男性骨質(zhì)疏松癥
摘要：男性骨質(zhì)疏松癥以往一直被臨床所忽視。在過(guò)去20年間，骨質(zhì)疏松癥主要集中在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的研究，但早期的流行病學(xué)研究已顯示在男性也存在與女性類(lèi)似的年齡相關(guān)骨折率增加的規律，而且老年男性髖部骨折的死亡率明顯高于女性。因此，作為同樣重要的公眾健康問(wèn)題，男性骨質(zhì)疏松癥日益引起人們的重視。本文對講述了男性骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)特征、病理生理特點(diǎn)、臨床表現等，提出對男性骨質(zhì)疏松癥診斷、治療的意見(jiàn)。
關(guān)鍵詞：男性骨質(zhì)疏松癥 診斷 治療
課前問(wèn)答
1. 什么是骨質(zhì)疏松？骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)軟化有什么區別？
2. 你知道雌激素與女性骨質(zhì)疏松的關(guān)系嗎？
3. 世界衛生組織(WHO)制定的診斷骨質(zhì)疏松癥的骨密度標準是什么?
在過(guò)去20年間，骨質(zhì)疏松癥主要集中在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的研究，但早期的流行病學(xué)研究已顯示在男性也存在與女性類(lèi)似的年齡相關(guān)骨折率增加的規律，約占全部骨折數的2/3的非外傷性骨折系由骨質(zhì)疏松所致，但其中的髖部骨折的30%和椎體骨折的20%見(jiàn)于男性（Int J.Clin Pract,1998,53:176-80），老年男性髖部骨折的死亡率明顯高于女性（30%比9%）（Ann Chir Cynacol 1999,88:48-53），性別成為髖部骨折死亡率的強烈預測因素，因此，近來(lái)已認識到男性骨質(zhì)疏松癥同樣是一類(lèi)重要的公眾健康問(wèn)題（JBMR，1997，12：24-35）。
一、男性骨質(zhì)疏松流行病學(xué)的特征
男性骨質(zhì)疏松癥患病率的評估目前一般仍參照1994年WHO 864號技術(shù)文件公布的骨質(zhì)疏松定義和診斷標準，即按骨密度值低于青年人參考范圍2.5SD來(lái)評估。
1．男性骨質(zhì)疏松的患病率雖低于女性，但亦有相當嚴重程度。
美國男性骨質(zhì)疏松的患病率：美國國家健康和營(yíng)養調研（NHANESIII）報告，采用DEXA測定股骨頸部位骨密度按WHOT-Score＜-2.5標準進(jìn)行評估，50歲以上的骨質(zhì)疏松患病率男性為3%-6%，女性為13-18%；骨量低下男性為28-47%，女性為13-18%；骨量低下男性為28-47%，而女性為30-50%（JBMR,1997,12(11)：1769-71）。Orwell進(jìn)一步報告，根據檢測部位和檢測方法的不同，50歲以上男性骨質(zhì)疏松的患病率，可有4-28%的差異（股骨頸部位9%，總髖部4%，L1-4椎體4%，跟骨5%，QCT椎體28%，前臂遠端8%），若將QCT檢測的結果則50歲以上男性骨質(zhì)疏松的患病率在4-9%間（JBMR，2000，Suppl 1,s169），低于在美國明尼蘇達州調研13%的報告（JBMR 1992，7：1005-1010），即美國兩地報告50歲以上男性，骨質(zhì)疏松的患病率為4-13%。
韓國男性骨質(zhì)疏松患病率：應用DEXA技術(shù)，按WHO診斷標準，椎體和股骨頸部位分別為50-59歲組14.3%和1.5%，60-69歲組25.0%和12.5%，70-79歲組33.3%和27.3%（Osteoporos Int 1997,7 Csuppl. S3:S88-90）。我國男性骨質(zhì)疏松的患病率，北京地區報告60歲、70歲、80歲組分別為14.3%、20.9%和31.9%；上海地區報導20-49、50～、60～、70～、80～、90～歲組分別為2.8%、2.4%、4.1%、7.3%、9.7%和25.5%，總患病率為6.3%，50歲以上為6.1%，60歲以上為7.0%。
