胰島素抵抗的病因及發(fā)病機理
摘 要：胰島素抵抗 （insulin resistant）的定義有兩個(gè)含義，胰島素經(jīng)典的靶細胞，如肝臟、骨骼肌及脂肪細胞的胰島素敏感性和反應性降低。胰島素抵抗的病因主要包括遺傳因素和環(huán)境因素，可以是兩者之一或者是兩者交互作用，往往是兩方面因素都有。目前可以將胰島素抵抗的機理分成：一是整體組織器官水平，其二是亞細胞和分子水平的胰島素抵抗。
關(guān)鍵詞：胰島素抵抗 病因 發(fā)病機理
概論
所謂胰島素抵抗（insulin resistant）的定義有兩個(gè)含義，胰島素經(jīng)典的靶細胞，如肝臟、骨骼肌及脂肪細胞的胰島素敏感性和反應性降低。在靶細胞膜上的受體，胰島素受體對胰島素的反應性和敏感性都降低。胰島素反應性主要用兩個(gè)指標反應：第一是胰島素刺激骨骼肌和脂肪細胞的葡萄糖利用；第二個(gè)指標就是抑制肝糖元產(chǎn)生的能力，而胰島素的敏感性主要是指和胰島素受體的結合能力。
經(jīng)典的胰島素抵抗理想模式圖。
橫坐標代表血胰島素濃度。胰島素的反應性，就是剛才我們所說(shuō)的胰島素刺激骨骼肌和脂肪細胞的葡萄糖利用和抑制肝糖元產(chǎn)生的能力。綠色的實(shí)線(xiàn)是正常的曲線(xiàn)，隨著(zhù)胰島素濃度的增加，則胰島素的作用就逐漸增高，最終達到最高反應。如果胰島素劑量反應曲線(xiàn)右移就表示胰島素的敏感性下降，也就是指在同一個(gè)濃度，達不到正常的胰島素反應的水平，即加大胰島素劑量才能達到正常的反應，但另外還有一種情況就是到一定程度后，胰島素濃度無(wú)論增加到多少，它的反應也達不到正常水平，這也是反應性降低。
另外還顯示了兩個(gè)作用，即肝糖元的產(chǎn)生以及胰島素刺激的葡萄糖利用。左側的縱坐標代表的是肝糖元的產(chǎn)生。從左側曲線(xiàn)可以看出稍微增加胰島素就可以明顯抑制肝糖元的產(chǎn)生。肝糖元的產(chǎn)生和輸出增多是空腹高血糖癥的重要機理之一，而這主要是因為夜間的基礎胰島素分泌量不夠，因此要解決空腹高血糖癥只要很少的一點(diǎn)胰島素。所以睡前打一點(diǎn)胰島素可以解決空腹高血糖癥。而從右側的圖中可以看出，如果我們要刺激肌肉等組織對葡萄糖的利用所需要的胰島素量就很大。目前認為餐后高血糖主要由肌肉對葡萄糖的吸收和利用減低造成的。如果我們要解決餐后高血糖就需要大量的胰島素。因此各組織對胰島素的敏感性是不一樣。在脂肪組織中，如果要抑制生酮作用也只需要少量的胰島素。
胰島素抵抗的病因
主要包括遺傳因素和環(huán)境因素，可以是兩者之一或者是兩者交互作用，往往是兩方面因素都有。遺傳因素指的是對胰島素抵抗的易感性，目前研究的比較多的主要是基因突變（包括胰島素受體、GLUT-4以及胰島素的信號傳導途徑上的任一環(huán)節因基因突變而發(fā)生障礙），但要注意的是這在II型糖尿病中這畢竟只占少數（10%以下）。各種環(huán)境因素比如運動(dòng)量減少，高脂高熱量飲食，吸煙、肥胖癥等都可以促發(fā)或抑制胰島素抵抗的發(fā)病。
胰島素抵抗的機理
目前可以將胰島素抵抗的機理分成以下幾個(gè)層面：
一是整體組織器官水平，胰島素經(jīng)典靶器官是：肌肉、脂肪以及肝臟，不過(guò)現在把血管內皮細胞也作為胰島素敏感的靶器官。胰島素抵抗時(shí)，骨骼肌糖的利用減少；脂肪組織則脂解增多，生酮作用增強，游離脂肪酸水平增加；肝臟的糖異生作用增強，糖分解增多，肝糖元輸出增多；而血管內皮細胞一氧化氮（NO）減少，內皮素生成增多。
