骨質(zhì)疏松癥治療新進(jìn)展－防治骨質(zhì)疏松性髖部骨折
摘要：骨質(zhì)疏松性骨折中以髖部骨折最常見(jiàn)和最嚴重，也是絕經(jīng)后婦女最常見(jiàn)的健康問(wèn)題之一。發(fā)生髖部骨折后，約有20%的患者在一年內將再次發(fā)生脆性骨折。若能在骨折后得到恰當的抗骨質(zhì)疏松藥物治療，再次發(fā)生骨折的危險性可減少50%。骨質(zhì)疏松癥的治療包括非藥物治療與雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉）、選擇性雌激素受體調節劑（雷洛昔芬）、降鈣素等藥物治療。阿侖膦酸鈉能明顯減少絕經(jīng)后婦女髖部骨折的發(fā)生率。建議應用如阿侖膦酸鈉這樣的有效藥物來(lái)減少高?；颊甙l(fā)生骨折的危險。
關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松性骨折 髖部骨折 阿侖膦酸鈉
課前問(wèn)答
1. 試述骨質(zhì)疏松的分類(lèi)。
2. 試述繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的常見(jiàn)原因。
骨質(zhì)疏松性骨折是由于骨量減少所引起的脆性骨折，其中以髖部骨折最為常見(jiàn)和最嚴重。髖部骨折包括股骨頸骨折和大轉子骨折，這已成為絕經(jīng)后婦女最常見(jiàn)的健康問(wèn)題之一。
髖部骨折的流行病學(xué)
髖部骨折是一日益嚴重的健康問(wèn)題。在美國，過(guò)去的數據顯示，女性的年發(fā)病率為 20 萬(wàn)例，最新統計數據已達 25 萬(wàn)例；男性的年發(fā)病率為女性的 1/2。所以，估計目前美國髖部骨折的年發(fā)病率達 30 萬(wàn)例以上。
據流行病學(xué)調查顯示，全球髖部骨折的年發(fā)病率呈顯著(zhù)上升趨勢。1990 年北美洲、歐洲、拉丁美洲和亞洲的髖部骨折發(fā)病率分別為 40 萬(wàn)、40 萬(wàn)、10 萬(wàn)和 60 萬(wàn)例，預計到 2050 年，這些地區的髖部骨折年發(fā)病率將分別達到 80 萬(wàn)、70萬(wàn)、60 萬(wàn)和 300 萬(wàn)例 (見(jiàn)圖 1) 。其中最引人注目的是：亞洲的年發(fā)病人數將占全球總發(fā)病例數的近一半。因此，在防治骨質(zhì)疏松癥方面，亞洲的醫務(wù)人員面臨非常巨大的挑戰。
髖部骨折的危害性
髖部骨折是最嚴重的骨質(zhì)疏松性骨折。其發(fā)生通常由摔倒引起，有時(shí)也可自發(fā)性造成?；颊咭坏┌l(fā)生髖部骨折，絕大多數均需外科手術(shù)治療，而手術(shù)治療往往給患者帶來(lái)很大痛苦，且術(shù)后能完全康復者為數不多。有數據顯示，發(fā)生髖部骨折后，約有 20% 的患者在一年內將再次發(fā)生脆性骨折。另外，即使在美國，也只有不到 5% 的患者能得到恰當的抗骨質(zhì)疏松藥物治療，以減少再次發(fā)生骨折的危險。而根據臨床經(jīng)驗，患者若能在骨折后得到恰當的抗骨質(zhì)疏松藥物治療，其再次發(fā)生骨折的危險性可減少 50%。
髖部骨折的嚴重性還表現在如下方面：
由上可見(jiàn)，髖部骨折所致的醫療費用對患者及其家庭來(lái)說(shuō)，將是一個(gè)驚人的數字，同時(shí)也給社會(huì )造成了沉重的負擔。
骨質(zhì)疏松癥的診斷
對于所有絕經(jīng)后婦女，應根據其存在的危險因素，考慮骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折的可能性。應警惕易被忽視的骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)病因，如鈣和維生素 D 攝入不足性營(yíng)養不良、甲狀旁腺機能亢進(jìn)等。另外，進(jìn)行骨密度測定和 X 光檢查也很有必要，這將有助于確診骨質(zhì)疏松癥。對于某些患者，有時(shí)需要進(jìn)行長(cháng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察，以進(jìn)一步作出正確的診斷。
非藥物治療雖不起眼，但卻是骨質(zhì)疏松治療中最基礎的治療措施，不可或缺。
骨質(zhì)疏松癥的治療
1. 非藥物治療( 非藥物治療雖不起眼，但卻是骨質(zhì)疏松治療中最基礎的治療措施，不可或缺。)：