圖1男女骨折患病率比較
男性骨折率低于女性的可能原因：
（１）骨量發(fā)育差異。在青春期男性骨量的積聚高于女性，總骨礦含量年青男性可達3100-3500克，而女性為2300-2700克；小梁骨寬度大于女性20%，皮質(zhì)骨寬度亦明顯大于女性，并延續終生。其次是骨髂體積如椎體橫截面面積大于女性25%，具有更好的生物力學(xué)性能。
（2）骨量丟失率的差異。增齡性的骨礦丟失，女性大于男性，尤其在長(cháng)骨，皮質(zhì)骨的空泡化更甚于男性，男性骨內膜面的丟失更多而外膜面的增生女性又小于男性。
（3）跌倒機會(huì )少。
（4）平均期望壽命男性短于女性，老年人口數量男性少于女性。
2．男性骨折的流行病學(xué)特征：
總骨折發(fā)病率在青、中年期男性高于女性（Osteoporos,Int 1999,10:240-47）,40-50歲期間女性骨盆、肱骨、前臂和股骨部位骨折更多見(jiàn)，總骨折發(fā)生率與男性相當，60歲以上老年人男性為29%，女性為56%（Osteoporos,Int. 1994,4(5):277-82），以后隨著(zhù)增齡女性骨折發(fā)病率快速增加，男性約晚5-10年自60歲后也出現類(lèi)似變化（J.Epi commun. Health 1990,44:241-245）。
圖2 男女骨折不同部位患病率比較
髖部骨折：按人年發(fā)病率統計，50歲以上人群男性為6-11%，女性為17-22.7%（J. Clin Epidemiol,1988,41(10):985-94）。來(lái)自美國74.5萬(wàn)老年人群研究，65歲以上男性老人髖部骨折的發(fā)病率為4-5/1000，女性8-10/1000，（Am.J. Public Health,1990,80:871-73）。歐、澳洲的報告男和女的比例大致為1：2-3；在南歐男女兩性髖部骨折率都較低，發(fā)病率大致相同；在亞洲，則兩性極低。橫向研究顯示，50歲后男性髖部骨折的增齡危險性在5-6年后可達女性相同水平，即80歲的老年男性相當于75歲女性髖部骨折發(fā)生率（BMJ，1997，315（7102）：221-5）。一年后髖部骨折的死亡率男性為女性的1.5倍。
椎體骨折：由于診斷標準不統一，椎骨骨折患者也常不收院治療，流調材料尚有限制，長(cháng)期以來(lái)認為椎體骨折在男性少見(jiàn)，近年調研，大致為女性之半 （Bone 1992,13S1-S10）。歐州地區報告65歲后椎體骨折的患病率實(shí)際上男性高于女性（JBMR 1996，11：1010-1018），大多呈前壓迫型（楔形），壓扁型則明顯少于女性。
其他部位骨折：尺橈骨、肱骨、骨盆、股骨干部位的骨折在男性多見(jiàn)于年青時(shí)，中年期仍穩定在原來(lái)水平，但在女性則隨增齡而快速增加，僅在75歲后男性的肋骨骨折才有增齡性變化。值得重視的有前臂遠端骨折和脛骨骨折的男性老人，常是增加髖部骨折危險的信號。
3．導致男性骨折危險因素的特點(diǎn)：
（１）骨量：骨密度與骨折的危險度在女性不論回顧性研究或前瞻性研究明確相關(guān)，而在男性則研究資料較少，但有限資料提示情況與女性類(lèi)似，但男性一旦有骨折史則再次骨折的危險性較女性更強烈，即使發(fā)生在中年，也會(huì )明顯增加晚年骨折的危險性。
（2）跌倒：除骨量因素外，跌倒是婦女導致骨折另一重要決定因素，但在男性危害性小于女性，但在非外傷性骨折的男性患者身體不穩性（搖晃）和握力減小較非骨折的男性明顯（BMJ，1993，307：1111-1115）。跌倒的方式男女有差別可影響骨折的類(lèi)型。