其二是亞細胞和分子水平的胰島素抵抗，可以把它分成受體前和受體后胰島素抵抗，但這種分類(lèi)是人為的，實(shí)際上有時(shí)往往會(huì )交叉。
受體前的胰島素抵抗，包括胰島素抗體產(chǎn)生、胰島素分子結構異常、胰島素的降解加速以及胰島素拮抗激素。胰島素抗體可以是自身抗體（比較少見(jiàn)），另外也可以是注射胰島素后產(chǎn)生胰島素抗體，特別在國產(chǎn)的重結晶胰島素中比較常見(jiàn)，根據80年代國內所做觀(guān)察，注射國產(chǎn)的重結晶胰島素三個(gè)月后，約60-90%左右的患者都產(chǎn)生了胰島素抗體。第二是胰島素的分子結構異常，使得胰島素受體無(wú)法與之結合，目前已經(jīng)發(fā)現有五、六種之多。另外就是由于胰島素水解酶的活性增高使得胰島素的降解加速，胰島素的作用還沒(méi)有發(fā)揮就已經(jīng)破壞了，這在II型糖尿病患者中特別明顯。
最后就是胰島素的拮抗激素，這種激素有很多種，如糖皮質(zhì)激素等，目前知道的糖皮質(zhì)激素引起胰島素抵抗的機理包括糖皮質(zhì)激素可以抑制β細胞分泌胰島素，增加肝糖的異生，抑制肌肉GLUT-4的轉位，增加脂肪的分解，使得游離脂肪酸的釋放增多，另外也抑制血管內皮細胞NO的合成等。
受體水平的胰島素抵抗
是人IRG的結構
第一類(lèi)為胰島素受體基因突變，即其胰島素受體的合成障礙注：胰島素受體基因突變很多，大多數基因突變位點(diǎn)都是在很早期（從DNA到內質(zhì)網(wǎng)這一階段內）就引起受體蛋白質(zhì)合成障礙，所以在這種情況下，大部分嬰兒出生后很快就死亡。
第二類(lèi)就是胰島素受體向質(zhì)膜移位有問(wèn)題；
注：第二類(lèi)突變主要分布于膜外區，即胰島素受體α亞單位的一個(gè)功能區，大概有十多個(gè)突變位點(diǎn)。
第三類(lèi)為與胰島素的結合有問(wèn)題；
注：第三類(lèi)基因突變，目前發(fā)現共有三個(gè)基因突變位點(diǎn)，兩個(gè)在受體的膜外區，一個(gè)在受體的膜外和膜內區交界的地方。比如說(shuō)Asn15號變成Lys，Ser325變成Leu，Arg735變成Ser，發(fā)生這些突變以后將明顯影響胰島素和受體的結合，根據胰島素結合的Scatchard分析可以發(fā)現Lys15突變可以導致胰島素與受體的親和力降低5倍。
第四類(lèi)為基因突變導致跨膜信號傳導系統障礙；
注：第四類(lèi)突變主要是影響膜內的信號傳導系統，即基因突變導致絡(luò )氨酸激酶的活性被抑制，絡(luò )氨酸的自身磷酸化就不能進(jìn)行。這是一個(gè)很重要的基因突變。目前發(fā)現膜外也有一個(gè)突變位點(diǎn)，但突變位點(diǎn)主要分布于膜內區。
第五類(lèi)就是胰島素受體的再生障礙等。
注：第五類(lèi)突變位點(diǎn)可以引起受體的降減加速，使得胰島素沒(méi)有辦法與受體結合，最終引起胰島素抵抗。
受體后胰島素抵抗
