女性生殖與能量代謝
摘要：人類(lèi)為維持正常的生理功能及日?；顒?dòng)，需自食物中的脂肪及糖類(lèi)攝取能量，并以甘油三酯（TG）的形式在脂肪組織中適量?jì)Υ嬉詡浼庇?。對于女性而言其能量代謝與生殖發(fā)育的關(guān)系十分密切. 許多證據提還示脂肪組織分泌各種因子進(jìn)入血流，調節各系統的功能。其中闡明最清楚的是瘦素。瘦素的發(fā)現提出了調節食欲、進(jìn)食行為、能量消耗、生殖功能，在外周與中樞之間存在著(zhù)新的反饋環(huán)。本文對此問(wèn)題進(jìn)行了闡述.
關(guān)鍵詞：女性生殖 能量代謝 瘦素
課前問(wèn)答：
測測你對瘦素了解多少（判斷題）
A 女性瘦素水平低于男性
B 男女脂肪分布上有不同
C 雌孕激素對其有誘導作用，雄激素為抑制作用
D 隨脂肪重量增加瘦素分泌減少
E 長(cháng)時(shí)間強力運動(dòng)可降低瘦素水平
F 增加胰島素的分泌，促進(jìn)胰島素的作用
能使子宮內膜產(chǎn)生增生期改變的激素是
A 孕激素 B 雄激素 C 雌激素 D 絨毛膜促性腺激素 E 生乳素
能量代謝的調節
人類(lèi)為維持正常的生理功能及日?；顒?dòng)，需自食物中的脂肪及糖類(lèi)攝取能量，并以甘油三酯（TG）的形式在脂肪組織中適量?jì)Υ嬉詡浼庇?。饑餓時(shí)儲存的TG分解為游離脂肪酸，并氧化為酮體，以支持重要器官（腦、肝、腎、肌肉）的功能。
（一）能量的攝入：
機體通過(guò)調節“食欲”，使能量的攝入與消耗相平衡，體重維持在適當的水平。
食欲的調節有短期及長(cháng)期兩種情況：短期的調節指由于空胃引起的收縮造成饑餓感，及下丘腦葡萄糖水平降低，刺激中樞引起食欲及進(jìn)食的行為。攝入食物后，胃部脹滿(mǎn)感及胃腸道縮膽囊激素（Cholecystokinin，CCK）分泌，引起飽腹感而停止進(jìn)食。 長(cháng)期的調節目的為維持儲存的體脂量、食欲與能量消耗之間的平衡。它涉及外周組織中，與體脂量成比例的激素分泌，（如瘦素及胰島素等）；和下丘腦許多激素及神經(jīng)肽，[如神經(jīng)肽Y（NPY）、β內啡肽（β-EP）、促腎上腺激素釋放激素（CRH）等]，組成的神經(jīng)內分泌網(wǎng)絡(luò )之間的相互作用。
瘦素能降低食欲、增加能耗、抑制脂肪的合成及儲存（詳見(jiàn)后）。胰島素及皮質(zhì)醇則促進(jìn)脂肪的生成及儲存。
NPY為33個(gè)氨基酸的多肽，由下丘腦弓狀核（ARC）分泌，是最強的食欲促進(jìn)物質(zhì)。并能促進(jìn)脂肪的儲存。NPY的表達受到小量胰島素、瘦素、CRH的抑制；大量胰島素引起的低血糖、皮質(zhì)醇則促進(jìn)NPY的表達。
β-EP由下丘腦ARC的阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)原分泌的POMC裂解而成。也能促進(jìn)食欲，但增強脂肪分解。
相反，下丘腦的室旁核（PVN）有CRH神經(jīng)原，分泌的CRH抑制食欲、通過(guò)增加交感神經(jīng)的活性，增加能耗。應激、饑餓、CCK、瘦素刺激CRH的分泌，皮質(zhì)醇抑制之。
（二）能量的消耗：
脂肪組織TG的降解受到機體活動(dòng)狀態(tài)、營(yíng)養物質(zhì)、神經(jīng)、激素的調節。運動(dòng)、饑餓、兒茶酚胺（通過(guò)β1、2、3腎上腺能受體）、ACTH、GH促進(jìn)TG的分解。胰島素、胰島素樣生長(cháng)因子（IGF-1）、前列腺素（PGE）、α2腎上腺能受體則抑制TG的分解。
（三）肥胖及其危害
脂肪細胞自“前脂肪細胞”分化而來(lái)，可在胎齡15-23周時(shí)觀(guān)察到。這一過(guò)程受表皮生長(cháng)因子（EGF）、胰島素、皮質(zhì)醇、過(guò)氧化酶體增殖激活受體(PPARγ)的影響。脂肪細胞數目及體積的增加速度在出生后2年內最高，在青春發(fā)育期脂肪細胞數目的增加又出現第二個(gè)高峰。以后趨于穩定。