二、男性骨量增齡性變化特點(diǎn)
1．骨量變化：
椎體部位：男性骨量峰值晚于女性2-4年而高于女性，增齡相關(guān)的骨丟失晚于女性但丟失速率快于女性（圖3）。（Am J Epidemiol,1998,147:871-879）。
圖3 男女在椎體部骨密度(BMD)和骨礦含量(BMC)的增齡性變化
周?chē)牵汗琴|(zhì)骨量自50歲以后開(kāi)始丟失速度低于女性，但縱向研究顯示，丟失速率可達5-10%/10年，而不如以前估計的1-3%/10年。
2．骨結構變化：
男女兩性變化類(lèi)似均表現有增齡性的骨皮質(zhì)空泡化，骨小梁數量減少、變薄，但在椎體組織形態(tài)上仍顯示性別差異，小梁骨的丟失數以及小梁的斷裂男性少于女性，骨骼負荷性能有較好的保留。
三、病理生理
男性骨質(zhì)疏松癥有類(lèi)似女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機理，包括性激素、營(yíng)養、體力活動(dòng)、生活方式等因素，在女性性激素因素是主要因素，在男性則涉及雄激素的因素，但其與骨的聯(lián)系遠不如雌激素那樣明確。
1．雄激素問(wèn)題：
（1）對骨細胞的作用：骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機理簡(jiǎn)而言之可視作成骨和破骨細胞之間功能失衡。成骨和破骨細胞表面均雄激素的受體，在每個(gè)成骨細胞表面有1000-3000個(gè)聯(lián)結部位，并存在5a-還原酶，轉化睪酮為具有最大生物活性的5a-脫氫睪酮（5a-DHT）。骨組織細胞還存在芳香化酶活性，可轉化腎上腺睪酮為雌二醇，而雌激素在骨代謝起著(zhù)重要作用。
雄激素大多數情況下具有刺激成骨細胞增殖和分化，調節成骨細胞生長(cháng)因子和細胞因子的產(chǎn)生（見(jiàn)后）。脫氫表雄酮（DHEA）一般認為是前激素，在各種組織中轉化為腎上腺睪酮。DHEA可導致人成骨細胞C-fos mRNA快速下降，睪酮、5a-DHT和DHEA都能明顯增加這些細胞轉化生長(cháng)因子的活性。
（2）雄激素對骨密度的作用。
雄性激素對骨骼的作用在青春發(fā)育期就明顯地表現出來(lái)，骨骼粗壯，長(cháng)骨的皮質(zhì)骨厚度與直徑明顯大于女性，但在老化增齡過(guò)程中，雄激素對骨密度的作用仍不明確，有的觀(guān)察血中總睪酮水平或生物活性睪酮的水平與男性各部位的BMD明顯相關(guān)（BMJ，1990，300：1361-64；Bone Miner,1993,20:133-40），有些報告則并不相關(guān)，僅在橈骨處有輕度相關(guān)。
血循環(huán)中DHEA及其硫酸酯（DHEAS）是腎上腺雄激素主要成份，DHEAS經(jīng)酶介轉化為DHEA。血清DHEA 20歲時(shí)達峰值，以每10年下降10%，80歲后加速降低，是衰老過(guò)程中激素類(lèi)變化最大的一種，與男性骨密度的相關(guān)性不確定，而在女性則與骨密度相關(guān)。
（3）外源性雄激素對骨密度和骨轉換的作用：
對性腺功能正常的患者作用不肯定，對性腺功能低下的患者則有明顯作用。觀(guān)察外源性雄激素對骨密度的作用多見(jiàn)于對絕經(jīng)期婦的研究，而對男性老人相對較少。在正常性腺功能的男性骨質(zhì)疏松患者，肌注睪酮后6個(gè)月后尿脫氧吡啶啉下降19%，I型膠原N端肽下降39%，椎體BMD增加5%，對髖部骨密度無(wú)影響（Bone,1996,18:171-77）。睪酮對BMD的影響，似乎取決于體內睪酮的水平在Snyder的研究中，睪酮治療對低正常睪酮水平的男性BMD無(wú)明顯作用，但在線(xiàn)性回歸分析后發(fā)現，治療前睪酮水平愈低，對椎體BMD的作用愈大（J.Clin Endocrinol. Metab. 1999,84:1966-72）。在性腺功能減退的男性患者，睪酮治療能明顯的改善骨密度（圖5）， Finkelstein等在21例性腺功能低下患者睪酮治療2年，皮質(zhì)骨和小梁骨BMD可增加13%。