受體后胰島素抵抗則更加復雜。雖然目前相關(guān)的研究很多，但很多問(wèn)題都還沒(méi)搞清楚。胰島素跟胰島素受體結合以后，首先經(jīng)過(guò)酪氨酸磷酸化，自體磷酸化后，然后就是胰島素的受體生理性底物（IRS-1）。IRS-1有22個(gè)有效的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，IRS-1與SH2區域蛋白串聯(lián)以外，還可以與許多反應元件結合，一般IRS-1磷酸化后主要結合PI-3激酶，隨之而來(lái)的是一條比較經(jīng)典的信號傳導通路。一方面是GLUT-4的表達、合成以及轉位都增多，從而促進(jìn)糖的吸收，攝取糖以后促進(jìn)糖元合成，這主要在骨骼肌，脂肪組織以及心臟等處。另外還有信號傳導通路就是通過(guò)GRB-2、SOS、RAS以及順式或反式作用因子進(jìn)行信號傳導，主要是影響肝臟，腎臟等處的細胞的基因表達。
在細胞膜內的信號轉到蛋白合成過(guò)程中，IRS的環(huán)節非常關(guān)鍵。目前發(fā)現了幾種關(guān)于IRS1-4的基因突變（如Ala513-Pro，Gly819-Arg，Gly972-Arg，Arg1221-Lys等）可以引起胰島素抵抗。目前的主要研究重心是對IRS-1和IRS-2的研究。在IRS-1KO（IRS-1-1-）動(dòng)物模型（基因敲除的動(dòng)物模型）中PI-3激酶的活性降低，產(chǎn)生糖耐量異常（IGT），肌肉及脂肪組織的胰島素抵抗，同時(shí)還有IGF-1的抵抗，最終導致生長(cháng)遲滯。而在IRS-2KO（IRS-2-1-）動(dòng)物模型中，與IRS-1KO（IRS-1-1-）動(dòng)物模型不一樣，它的胰島素抵抗程度更嚴重（中-重度胰島素抵抗），另外就是肝糖產(chǎn)生比較多，胰島素產(chǎn)生的HGP抑制降低，而最關(guān)鍵的問(wèn)題是對胰島β細胞的影響--胰島β細胞數量減少，從而導致胰島素的分泌量減少。目前認為IRS-2信號途徑非常重要，在II型糖尿病患者的發(fā)病因素中，目前認為兩個(gè)因素即胰島素抵抗與β細胞功能缺陷，IRS-2信號途徑就是這兩個(gè)因素共同的交匯點(diǎn)，最終導致糖尿病。
胰島素的作用：受體后事件，胰島素與受體結合，促使底物磷酸化后，可引起一系列的生理作用，包括糖原攝取，糖原氧化，糖原合成，蛋白質(zhì)合成，抗凋亡基因的表達，胰島素釋放明顯增加，抗脂肪分解，促進(jìn)脂肪酸的合成，離子的轉運，氨基酸的攝取以及DNA的合成等。
最近幾年研究比較多的是己糖胺/葡糖胺代謝途徑的激活以后所產(chǎn)生的胰島素抵抗。GFA的表達增多和活性增強，就可以抑制GLUT-4的轉位，也抑制上文所說(shuō)的經(jīng)典的胰島素信號傳導通路（IRS-PI-3k通路磷酸化），也導致ATP也降低，ATP跟ADP的比例失調，對胰島素釋放有明顯的影響。
己糖胺激活途徑?，F在認為這是胰島素抵抗的一個(gè)很重要因素之一。
IGT和2型糖尿病患者不同的血糖水平下OGTT結果，縱坐標是代表血糖水平或胰島素水平，橫坐標代表時(shí)間（OGTT的時(shí)間），從圖9和10中可以看出血糖跟胰島素分泌的關(guān)系。在空腹血糖超過(guò)150mg/dl的糖尿病患者中基本上沒(méi)分泌胰島素（胰島素的分泌量很?。?。而在空腹血糖小于150mg/dl的糖尿病患者中，其實(shí)際的胰島素分泌高峰跟正常人的差不多，但它的分泌形式與正常人不同，即在兩小時(shí)時(shí)它不能恢復正常，而正常人已恢復到正常。在糖耐量異常的患者中，雖然它的血糖水平不是太高，但是它的胰島素分泌量可以很高。
