、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉均可作為預防和治療骨質(zhì)疏松癥，而鮭魚(yú)降鈣素只用作治療用。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松性骨折  藥物預防  薈萃分析 

課前問(wèn)答
　　 你知道骨質(zhì)疏松癥分為幾種類(lèi)型嗎？
　　 A. 一種 　　 B. 兩種

　　 隨著(zhù)人類(lèi)壽命的延長(cháng)，絕經(jīng)后女性人數的增加，骨質(zhì)疏松癥及其合并骨折已成為全球的一個(gè)嚴重的公眾健康問(wèn)題。以危害最嚴重的髖部骨折為例，1990年全球發(fā)病例為166萬(wàn)[1]，預計2050年將達626萬(wàn)，而其中亞洲占51%。中國屆時(shí)正值老年高峰期，將面臨嚴峻的挑戰。髖部骨折后，幾乎所有病人需承受很大痛苦的手術(shù)；骨折后一年內死亡率可高達20%；幸存者中也有50%的人喪失了生活自理的能力，而終生需人護理。美國1995年用于骨質(zhì)疏松性骨折的醫療費用為$137.6億[2]，其中髖部骨折占$86.8億。故髖部骨折是老年人致殘致死的重要原因之一，其醫療保健費用也是家庭社會(huì )所不堪負擔的。而髖部骨折后，一年內有20%患者可再次骨折，如給予有效的抗骨質(zhì)疏松藥物的治療，可以減少50%的再次骨折的危險性。本文評估有效的預防骨質(zhì)疏松性骨折的藥物，以提供臨床一線(xiàn)用藥依據。

一、骨質(zhì)疏松癥治療的目的
　　 1,緩解骨痛
　　 2,增加骨密度。骨密度能預測髖部骨折的危險性，骨密度每低于均數（于年齡校準后）一個(gè)標準差，髖部骨折的危險性約升高一倍。
　　 3,降低骨折發(fā)生率。它是治療的最重要和最終的目的。骨密度減低的股骨

二、抗骨質(zhì)疏松藥物的分類(lèi)
　　 骨的強度和完整性取決于來(lái)自造血組織的破骨細胞對骨的吸收，及來(lái)自骨髓基質(zhì)細胞的成骨細胞的骨的重建之間的平衡。隨著(zhù)絕經(jīng)年齡老化或由于疾病等原因，使破骨細胞骨吸收超過(guò)了成骨細胞的骨形成，致使骨量丟失。骨質(zhì)疏松的藥物中，大部分是抑制骨吸收藥，通過(guò)減少破骨細胞的生成或減少破骨細胞活性為主的藥物來(lái)抑制骨吸收，防止骨量過(guò)多丟失。對快速丟失的嚴重骨質(zhì)疏松癥患者可利用骨吸收抑制劑藥物。目前，尚缺乏刺激成骨細胞活性的骨形成藥物。對緩慢骨丟失的人群應用此類(lèi)藥物有利于維護骨小梁結構的完整性。
　　 骨質(zhì)疏松癥治療目的是：1,緩解骨痛；2,增加骨量；3,降低骨折發(fā)生率。其中降低骨折發(fā)生率是治療的最重要和最終的目的。