圖4 血睪酮水平與睪酮治療對腰椎2～4骨密度的作用
2．雌激素：在男性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機理中也起重要作用。
雌激素受體（ER-a）基因突變或芳香化酶基因突變的男性患者，血雌激素靶作用減弱或缺乏雌激素，伴有嚴重的低骨量。動(dòng)物實(shí)驗：ER-a基因敲擊（ERaKO）的鼠，骨量下降20-25%（Endoe Rev 199,20:359-71）而敲擊B雌激素受體（ER-β）基因，則無(wú)骨的異常變化；男性無(wú)女性樣明顯的絕經(jīng)期。男性雄激素的增齡變化與女性不同，前者呈漸進(jìn)性衰退，而在婦女一旦絕經(jīng)，雌激素就明顯下降。雄激素自中青年起至90歲，總睪酮的水平并無(wú)明顯改變，同時(shí)男性血雌二醇水平也幾乎沒(méi)有增齡變化，但生物有效性的睪酮水平則下降約70%，生物有效性雌二醇降低50%，而這種降低也是隨年齡呈漸進(jìn)性的變化。
圖5 男性血總睪酮、雌二醇水平(上圖A，B)和生物有效性
總睪酮、雌二醇(下圖A，B)的增齡變化
EraOK鼠在去睪后骨量進(jìn)一步下降。應用芳香化酶抑制劑的雄性鼠，骨量下降，芳香化酶基因敲擊的鼠骨量也低下，患有芳香酶缺陷的男性，骨發(fā)育受障礙。
3．生長(cháng)因子與男性骨質(zhì)疏松：
生長(cháng)因子在男性同樣呈現增齡性下降，其胰島素樣生長(cháng)因子（IGF-I）和其聯(lián)結蛋白-3（IGFBP-3）與骨密度密切相關(guān)程度與女性有明顯差別，在男性IGF-1對骨的作用近乎于性激素，應用生長(cháng)因子治療，明顯優(yōu)于女性。
4．營(yíng)養素問(wèn)題：
鈣攝入不足，PTH水平增高，1.25(OH)2D3處低正常水平，都與女性一樣，在骨質(zhì)疏松的發(fā)病機理中起著(zhù)作用，尤其對男性軸心骨的影響。鈣攝入與髖部骨折在男性的相關(guān)性各家報告不一致。
5．體重與體力活動(dòng)：
在男性肌肉力量對骨量起很大作用，可能是造成骨量與骨結構性別差異的原因之一。肌肉強度和體積與骨密度的關(guān)系密切；運動(dòng)也與髖部骨折的降低明顯相關(guān)，體重與骨密度的關(guān)系與女性類(lèi)似，因此在男性骨質(zhì)疏松中，隨著(zhù)增齡而出現的活動(dòng)減少，肌力下降類(lèi)似于長(cháng)期的廢用狀態(tài)導致骨量丟失可能更是男性的特點(diǎn)。
四、臨床
男性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病年齡70歲以上，至于一些原因不明的特發(fā)性男性骨質(zhì)疏松，則年齡跨度很大，從青年至高齡老人均可。除了與女性骨質(zhì)疏松有相似的臨床特點(diǎn)的，成骨功能的明顯低落則更為突出，可能與生長(cháng)因子的增齡改變有關(guān)。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松在男性骨質(zhì)疏松癥中占重要地位，明顯高于女性，在椎骨骨折的男性患者中，30-60%系其他疾病所致，如糖皮質(zhì)激素性占男性繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥16-18%；性腺功能低下癥在青春發(fā)育期是影響骨量發(fā)育不良的重要原因，在成年后也是造成低骨量的原因。椎骨骨折的男性患者，存在性激素功能低下者達5-33%，髖部骨折也常見(jiàn)于這類(lèi)男性老人。酗酒與骨量呈負相關(guān)，骨丟失速率增快，成骨細胞可能是酒精的靶點(diǎn)，酗酒者成骨細胞及成骨能力明顯降低，成骨細胞合成骨鈣素和DNA合成能力下降，45分鐘口服酒精50g，2小時(shí)后血清骨鈣素降低30%，但亦有報告適量飲酒可增加骨密度。吸煙者男性多于女性，椎骨骨折危險度可增加2.3倍，橈骨骨量丟失率明顯高于非吸煙者1.4倍，機制尚不明確。在男性，尿路結石患者與骨量降低相關(guān)，男性高鈣尿癥為女性的2倍，機制不明。
