β-細胞功能紊亂與胰島素抵抗及其臨床對策
摘 要：胰島素抵抗并不是孤立的問(wèn)題，它是與β-細胞功能紊亂密切聯(lián)系在一起的。所以治療胰島素抵抗就必須聯(lián)系保護β-細胞功能。這是控制2型糖尿病血糖升高中的兩個(gè)重要環(huán)節。闡述了胰島素抵抗與β-細胞功能紊亂的內在聯(lián)系，并介紹了臨床常用的治療2型糖尿病的藥物在這兩個(gè)方面的作用，以及研究進(jìn)展。
關(guān)鍵詞：胰島素抵抗 β-細胞 血糖 代謝綜合征
課前問(wèn)答：
胰島細胞根據其功能主要分為哪幾種？胰島β細胞功能紊亂與2型糖尿病
A B細胞（β細胞） B Ａ細胞（a細胞） C Ｄ細胞
2型糖尿病發(fā)病的兩個(gè)重要機制是什么？
A 胰島β細胞功能受損 B 胰島素抵抗
胰島素抵抗并不是孤立的問(wèn)題，它是與β-細胞功能紊亂密切聯(lián)系在一起的。所以治療胰島素抵抗就必須聯(lián)系保護β-細胞功能。這是控制2型糖尿病血糖升高中的兩個(gè)重要環(huán)節。闡述了胰島素抵抗與β-細胞功能紊亂的內在聯(lián)系，并介紹了臨床常用的治療2型糖尿病的藥物在這兩個(gè)方面的作用，以及研究進(jìn)展。
胰島素抵抗絕對不是孤立的，它緊緊的跟β細胞功能紊亂相結合，因此我們談到胰島素抵抗的治療必須要聯(lián)系到β細胞的功能上。過(guò)去，我們對胰島素抵抗問(wèn)題研究得比較多，對它的干預措施也有很多，但對β細胞功能還沒(méi)有考慮很多。最近一兩年，胰島素抵抗以外的β細胞功能逐步受到注意，并提出了很多的問(wèn)題，所以已經(jīng)開(kāi)始重視β細胞功能在2型糖尿病發(fā)病\病程中的作用。在預防及治療中，我們必須認真考慮β細胞功能的問(wèn)題。當然，胰島素抵抗還是一個(gè)主要因素。
在2型糖尿病中血糖增高主要是兩個(gè)因素：（1）胰島素抵抗，也就是今天我們將主要討論的一系列的胰島素抵抗一些問(wèn)題。（2）這兩個(gè)環(huán)節之間有內在的聯(lián)系，互相溝通，互相影響，關(guān)系非常密切。β細胞功能對我們來(lái)說(shuō)好像比較容易理解，β細胞功能不好，胰島素的分泌就減少，減少以后當然血糖就增高了，這條路是順理成章的。但胰島素抵抗這個(gè)問(wèn)題相對復雜一些，胰島素抵抗有各種原因，按受體異常分為：受體前，受體，受體后。受體后在近年來(lái)受到廣泛關(guān)注，受體前和受體異常的基因變異還是少數。最近幾年游離脂肪酸的問(wèn)題和胰島素抵抗非常密切。游離脂肪酸在2型糖尿病病人中是高的，它高了以后可以到肌肉里，可以到肝臟里，也可以到β細胞。這都可以引起胰島素抵抗。肌肉里游離脂肪酸或者是甘油三酯的含量現在已經(jīng)是一個(gè)非常重要的胰島素抵抗的指標；游離脂肪酸到了肝臟，可以促進(jìn)糖異生，減少葡萄糖的氧化，即發(fā)生了胰島素抵抗。游離脂肪酸到了β細胞里，會(huì )對β細胞造成損傷。胰島素抵抗可以有周?chē)囊灿兄醒氲模?span lang="EN-US">β細胞可以是周?chē)囊部梢允侵醒氲?。肝和胰都是中心器官，因此中央型的胰島素抵抗非常重要。那么游離脂肪酸怎么高的呢？主要是TNF－α，這是我們過(guò)去一直研究的，另外還有抵抗素。這是最近一兩年來(lái)提出的一個(gè)新發(fā)現。它們都是脂肪細胞分泌的，促進(jìn)脂解作用。在2型糖尿病特別是在肥胖型的2型糖尿病(2型糖尿病人中肥胖者占60%——80%)，脂肪組織對于TNF-α以及抵抗素的表達都增高，表達增高分泌也增高，由此促使脂肪的分解增加。脂肪分解增加，血漿游離脂肪酸升高，甘油三酯增高，進(jìn)入內臟增加葡萄糖合成導致高血糖。除了游離脂肪酸以外，還有高血糖，這個(gè)大家都熟悉了。這兩個(gè)因素相互影響就造成β細胞功能紊亂。