三、骨吸收抑制劑
　　 目前認為性激素替代療法、選擇性雌激素受體調節劑、雙膦酸鹽和降鈣素等四類(lèi)骨吸收抑制劑對預防和/或治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是有效的：
　　 （一）、性激素替代療法
　　 性激素替代療法（Hormone Replacement Therapy，HRT）對絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的預防。 HRT應用至今有70多年歷史。以往人群研究主要在絕經(jīng)早期婦女中, 以骨密度為觀(guān)察有效性的終點(diǎn)。雌激素抑制骨吸收、減少骨量丟失、增加脊柱骨密度達到2-4%。已公認對骨質(zhì)疏松癥有預防作用。但雌激素預防骨折作用，以及雌激素、孕激素對許多其它組織包括乳腺、子宮、心血管的影響以及嚴重的較少發(fā)生的深靜脈栓塞等副作用，以往尚缺乏長(cháng)期、前瞻性的試驗加以闡明。
　　 為了評估絕經(jīng)后婦女用HRT的利和弊,美國國立衛生院(NIH)[3]開(kāi)展了一項隨機對照臨床研究試驗WHI (Women’s Health Initiative) , 包括40多個(gè)臨床中心的16608個(gè)健康絕經(jīng)后婦女（子宮完好）,年齡50-79歲，隨機分成二組，服用結合雌激素0.625mg/天和安宮黃體酮2.5mg/天組及安慰劑組，自1993年開(kāi)始，預計2005年結束，為期8.5年。隨訪(fǎng)至2002年7月（即5.2年）時(shí)，由于HRT雖減少了1/3雙髖部和椎體骨折危險性和37%結腸癌的發(fā)生率，但增加了26%乳腺癌以及冠心病、腦卒中和肺栓塞風(fēng)險性均有增加，總的弊大于利，而提前終止試驗。
　　 WHI研究同時(shí)提出，此結果不一定適用于較低劑量的或其它劑型的口服雌激素或孕激素或經(jīng)皮吸收的雌激素（經(jīng)皮吸收更接近于內源性性激素的生理及代謝）等；試驗不能分辨是雌激素還是孕激素對乳腺癌及動(dòng)脈硬化性疾病影響。在WHI另一試驗：對子宮已切除的婦女，單獨應用結合雌激素0.625mg/天，已進(jìn)行五年多，由于尚難權衡其利弊而繼續按研究計劃進(jìn)行。
　　 雌激素替代療法和性激素替代療法在預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥正進(jìn)一步探索安全有效的方案來(lái)預防骨折并權衡心血管病和乳腺癌的利弊，在雌激素替代療法中要嚴格挑選適應癥，加強隨訪(fǎng)，以期減少風(fēng)險。例如對無(wú)雌孕激素禁忌癥的絕經(jīng)后婦女，有更年期癥狀或有泌尿道萎縮帶來(lái)的痛苦，及需要預防骨質(zhì)疏松癥者（骨量低、有骨質(zhì)疏松癥高危因素）可以短期使用性激素，等癥狀消失后，應改用其它藥物。不主張長(cháng)期應用來(lái)預防一些慢性病包括心血管病和骨質(zhì)疏松癥。
　　 （二）、選擇性雌激素受體調節劑選擇性雌激素受體調節劑(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)是一種人工合成的非激素制劑,可以與雌激素受體結合,選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類(lèi)雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM結構上的特點(diǎn)，產(chǎn)生了對不同受體親和力的不同，在組織中發(fā)揮的生物效應不同。
　　 雷若昔芬（Raloxifene）是第一個(gè)被美國FDA批準用于預防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的選擇性雌激素受體調節劑。雷若昔芬是非甾體類(lèi)苯唑噻吩SERM。它對骨、脂肪代謝和腦組織有雌激素激動(dòng)劑的活性，而對乳腺和子宮有雌激素拮抗劑的作用。
　　 MORE臨床試驗[4]（Multiple Outcomes ofRaloxifene Evaluation, MORE）是一項大規模、多中心、雙盲和安慰劑對照的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥試驗。在25個(gè)國家180個(gè)中心內的7705名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女中隨機服用安慰劑或雷若昔芬60mg/天或120mg/天，所有病人每天給予500mg鈣和400-600IUVitD。三年治療期，一年的延長(cháng)期。
　　 MORE臨床試驗結果：雖在股骨頸和椎體骨密度提高僅2.1%-2.7%,但腰椎骨折危險性降低了30%-50%,但對非椎體骨折危險性沒(méi)有明顯降低。與HRT形成對比，它不增加子宮內膜的厚度，不引起陰道出血，顯著(zhù)降低浸潤性乳腺癌的危險性（達72%）。對血脂代謝有良好的作用，可降低LDL-C和TC,但又不引起C反應蛋白及甘油三脂的升高。常見(jiàn)的副作用是潮熱和腿部痙攣痛，但一般不嚴重，很少停藥，嚴重的少見(jiàn)的副作用是深靜脈血栓栓塞。
　　 SERM的藥物開(kāi)發(fā)剛起步。目前一種有利于骨及心血管而不刺激子宮內膜及乳腺，不增加轟熱癥狀的新型SERM 正在研制中。SERM均無(wú)雌激素防治泌尿道萎縮后產(chǎn)生的炎癥的作用，及緩解絕經(jīng)后癥狀的作用。
　　 （三）、雙膦酸鹽類(lèi)近30年來(lái)（雙膦酸鹽Bisphosphonates）類(lèi)藥物已發(fā)展成為對骨吸收最強的抑制劑。由于它能減少各種原因引起的骨吸收，因此被用來(lái)預防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（增齡和絕經(jīng)后）、制動(dòng)性骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、成骨不全、骨纖維發(fā)育不良、炎癥性骨病等治療?？捎糜谔瞧べ|(zhì)激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。對惡性腫瘤及paget`s骨病引起的高鈣血癥作為一線(xiàn)治療藥物。