繼發(fā)性胰島素抵抗：糖的毒性作用。從圖中可以看出在血糖控制得不好的時(shí)候，其血糖代謝率明顯低于血糖控制好的患者，而二者均要明顯低于正常人。
胰腺的分泌曲線(xiàn)和2型糖尿病的合理治療。從圖中可以看出胰腺β細胞的胰島素分泌跟空腹血糖的水平有相關(guān)性，在血糖水平介于80到120mg/dl范圍之內時(shí)，隨著(zhù)血糖水平的逐漸增高，胰腺β細胞胰島素的分泌量逐漸增加。但是到120mg/dl左右已經(jīng)達到高峰。隨著(zhù)空腹血糖水平再增高，胰島素的分泌量不但不增加，反而下降。所以該圖是要將空腹血糖水平控制在110mg/d以下的一個(gè)理論根據。血糖水平升高到120mg/d以上，就達到現在糖尿病的診斷標準即126mg/d，實(shí)際上此時(shí)β細胞功能已經(jīng)受到損害。不過(guò)現在世界衛生組織還希望把空腹血糖水平的標準還要往下降，降到5.5mmol/l，他們認為在5.5到6.0mmol/l之間還不能排除有IGT的可能，故需要更加嚴格。該圖的下部顯示在不同血糖水平的時(shí)候所應該采取的治療對策。對于有高危因素的人群而言，在血糖完全的正常的情況下，就需要進(jìn)行干預，即開(kāi)始進(jìn)行病人的教育，飲食控制和運動(dòng)鍛煉等。等到其血糖水平進(jìn)一步升高，空腹血糖水平接近糖尿病患者的時(shí)候，可以開(kāi)始用阿卡多糖或二甲雙胍等，然后是格列喹酮類(lèi)藥物，接著(zhù)就可以用胰島素分泌刺激劑，像磺脲類(lèi)藥物，如果不行就可以用胰島素。不過(guò)目前的觀(guān)點(diǎn)是主張更早期的用胰島素。
糖耐量異常和II型糖尿病的發(fā)病過(guò)程中，運用胰島素敏感性鉗夾試驗觀(guān)察其胰島素抵抗情況，主要的觀(guān)察指標就是在同一個(gè)胰島素水平的情況下相應的葡萄糖代謝率。在三組人群中，在胰島素水平都是相同的情況下，正常人葡萄糖代謝率最高，糖耐量異?；颊呔鸵鄳档鸵恍?，而II型糖尿病患者就更低。
II型糖尿病發(fā)病的三個(gè)階段和臨床意義
第一階段，也就是NGT階段（糖耐量正常的階段），但此時(shí)患者已經(jīng)有很多危險因素，比如有糖尿病的遺傳易感性（易感基因），肥胖，腰臀比增大，還可以有高胰島素血癥和胰島素抵抗，此時(shí)還可以有高血壓，高脂血癥以及HDL下降，由此有動(dòng)脈硬化的趨向；第二階段是糖耐量異常的階段（IGT階段），實(shí)際上在這個(gè)階段患者已經(jīng)出現了β細胞分泌功能的缺陷，在存在胰島素抵抗的同時(shí)，血糖也開(kāi)始升高，在這個(gè)階段有可能已經(jīng)發(fā)生微血管病變。目前認為大血管病的發(fā)生甚至要早于微血管病變；第三階段就是II型糖尿病。從它的發(fā)病情況我們可以看出該過(guò)程很象冰山，II型糖尿病就象冰山的頂峰，現在我們的醫院，注意力往往只集中于II型糖尿病，實(shí)際上我們應該對這個(gè)冰山的海平面以下的部分進(jìn)行積極的干預，包括從NGT到IGT階段。1988年在鄭州召開(kāi)第一次中國糖尿病學(xué)術(shù)會(huì )議的時(shí)候，一位外國專(zhuān)家就指出中國現在只是在將大量的人力、物力、設備用于II型糖尿病的治療—也就是說(shuō)只是把大部分的注意力集中于冰山之巔，應該把注意力集中于對NGT和IGT階段的干預。
病例分析