我們可以看到脂肪毒性有兩個(gè)，一個(gè)可以造成胰島素抵抗，一個(gè)可以造成β細胞功能紊亂或者是β細胞數量的減少。高血糖也如此，血糖增高，糖毒性損害β細胞，有很多臨床資料都說(shuō)明了這些問(wèn)題。血糖升高可以使一些靶組織對胰島素不敏感，或是失掉敏感。當然反過(guò)來(lái)胰島素抵抗可以造成高血糖，高血糖本身可以影響β細胞，繼而胰島素分泌減少，減少又引起高血糖。這條通路，彼此之間相互影響。以上充分說(shuō)明胰島素抵抗絕對不是孤立的，它與β細胞功能紊亂緊密結合。
在2型糖尿病的患者中我們再分析一下，（1）單純的胰島素分泌減少，即以β細胞功能障礙為主，而胰島素是敏感的，也就是說(shuō)胰島素抵抗很少或者是不存在，這種類(lèi)型比例不高，只有16%左右。（2）胰島素分泌量還是正常的，只是單純的胰島素抵抗。比例僅為1/3（29%）。（3）既有胰島素抵抗又有β細胞功能紊亂者占54%。（4）兩者均無(wú)者占2％。另外，（1）＋（3）為70%左右，（2）＋（4）約為80％，也就是說(shuō)β細胞功能有問(wèn)題的占70%，胰島素抵抗為主要問(wèn)題的占80%。這說(shuō)明β細胞功能也是很重要的。如果單獨來(lái)看，兩個(gè)都不多，兩個(gè)加起來(lái)的話(huà)就相當的多?？偟膩?lái)講，胰島素抵抗和β細胞功能常常是合在一塊的。但是有人認為開(kāi)始時(shí)是胰島素抵抗，后來(lái)是β細胞功能紊亂，這條路是通的。反過(guò)來(lái)講，開(kāi)始的時(shí)候就是β細胞功能紊亂的也有，但是比例不高。而兩個(gè)都沒(méi)有的，幾乎沒(méi)有。所以，在2型糖尿病的預防和治療上必須兩個(gè)因素都考慮。當然胰島素抵抗相對更重要的，而β細胞功能也不是不重要。
脂肪細胞，適當的脂肪細胞對機體有益，沒(méi)有脂肪細胞的支撐人會(huì )生病，過(guò)多了就不好。肥胖型的2型糖尿病人脂肪細胞太多了，致TNF-α表達升高，同時(shí)還可以產(chǎn)生抵抗素，這兩者都和胰島素抵抗密切相關(guān)。
TNF-α增高以后，脂肪分解增高，游離脂肪酸升高。不僅如此，TNF-α使肌肉中胰島素受體的第二信使活性降低，沒(méi)有第二信使，受體和胰島素結合以后，不產(chǎn)生生物效應。所以第二信使由于TNF-α過(guò)多受到抑制，胰島素的生物效應就會(huì )明顯下降。在第二信使的下一環(huán)節，抑制胰島素受體底物磷酸化，生物效應減慢，糖代謝相應減弱。胰島素受體底物有很多。和糖尿病關(guān)系最密切的是IRS-1和IRS-2。再者，TNF-α也抑制葡萄糖轉位酶4( GLUT－4)的表達，肌肉及脂肪里GLUT－4的表達降低，葡萄糖的轉位、運輸就會(huì )發(fā)生問(wèn)題。TNF-α和現在新出來(lái)的抵抗素的作用類(lèi)似，二者合起來(lái)可能會(huì )對胰島素抵抗造成非常嚴重的影響。