這包括攝入含鈣豐富的食物
(每天 1000~1500 毫克鈣) 及攝入足夠量的維生素 D (每天 400~800 國際單位)、促進(jìn)達到整體營(yíng)養良好狀態(tài) (營(yíng)養良好狀態(tài)能減少骨折發(fā)生的危險)、進(jìn)行有規律的負重性體育活動(dòng)、戒煙等。
2. 藥物治療：
單用非藥物療法對減少骨質(zhì)疏松性骨折的作用較小，只有應用抗骨質(zhì)疏松藥物才能明顯減少骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的危險。
目前在美國臨床中廣泛應用的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療藥物主要分為如下三類(lèi)：
i) 雙膦酸鹽
阿侖膦酸鈉：該藥可增加骨量并減少骨折發(fā)生率，包括有效減少髖部和椎體壓縮性骨折的發(fā)生率。同時(shí)，此藥也適用于男性骨質(zhì)疏松癥的治療。
利塞膦酸鈉：該藥可增加骨量并減少椎體及非椎體骨折的總發(fā)生率。
ii) 選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)
雷洛昔芬：該藥可增加骨量并減少椎體骨折發(fā)生率。
iii) 降鈣素
降鈣素鼻噴劑：該藥可增加絕經(jīng) 5 年以上婦女的骨量，并適用于不能耐受雌激素、有雌激素禁忌癥或拒絕使用雌激素的患者。
經(jīng)臨床試驗證實(shí)，雷洛昔芬和降鈣素鼻噴劑降低髖部骨折發(fā)生率的作用較差，而雙膦酸鹽 (如阿侖膦酸鈉)，則有明顯降低髖部骨折發(fā)生率的作用。
有關(guān)抗骨質(zhì)疏松藥物的臨床試驗
1. 阿侖膦酸鈉
美國研究人員進(jìn)行了著(zhù)名的骨折干預試驗 (Fracture Intervention Trial, FIT)，這是一項在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女中進(jìn)行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的大規模臨床試驗，為期 3 年。試驗將受試婦女分成兩組，其中一組婦女在基線(xiàn)水平時(shí)有既往椎體骨折史，為高危組 (即在試驗期間發(fā)生骨折的可能性較大)；另一組婦女在基線(xiàn)水平時(shí)無(wú)既往椎體骨折史，為低危組。然后再將高危組和低危組分別隨機分成兩組，一組給阿侖膦酸鈉治療 (阿侖膦酸鈉組)；另一組給安慰劑治療 (安慰劑組)。全部婦女在試驗期間均服用鈣劑和維生素 D3。在經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的治療觀(guān)察后，對阿侖膦酸鈉在增加骨密度和減少髖部骨折發(fā)生方面的療效進(jìn)行評價(jià)。試驗結果表明：
i) 阿侖膦酸鈉可持續增加髖部骨密度：在服用阿侖磷鈉為期 3 年后，無(wú)論在高危組還是在低危組，阿侖膦酸鈉組股骨頸和大轉子骨密度均有明顯增加 (P<0.001)，其中在高危組和低危組，大轉子骨密度分別增加 6.1% 和 6.3% (見(jiàn)圖 2)，非常接近于“骨密度增加7%，骨強度可增加 2 倍”的這一以往實(shí)驗研究結論。
ii) 阿侖膦酸鈉可明顯減少髖部骨折發(fā)生率：在高危組內，在治療第 6 個(gè)月時(shí)，阿侖膦酸鈉組與安慰劑組的髖部骨折發(fā)生率就出現差異，在治療第 18 個(gè)月時(shí)出現明顯差異 (P<0.01)；在 3 年試驗期結束時(shí)，與安慰劑組相比，阿侖膦酸鈉組髖部骨折發(fā)生率減少了 51% (見(jiàn)圖 3)，有非常顯著(zhù)的差異 (P=0.047)。在低危組也得出了同樣的結果，在 4 年試驗期結束時(shí)，統計分析顯示，與安慰劑組相比，阿侖膦酸鈉組髖部骨折發(fā)生率減少了 56% (見(jiàn)圖 4)，亦有非常顯著(zhù)的差異 (P=0.044)。
阿侖膦酸鈉臨床試驗薈萃分析：
醫學(xué)界已對阿侖膦酸鈉進(jìn)行了很多的研究，臨床試驗歷時(shí)也很長(cháng)，除 FIT 試驗外，還有許多研究 (如福善美?國際臨床研究，即 FOSIT 試驗) 都對阿侖膦酸鈉的療效進(jìn)行了隨機、雙盲和安慰劑對照臨床試驗。這些研究的結果均支持阿侖膦酸鈉可有效減少髖部骨折發(fā)生的事實(shí)。對所有這些臨床試驗所進(jìn)行的薈萃分析結果表明：與安慰劑相比，阿侖膦酸鈉可使髖部骨折發(fā)生率減少 52%，達到顯著(zhù)性差異，表明服用阿侖膦酸鈉可以明顯減少絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的髖部骨折發(fā)生率。