五、診斷
診斷步驟類(lèi)同女性骨質(zhì)疏松癥，對有輕微外傷骨折史或放射攝片已有明顯骨丟失的證據，或存在可引起骨質(zhì)疏松的疾病時(shí)均應進(jìn)一步作骨密度檢查。若骨密度（BMD）正?？勺麟S訪(fǎng)觀(guān)察，如BMD低于青年峰值2.5標準差（SD），應進(jìn)一步詢(xún)問(wèn)病史，體檢和常規實(shí)驗室檢查
明確骨量丟失的原因應予相應治療，若仍無(wú)法解釋骨丟失的原因則應進(jìn)一步測定血清25（OH）D3、睪酮、24小時(shí)尿鈣和血清蛋白電泳，若仍不闡明病因時(shí)，即可能屬特發(fā)性式原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。
根據骨密度診斷骨質(zhì)疏松時(shí)可參照女性標準，尤其要重視與骨軟化的鑒別診斷，在男性骨髖部骨折患者中，＜4%至40%存在骨軟化，大多數在20%左右，當然女性骨折患者骨軟化者較男性更多，有些報告則男女差別不大。
骨質(zhì)疏松癥診斷流程
六、治療
男性骨質(zhì)疏松的治療不如女性有大系列的專(zhuān)門(mén)臨床研究。治療方法目前大多來(lái)自女性患者的觀(guān)察，因此日前常用的藥物難以獨立評估對男性骨質(zhì)疏松的療效。降鈣素、雙膦酸中的阿倫膦酸鈉、氟化物、甲狀旁腺激素、生長(cháng)激素均有專(zhuān)門(mén)對男性小樣本的臨床研究，療效大致與女性相同。應用睪酮實(shí)施雄激素替代治療在性腺功能減退癥的男性對骨量有明確的正性作用，雄激素有利骨骼的閾值水平尚不清楚，在性激素正常的男性骨量低下患者，應用睪酮對骨是否有益尚不能確定，在青春發(fā)育期，正處峰值骨量發(fā)育時(shí)期，性激素起很大作用，如果此時(shí)患有器質(zhì)性的性腺功能減退癥，睪酮治療可使骨骼獲益，但是否能達到峰值量則不很明確。在老年男性隨著(zhù)增齡，雄激素水平下降，采用睪酮的雄激素替代治療，可改善骨密度和骨的，由于雄激素可影響前列腺，因此前列腺肥大患者應慎用，懷疑或確診前列腺癌者應禁用。
雄激素替代治療一般選用二種藥物：
睪酮TST：
睪酮治療能增加骨質(zhì)密度，改善身體組成，降低脂肪量，增加肌肉量，增強力量和精力，改善精神和情緒癥狀。對肌肉力量、心理、性功能及心血管功能等方面也具有有利影響。適應于睪酮水平在12nnol/L以下、有睪酮缺乏的臨床表現的患者。由于對肝臟毒性和前列腺的影響應嚴格選擇患者，口服劑睪酮優(yōu)于注射劑型，血睪酮水平較平衡，不會(huì )出現因注射出現血睪酮超正常生理水平而抑制睪丸功能的缺點(diǎn)，但其生物利用度較低，有肝首過(guò)效應與肝毒性。
安特爾（安雄）：
是十一酸睪酮，溶于油酸，通過(guò)淋巴系統吸收，在體內的作用途徑與天然睪酮一樣[代謝產(chǎn)生雙氫睪酮（DHT），睪酮（T）和雌二醇（E2）]，具有完全的雄激素活性。沒(méi)有肝首過(guò)效應，為口服膠囊，劑量易于調整，另外，經(jīng)過(guò)臨床有效性和安全性研究，對肝臟及前列腺無(wú)甚影響，是理想的雄激素替代治療藥物。
合理的飲食、適當的運動(dòng)、良好的生活習慣（對男性尤為重要）、慎重用藥等非藥治療方法，在男性骨質(zhì)疏松的防治中同樣有重要的地位。
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