2型糖尿病中β細胞功能紊亂或者是缺陷的病因分為原發(fā)和繼發(fā)，原發(fā)原因首先是多基因胰島素分泌損害（假如是I型的話(huà)，是葡萄糖激酶損害，我們在型里面討論）。第二，GLUT－2的表達下降，GLUT－2主要存在于肝臟和胰腺，影響葡萄糖向β細胞的運輸，進(jìn)而影響β細胞分泌胰島素。第三，胰島素受體底物受抑。IRS－1和IRS－2與糖尿病關(guān)系比較密切。在動(dòng)物實(shí)驗中，假如把IRS－1敲出，老鼠就會(huì )得糖尿??；如果把IRS－2敲出，它主要出現一些胰島素抵抗，而不至于發(fā)生糖尿病。IRS－2與β細胞發(fā)育不良有關(guān)，把它敲出后β細胞發(fā)育不好，功能出現紊亂。第四，β細胞里面如果存積過(guò)多物質(zhì)，如甘油三酯\胰淀素（TG存積過(guò)多可以是遺傳性的，也可以是獲得性的如脂質(zhì)過(guò)多）在2型糖尿病人隨病程胰淀素越積越多，沉積過(guò)多，可能造成β細胞損害，已經(jīng)有不少材料報道胰淀素可以使β細胞凋亡。當然這是動(dòng)物實(shí)驗結果。在臨床方面的情況還需進(jìn)一步研究，目前很多學(xué)者認為是有損害的。老年人β細胞里面的胰淀素就是越來(lái)越多，而 2型糖尿病在老年人中發(fā)病率特別高，二者可能有關(guān)。
繼發(fā)性的原因有，第一，葡萄糖和脂肪的毒性可以造成β細胞的一些缺陷，通過(guò)具體的物質(zhì)比如說(shuō)糖化終末產(chǎn)物，氧化性的自由基及羧基應激（非氧化的一種途徑），細胞因子（NO，EP還有 TNF-α），游離脂肪酸和葡萄糖的循環(huán)。糖脂代謝有共同通道，相互影響。游離脂肪酸升高，Ⅰ型輔酶A和丙酮酸脫氫酶活性下降，三羧酸循環(huán)受抑制，葡萄糖氧化障礙，血糖增高；丙酮酸羧化酶活性增高，促進(jìn)糖異生，血糖升高。另一方面，血糖升高，三羧酸循環(huán)減弱，三肽糖減少，合成TG原料減少，游離脂肪酸增加。第二，細胞凋亡，β細胞數量減少。高血糖可以通過(guò)細胞因子引起細胞凋亡數目減少。
在治療2型糖尿病過(guò)程中服用改善功能的藥物也許是有效的，比如說(shuō)噻唑烷二酮。
β細胞功能逐漸喪失的因素，就是脂肪毒性，糖毒性。糖的毒性可以引起蛋白糖化，蛋白糖化對β細胞也是有損害的，β細胞里也有蛋白質(zhì)，它也可以糖化；脂肪毒性主要是高甘油三酯，進(jìn)去以后它同樣會(huì )引起異常。還有胰淀素的沉淀，高血糖毒性有多個(gè)方面幾路夾攻。所以β細胞功能到逐漸下降。
前面主要講述了胰島素抵抗和β細胞功能紊亂的機制，以下是針對這些采取的對策。首先，緩解胰島素抵抗；其次，改善β細胞功能。緩解胰島素抵抗，首稱(chēng)考慮烷噻唑烷二酮類(lèi)藥，它一方面可以降低游離脂肪酸，明顯改善胰島素抵抗，胰島素抵抗被改善糖代謝也明顯改善。另一方面降低胰島素前體/胰島素的比例,胰島素前體是有害物質(zhì)，減少前體也就保護了β細胞功能。正常機體有少量胰島素前體，一般不超過(guò)10%。2型糖尿病的患者往往就是20，30甚至更多,這就證明β細胞功能差。很多病人經(jīng)過(guò)噻唑烷二酮類(lèi)藥特別是羅格列酮治療后，胰島素前體有明顯的下降,比例也有明顯的下降，說(shuō)明它對β細胞功能的保護作用。其次,對胰島素抵抗必須要嚴格控制代謝綜合征， 1999年世界衛生組織給代謝綜合征做了一個(gè)小結，得出一個(gè)工作定義，里面有幾項內容：2型糖尿病，IGT，胰島素抵抗，其中的兩項是主要的成份，必須再加上另外至少兩個(gè)以上的成份，如高血壓，血脂紊亂，中心性肥胖，微量白蛋白尿。代謝綜合征的基本代謝障礙就是胰島素抵抗，所以一定要控制。至于控制到什么程度，請參閱相關(guān)資料。糖尿病的控制目標不僅僅是糖尿病，實(shí)際上也是代謝綜合癥的控制?？梢杂靡恍┒纂p胍，二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，可以改善糖代謝。
2型糖尿病自然病程中不同時(shí)期的病理生理變化特點(diǎn)和藥物治療策略