2. 利塞膦酸鈉
利塞膦酸鈉為另一種雙膦酸鹽制劑，一項稱(chēng)為 VERT (利塞膦酸鈉對椎骨的療效) 的臨床試驗對它的療效進(jìn)行了為期 3 年的研究。試驗結束后的匯總分析結果顯示，利塞膦酸鈉 5 毫克／日雖然可以增加髖部的骨密度，但與安慰劑組相比，利塞膦酸鈉在減少髖部骨折發(fā)生率方面無(wú)明顯作用。對嚴重骨質(zhì)疏松癥患者作亞組分析的結果表明，與安慰劑組相比，利塞膦酸鈉可使髖部骨折的發(fā)生率減少 40%。
3. 雷洛昔芬
一項稱(chēng)為 MORE 的臨床試驗對選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬的療效進(jìn)行了研究。這是一項多中心、隨機、雙盲、有安慰劑對照的研究，共有 7000 多名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女參加。這項歷時(shí) 3 年的大規模臨床試驗結果表明，與安慰劑組相比，雷洛昔芬組的股骨頸骨密度有所增加，但增加幅度 (2.1%) 較低。在減少髖部骨折發(fā)生率方面，與安慰劑組相比，雷洛昔芬未顯示有這方面的作用(在研究第 3 年，雷洛昔芬組髖部骨折發(fā)生危險增加14%，與安慰劑組相似)。
4. 降鈣素
一項稱(chēng)為 PROOF 的臨床試驗對降鈣素鼻噴劑的抗骨質(zhì)疏松療效進(jìn)行了評估。試驗結果表明，骨質(zhì)疏松癥患者應用 200 國際單位／日降鈣素鼻噴劑，經(jīng) 5 年治療后，并未顯示對減少椎骨骨折發(fā)生率有作用 (椎骨骨折發(fā)生率每年>15%)，也沒(méi)有觀(guān)察到對骨密度有顯著(zhù)增加，但可使骨轉換生化指標降低 20%。
5. 甲狀旁腺素 (PTH)
有一項臨床試驗對甲狀旁腺素的抗骨質(zhì)疏松療效進(jìn)行了評估。參加試驗的骨質(zhì)疏松癥患者每日給予注射甲狀旁腺素 20 微克。經(jīng) 2 年治療后，腰椎和股骨頸骨密度分別增加 9% 和 3% (P=<0.01)。與安慰劑組相比，甲狀旁腺素可明顯減少椎體和非椎體骨析的發(fā)生率，但該研究缺乏有關(guān)髖部骨折發(fā)生率的資料。
6. 雌激素替代療法 (HRT)
在美國，雌激素替代療法用于治療骨質(zhì)疏松癥已受到質(zhì)疑，但據名為“婦女健康究”(WHI) 的最新結果顯示，雌激素替代療法可減少髖部骨折發(fā)生危險達 33%。目前，雌激素替代療法主要用于減輕婦女的絕經(jīng)期癥狀。
— 對于既往有椎體骨折史的婦女，髖部骨折發(fā)生率可減少 51%。
— 對于既往無(wú)椎體骨折史的婦女，髖部骨折發(fā)生率可減少 56%。
— 這種效應在各個(gè)年齡段 (54~81 歲) 均明顯可見(jiàn)，說(shuō)明該藥的療效不受年齡限制。
— 由于所有參加臨床試驗的婦女均常規服用維生素 D3和鈣劑，因此這種效應不是維生素 D3 和鈣劑的效應，而是阿侖膦酸鈉的效應。
圖 1. 全球骨質(zhì)疏松性髖部骨折發(fā)病率及預測
Cooper C, Campion G, Melton LJ, Hip fractures in the elderly: A world-wide projection. Osteoporosis Int 2:285-289, 1992
圖 2. 阿侖膦酸鈉持續增加髖部骨密度
FIT 研究：阿侖膦酸鈉組骨密度增加百分比 (與安慰劑組相比)
(第 1﹑2 年，阿侖膦酸鈉 5 毫克／日﹔
之后至研究結束阿侖膦酸鈉 10 毫克／日)
Black DM et al. Lancet. 1996;348:1535-1541
圖 3. 阿侖膦酸鈉明顯減少既往有椎體
骨折史患者的髖部骨折發(fā)生率
既往有椎體骨折史的絕經(jīng)后婦女
Black DM, et al. Lancet 1996;348:1535-1541
圖 4. 阿侖膦酸鈉明顯減少既往無(wú)
椎體骨折史患者的髖部骨折發(fā)生率
既往無(wú)椎體骨折史的絕經(jīng)后婦女，但其骨密度≦-2.5
Black DM, et al. Lancet 1996;348:1535-1541
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