病例：某男，32 歲，體態(tài)肥胖，身高167厘米，腰圍120 厘米。經(jīng)常在餐后3 一4 小時(shí)或2 一3 小時(shí)出現心慌、出汗、手抖，還伴有饑餓感，吃點(diǎn)東西就可以緩解。醫生說(shuō)他的這些癥狀是低血糖現象。醫生建議他做
1999年WHO對糖尿病的診斷標準。
【診斷要求的幾點(diǎn)說(shuō)明】
（一）確診為糖尿?。?span lang="EN-US">
1、具有典型癥狀，空腹血糖126mg/dl（7.0 mmol/l）或餐后血糖≥200mg/dl（11.1 mmol/l）。
2、沒(méi)有典型癥狀，僅空腹血糖126mg/dl（7.0 mmol/l）或餐后血糖200mg/dl（11.1 mmol/l）應再重復一次，仍達以上值者，可以確診為糖尿病。
3、沒(méi)有典型癥狀，僅空腹血糖126mg/dl（7.0 mmol/l）或餐后血糖200mg/dl（11.1 mmol/l）糖耐量實(shí)驗2小時(shí)血糖200mg/dl（11.1mmol/l）者可以確診為糖尿病。
（二）可排除糖尿?。?span lang="EN-US">
1、如糖耐量2小時(shí)血糖140-200 mg/dl（7.8-11.1 mmol/l）之間，為糖耐量低減；如空腹血糖110-126 mg/dl（6.1-7.0 mmol/l）為空腹血糖受損，均不診斷為糖尿病。
2、若餐后血糖<140mg/dl（7.8 mmol/l)及空腹血糖<100mg/dl（5.6mmol/l）可以排除糖尿病。
【注 釋】
1、嚴重癥狀和明顯高血糖者，要求血糖值超過(guò)以上指標即可確診。
2、在急性感染、外傷、手術(shù)或其他應激情況下，雖測出明顯高血糖，亦不能立即診斷為糖尿病。
3、無(wú)癥狀者不能依一次血糖值診斷，必須另一次也超過(guò)診斷標準。
4、兒童糖尿病多數癥狀嚴重，血糖高，尿糖、尿酮體陽(yáng)性，無(wú)需做糖耐量試驗少數癥狀不嚴重者，則需測空腹血糖或糖耐量試驗。
病例：某男，32 歲，體態(tài)肥胖，身高
診斷為糖耐量減低，
心慌、出汗、手抖，還伴有饑餓感，吃點(diǎn)東西就可以緩解，這是比較典型的低血糖反應
如果某人，特別是肥胖的人，經(jīng)常在餐后三、四小時(shí)或兩、三小時(shí)出現低血糖反應，可能是糖尿病早期或糖耐量減低的發(fā)病“信號”發(fā)生這種情況的原因主要是胰島素的分泌遲緩。正常情況下，血糖變化與胰島素的分泌相互配合得非常默契。飯后血糖稍一升高，就會(huì )刺激胰島素B細胞立刻做出反應― 增加胰島素的分泌，從而把血糖壓在正常范圍；當血糖降低后，胰島素B細胞就減少胰島素的分泌，血液中原有的胰島素也正好在體內降解、失效。于是，血糖也就不再進(jìn)一步下降。在糖耐量減低和糖尿病的早期，胰島素B細胞對血糖的刺激反應遲鈍。進(jìn)餐后，腸道內的碳水化合物被消化、吸收，血糖開(kāi)始升高，刺激B細胞，“希望”能立刻分泌胰島素?？商悄虿≡缙诨蛱悄土繙p低病人的胰島素B細胞對這一刺激反應不敏感了，遲緩了，不能立刻做出反應來(lái)增加胰島素的分泌。于是，腸道內的碳水化合物繼續被吸收，血糖繼續升高― 這就是餐后血糖升高的原因。當血糖升高到一定程度時(shí)，胰島素B細胞才有反應，開(kāi)始大量分泌胰島素，降低血糖。當腸道內的碳水化合物已經(jīng)全部吸收了，還有大量的胰島素在分泌，于是發(fā)生了餐后數小時(shí)的低血糖反應。
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