　　1. 雙膦酸鹽作用機理 雙膦酸鹽對骨骼的作用主要是抑制破骨細胞介導的骨吸收：（1）抑制破骨細胞前體分化和募集，抑制破骨細胞形成；（2）破骨細胞吞噬雙膦酸鹽，致破骨細胞凋亡；（3）附著(zhù)于骨表面，影響破骨細胞活性；（4）干擾破骨細胞從基質(zhì)接受骨吸收信號；（5）通過(guò)成骨細胞介導，降低破骨細胞活性。雙膦酸鹽的附屬基團調節上述的作用。不同雙膦酸鹽類(lèi)制劑，由于碳原子上連接的側鏈結構不同，其抑制骨吸收和影響骨礦化能力有顯著(zhù)差異。R1側鏈基團（OH）提高其與羥膦灰石的結合，R2側鏈基團決定其抗吸收的能力。羥乙膦酸鈉（Etidronate）第一代雙膦酸鹽應用治療量時(shí)會(huì )引起礦化障礙，故周期性間歇治療。近年來(lái)成功的開(kāi)發(fā)了多種第三代雙膦酸鹽。它是一種R2側鏈上氨基基團，而增強了抑制骨吸收能力，較羥乙膦酸鈉增強1000倍，當應用治療劑量的6000倍時(shí)才影響礦化，故一般治療劑量不會(huì )引起礦化障礙。第三代雙膦酸鹽中阿侖膦酸鈉的研究和應用最為廣泛。
　　 2.阿侖膦酸鈉（Alendronate）在骨質(zhì)疏松癥預防和治療中的作用。 Alendronate 是一個(gè)被廣泛地有效的治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽，在多項隨機、雙盲、安慰劑對照的大規模臨床試驗研究中，其抗骨折的有效性是一致的，是有說(shuō)服力的。阿侖膦酸鈉并能預防絕經(jīng)后骨量丟失。
　　 （1）、FOSIT[5] 臨床研究（Fosamax International Trial）一項由34個(gè)國家、153個(gè)中心的1908例絕經(jīng)后骨密度T值≥-2SD婦女隨機分成阿侖膦酸鈉組10mg/天及安慰劑組，所有婦女都服用元素鈣500mg/天，為期一年。試驗結果：①治療組骨密度增加顯著(zhù)，其增加值分別為腰椎4.9%,股骨頸2.4%,粗隆3.6%,全髖3.0%。②阿侖膦酸鈉組非椎體骨折危險性降低47%。③骨轉換率下降50%-70%。④不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。
　　 （2）、FIT[6] 骨折干預治療研究（Fracture Intervention Trial） 6459名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女，根據是否存在椎體骨折，病人分為椎體骨折組和非椎體骨折組。椎體骨折組2027例病人隨機分為安慰劑組和阿侖膦酸鈉組。阿侖膦酸鈉5mg/天治療二年之后10mg/天三年，所有婦女均服用鈣劑和VitD，治療五年后，臨床椎體骨折發(fā)生率分別降低了47%和55%；髖部和腕部骨折分別減少了51%和48%。因此，阿侖膦酸鈉增加骨量同時(shí)使新形成的骨骼質(zhì)量得以保持，骨折危險性顯著(zhù)降低。
　　 （3）、阿侖膦酸鈉十年臨床資料匯萃[7]：在阿侖膦酸鈉III期臨床研究基礎上延長(cháng)研究連續十年使用阿侖膦酸鈉10mg/天，同時(shí)服用鈣劑，十年后骨密度較基礎值明顯持續上升：腰椎上升達13.8%,股骨大轉子上升達10.7%。骨轉換指標（骨堿性磷酸酶和尿末斷肽）在治療3-6個(gè)月后即下降至絕經(jīng)前水平，并且十年內持續穩定此水平，新發(fā)非椎體骨折的發(fā)生率持續降低。
　　 3、利塞膦酸鹽(Risedronate，Ris) 是新型的雙膦酸鹽類(lèi)藥物。有二項大樣本的前瞻性研究：一項在1226例伴有椎體骨折的骨質(zhì)疏松患者中分成口服2.5mg、5mg/日Risedronate組及安慰劑組，治療3年后椎體新發(fā)骨折危險性下降40%，新發(fā)非椎體骨折率降低33%。另一項2458例骨質(zhì)疏松患者分成口服2.5mg、5mg/日Risedronate組及安慰劑組治療，三年后，5mg/日劑量組椎體骨折和非椎體骨折分別下降41%和39%。
　　 (四) 降鈣素（Calcitonin, CT）
　　 1．降鈣素與骨強度降鈣素通過(guò)直接與破骨細胞的受體結合，快速抑制破骨細胞的活性，從而發(fā)揮抑制骨吸收的作用?？梢苑乐构切×簲嗔?、穿孔，增加高轉換型骨質(zhì)疏松癥的骨量及抑制低轉換率型骨質(zhì)疏松癥的骨量減少和維持骨量。但是，低轉換型骨質(zhì)疏松癥患者長(cháng)期用藥，有導致新骨減少，陳舊骨相對增加，骨質(zhì)變差的后果。對于高轉換率患者，骨量增加2-3年達到高峰，此后也存在同樣危險。因此，對高轉換率骨質(zhì)疏松癥患者可施行間歇給予降鈣素的FR療法來(lái)反復地進(jìn)行抑制和解除治療（De Pression Free）,對于正?；虻娃D換率型骨質(zhì)疏松癥應考慮促進(jìn)骨形成制劑并用。
　　 2.降鈣素有強烈鎮痛作用。對于骨質(zhì)疏松癥引起的腰背部疼痛(特別是椎體的急性骨折時(shí))的高轉換率骨質(zhì)疏松癥患者，該類(lèi)制劑可作為首選藥物之一。降鈣素作用于神經(jīng)中樞特異性受體，升高β內啡肽水平，降鈣素阻止鈣離子進(jìn)入神經(jīng)細胞，抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成。但降鈣素長(cháng)期應用會(huì )導致降鈣素受體的減少，必須在治療時(shí)注意。
　　 3.Proof 試驗[8]（預防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究）。 1226名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女應用200IU（而非其它劑量）鮭魚(yú)降鈣素鼻噴劑，療程5年，椎體骨折發(fā)生率下降36%。對非椎體骨折沒(méi)有作用。Calcitonin在抗骨折有效性研究資料較少一致性。
　　 雖然所有抗骨吸收治療藥物都是對破骨細胞的作用，但他們之間有不同,包括應用指針（預防、治療或兩者都有）、服藥方式、抗骨折的部位、對骨以外的作用和副作用等。臨床醫生可對每一個(gè)病人選擇不同的抗骨吸收治療藥物進(jìn)行個(gè)體化的治療。（見(jiàn)表1）