保護β細胞,不斷出現的新藥物中的一些有利于保護β細胞功能，而且有些藥物純粹是針對來(lái)保護β細胞功能來(lái)開(kāi)發(fā)的，但這些藥大部分還在實(shí)驗室階段。其中，格列美脲已經(jīng)用在于臨床。首先要避免用無(wú)效的大劑量的抗糖尿病的藥，目前在臨床方面，還有很多病人血糖很高仍然只用降血糖的藥物，血糖不容易控制好，糖毒性繼續損害β細胞。這種情況應該加用胰島素增敏劑，或者加一些小劑量的胰島素，以阻斷糖毒性及阻斷脂肪毒性。噻唑烷二酮類(lèi)藥對β細胞功能沒(méi)有抑制，在這種情況下加用，血糖就能夠控制得很好。而且對β細胞有好處。此外，可采用一些促早時(shí)相胰島素分泌的藥物，早時(shí)相分泌對糖代謝很重要。
第一時(shí)相是快速的釋放胰島素，在靜脈推注葡萄糖后高峰就出現，持續10分鐘左右，這個(gè)峰是維持正常血糖平衡的需要，也是正常肝臟胰島素化所必需的，胰島素化后對糖代謝非常有利。如果第一時(shí)相消失，就是糖尿病的早期缺陷，進(jìn)一步發(fā)展為糖尿病。
噻唑烷二酮類(lèi)藥的作用主要是抑制脂肪細胞分泌TNF-α，它與受體結合，進(jìn)入細胞核，抑制TNF-α分泌，胰島素抵抗明顯減輕。
比較TNF-α與噻唑烷二酮作用，前者促進(jìn)脂肪分化，抑制葡萄糖的運轉，而后者恰好相反。
噻唑烷二酮類(lèi)藥治療2型糖尿病，是通過(guò)改善胰島素抵抗并且保護β細胞功能發(fā)揮作用。它單用或和二甲雙胍合用可以控制血糖而不至于引起低血糖。它還具有保護心血管的效應。如：改善血脂紊亂，降低腎臟微量白蛋白的分泌，降低血壓，增強血栓溶解功能等。
噻唑烷二酮類(lèi)藥物對體脂的影響，體脂的變化主要是增加外周皮下脂肪量,減少肝臟內和內臟的脂肪量，可能增加總的脂肪氧化程度。
下面我們說(shuō)文迪雅如何改善細胞功能。
我們通過(guò)HOMA 模型來(lái)作一探討，胰島素抵抗和β細胞功能我們都可以用公式計算了，但是這個(gè)公式計算出來(lái)的是它的平均改變不是絕對值。用安慰劑，結果顯示胰島素抵抗和它原來(lái)基礎比較增加了7.9的數值，而β細胞功能則降低了4.5，說(shuō)明功能有所下降。但用羅格列酮后，情況改善了，胰島素抵抗負值增加，即胰島素抵抗減少，同時(shí)β細胞功能正的增加，說(shuō)明β細胞功能得到改善。
這是美國、加拿大與法國還有瑞典聯(lián)合進(jìn)行的一個(gè)研究。這個(gè)研究進(jìn)一步說(shuō)明羅格列酮能夠降低內源性的胰島素水平，用藥后胰島素前體\胰島素比值降低，有利于β細胞功能改善。
總之，噻唑烷二酮類(lèi)藥物改善β細胞功能、減少胰島素抵抗，主要是通過(guò)降低TNF-α水平，減少游離脂肪酸，同時(shí)降低胰島素前體和胰島素的比值。
中國的多中心、雙盲、隨機對照實(shí)驗共選了771個(gè)，入選隨機分組，有兩組統計。我們主要看IGT類(lèi)人群，IGT是異向性的人群，給藥以后，他們至少有一個(gè)治療激素過(guò)程。EE是IGT減去違反用藥規定的人。
結果顯示：安慰劑加磺酰脲類(lèi)藥物，三個(gè)月后FDP變化不明顯；羅格列酮加磺酰脲類(lèi)藥，FDP明顯下降，程度隨羅格列酮劑量增大而增加。用藥后脂肪酸沒(méi)什么大的變化，說(shuō)明對肝臟沒(méi)有明顯的損害。
二甲雙胍也是一個(gè)很好的降糖藥，它對胰島素抵抗，對代謝綜合癥都有好處，特別是對胰島素的抵抗。二甲雙胍與噻唑烷二酮類(lèi)藥合用對2型糖尿病的控制也很有效。
GLP－1系小腸促胰島素H,促進(jìn)餐間胰島素分泌。GLP－1對2型糖尿病有明顯效果，注射的GLP－1可被DPP－IV(二肽基肽酶)快速降解。
GLP－1（1）可以促進(jìn)胰島素的分泌，（2）促進(jìn)胰島素生物合成的各個(gè)步驟，（3）降低已生成的胰高血糖素，（4）對無(wú)刺激胰島素分泌無(wú)影響。
DPP－IV抑制劑的研究目前很熱，但大部分未用于臨床
Exendin－4是GLP－1的長(cháng)效類(lèi)似物，促進(jìn)β細胞的新生和復制，使β細胞質(zhì)量增加40％。它進(jìn)入體內不會(huì )馬上被破壞，它的倒數第二個(gè)N末端的氨基酸是甘氨酸，與GLP－1的倒數第二個(gè)是丙氨酸不同，因此它對DPP－IV有高度的耐受性。ADA去年報道它的效果很好。今年的ADA里還報道了NN2211，它也是GLP－1的長(cháng)效類(lèi)似物，但速度更快。
從NGT進(jìn)展至糖尿病的過(guò)程中，機體β細胞功能的改變？
第一期(代償期)：β細胞數量增多以代償胰島素抵抗，分泌足夠的胰島素來(lái)維持正常血糖水平。盡管可能有β細胞肥大，但其功能正常，可能存在潛在的功能異常是葡萄糖刺激β細胞分泌的設定點(diǎn)略有下調，這樣可以分泌更多的胰島素。
第二期(輕度失代償期)：此期β細胞數量無(wú)法再增加以滿(mǎn)足代償需求，血糖開(kāi)始升高，FPC在5.6mmol/l左右。當FPc達6.4mmol/l時(shí)，葡萄糖誘導的急性時(shí)相胰島素分泌消失，但對其它刺激物(例如：精氨酸等)誘導的分泌反應仍然存在，第二相胰島素分泌尚部分存在。β細胞的分化作用喪失，胰島素mRNA水平尚正常。
第三期(嚴重失代償期)：β細胞肥大，但胰島形態(tài)尚正常。血糖繼續升高，達糖尿病診斷水平，葡萄糖誘導的胰島素分泌反應消失，對精氨酸等非糖刺激物的分泌反應亦受損。β細胞脫顆粒，胰島素儲備減少，胰島素mRNA水平下降，合成減少，但仍有一定量的p細胞和功能，分泌一定的胰島素以防止嚴重高血糖和酮癥的發(fā)生。
第四期(失代償并且伴結構損害期)：胰島形態(tài)結構發(fā)生改變，有胰淀粉樣蛋白沉積，糖元和脂滴沉積，胰島纖維化，β細胞凋亡的速率增快。
糖尿病患者中β細胞功能不全的可能原因有那些？
有原發(fā)和繼發(fā)二類(lèi),有的可相互影響。
原發(fā)性: ⑴糖尿病多基因變異導致胰島素分泌損害。⑵MODY中的葡萄糖激酶和肝核因子變異。⑶GLUT2 表達降低,IRS22 表達降低,導致β細胞發(fā)育不良。⑷β細胞中胰淀素沉積過(guò)多。⑸β細胞中TG沉積過(guò)多[ 基因和(或) 攝入脂質(zhì)過(guò)多] 。⑹老年(體脂↑,胰島素敏感性↓,胰島胰淀素↑) 。⑺低出生時(shí)體重等。
繼發(fā)性: ⑴葡萄糖毒性和脂肪毒性,糖基化終末產(chǎn)物(AGEs) ,氧化應激和羰基應激,多種細胞因子,PKC ,脂肪酸2葡萄糖循環(huán)等。⑵β細胞凋亡。
胰島素主要作用是什么？
胰島素主要作用在肝臟、肌肉及脂肪組織，控制著(zhù)糖、蛋白質(zhì)、脂肪三大營(yíng)養物質(zhì)的代謝和貯存。
①對糖代謝的影響。能加速葡萄糖的利用和抑制葡萄糖的生成，即使血糖的去路增加而來(lái)源減少，于是血糖降低。
②對脂肪代謝影響。促進(jìn)脂肪的合成和貯存，抑制脂肪的分解。
③對蛋白質(zhì)代謝的影響。促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，阻止蛋白質(zhì)的分解。
④胰島素可促進(jìn)鉀離子和鎂離子穿過(guò)細胞膜進(jìn)入細胞內；可促進(jìn)脫氧核糖核酸（DNA），核糖核酸（RNA）及三磷酸腺苷（ATP）的合成?！ ?span lang="EN-US"> ⑸、體內對抗胰島素的激素。