表1四類(lèi)骨吸收抑制劑的比較

四、骨形成促進(jìn)劑
　　 甲狀旁腺素許多臨床前數據顯示每日低劑量間歇性應用PTH能增加卵巢切除的大鼠和猴子在椎體及皮質(zhì)骨的骨量及機械強度。證據表明PTH增加成骨細胞數目和活性，通過(guò)引導骨內襯細胞變成成骨細胞而不需要刺激前體細胞的增填及阻止成骨細胞凋亡。甲狀旁腺類(lèi)制劑目前成為最有前途的骨形成促進(jìn)劑，今后將用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的防治。目前一項隨機雙盲對照的臨床研究[9]：來(lái)自17個(gè)國家，99個(gè)研究中心，平均年齡70歲的1637名既往有椎體骨折的絕經(jīng)后婦女，分成每天皮下注射Teriparatide (PTH1-34)20μg或40μg組和安慰劑組，平均隨訪(fǎng)21個(gè)月，20μg和40μg治療組較安慰劑組腰椎骨密度分別上升了9%、13%，股骨頸分別上升了3%、6%，全身分別上升了2%、4%，椎體骨折危險率下降至65%和非脊柱骨折危險率下降至53%，結論是應用40μg組較20μg組的骨密度上升多，但減少骨折危險率的作用相似。并進(jìn)行骨活組織檢查，明顯地增加皮質(zhì)骨厚度，改善了網(wǎng)狀骨的結構，恢復了骨質(zhì)量。治療期間沒(méi)有發(fā)現高血鈣，副作用較?。ㄩg斷的惡心和頭痛），依從性好。PTH1-34是2002年11月美國FDA通過(guò)的第一個(gè)骨形成促進(jìn)劑。
　　 近年來(lái)隨著(zhù)對成骨細胞與破骨細胞生物學(xué)更好的了解，骨質(zhì)疏松癥的治療藥物的研究、開(kāi)發(fā)有了很大發(fā)展。由于新的有效的藥物治療對預防和治療原發(fā)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折成為可能。對于抗骨吸收藥和促骨形成藥的聯(lián)合應用值得進(jìn)一步探索。

思考
　 骨質(zhì)疏松癥治療的目的是什么？