脂肪組織過(guò)多引起的肥胖有兩種情況：1 脂肪細胞的數目及體積都增多。2 脂肪細胞數目正常，僅體積增大。前者發(fā)病年齡早，往往在20歲以前；肥胖較嚴重，且常難以逆轉。
引起肥胖的病因可為下丘腦異常、遺傳、激素、藥物等。
肥胖者的脂肪組織將體內的雄激素轉變?yōu)榇仆乃俾瘦^非肥胖者增高2-5倍。其雌激素的代謝途徑也有改變，生成較多的有生物活性的雌三醇。這兩種來(lái)源的雌激素并無(wú)周期性波動(dòng)，不能對垂體下丘腦形成正反饋刺激，因此引起無(wú)排卵、月經(jīng)異常，并易于發(fā)生子宮內膜增生或腺癌。不僅如此，肥胖者血性激素結合蛋白低，游離雄激素水平增高，造成多毛、閉經(jīng)，也易于發(fā)生血脂異常、胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、冠心病等疾病。
瘦素
瘦素為含167aa的蛋白物質(zhì), MW 16 Kda。 1994年在ob/ob小鼠確認，為肥胖（ob）基因編碼的蛋白產(chǎn)物。人類(lèi)ob基因位于7號染色體q31, 長(cháng)約20 Kb, 由3個(gè)外顯子，2個(gè)內含子組成。瘦素主要由皮下白色脂肪表達，在某些情況下，胎盤(pán)、乳腺上皮細胞、骨骼肌也有少量表達。促進(jìn)瘦素分泌的物質(zhì)有：胰島素、皮質(zhì)醇、急性感染、細胞因子（腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1等）；抑制的因素有：寒冷、β腎上腺能激動(dòng)劑、生長(cháng)激素（GH）、甲狀腺素、抽煙等。
瘦素分泌為高頻脈沖式。有與皮質(zhì)醇相反的晝夜節律，血濃度在上午9時(shí)最低，午夜1時(shí)最高。在循環(huán)中瘦素與其結合蛋白（至少2種，176 Kda和240 Kda）結合。游離者有生物活性。由腎臟清除。
血中瘦素的濃度與體重指數（BMI）、體脂量正相關(guān)。禁食時(shí)瘦素水平升高，飽食時(shí)降低?？赡苁峭ㄟ^(guò)胰島素的調節實(shí)現的。整體及離體的研究都顯示胰島素促進(jìn)ob基因的表達及瘦素的合成。女性血瘦素水平高于男性，脈沖幅度也大；這是由于雄激素抑制瘦素的表達，及婦女皮下脂肪多于男子所致。月經(jīng)周期中血瘦素水平以中黃體期最高，早黃體期、晚卵泡期、早卵泡期順序減低。
瘦素受體(ob-R)：屬I類(lèi)細胞因子受體家族，位于4號染色體diabetes（db）位點(diǎn)上。MW 80-100Kda。分為兩種：長(cháng)體Rb含302 aa，有跨膜及胞內區域，介導Janus 激酶-信號傳導及轉錄活化因子(Janus kinase -signal transducer & activator of transcription , JAK-STAT)的激活。為主要的信號傳導形式。Rb存在于下丘腦的ARC內NPY、POMC神經(jīng)原、腹內側核（VMN，為飽食中心所在）、室旁核內CRH神經(jīng)原、胰腺、T淋巴細胞、卵巢、肝、胎盤(pán)、心、垂體、腎等。短體Ra含34 aa，無(wú)激活JAK-STAT所必需的胞內區域，可溶。廣泛分布于外周組織中，如蛛膜從、腦微血管、腎、肺、肝，可能起運輸瘦素、及透過(guò)血腦屏障的作用。
肥胖與瘦素的關(guān)系：ob/ob小鼠由ob基因突變引起，其活性瘦素缺乏，引起肥胖、低促性腺性腺功能性低減。敲除ob基因后，給予重組瘦素，可減輕體重、恢復生育功能。另一種db基因突變引起db/db小鼠也有肥胖、糖尿??；其瘦素受體的胞內信號區突變，引起瘦素抵抗,；ob基因卻過(guò)度表達而血瘦素水平增高。人類(lèi)肥胖者與消瘦者比，脂肪細胞瘦素含量及血游離瘦素水平升高，脈沖幅度增大。主要是瘦素受體抵抗引起。瘦素抵抗的原因尚未闡明，可能是瘦素分泌異常、或受體的信號傳導或效應系統異常、 或血腦屏障異常使瘦素通過(guò)減少、腦內細胞因子的抑制等。此時(shí)給予外源性瘦素不能起到減肥的作用。人類(lèi)ob基因突變所致先天性瘦素缺乏情況極為罕見(jiàn)。
瘦素對能量代謝的影響：瘦素是一種外周組織代謝的信號，通過(guò)傳遞到下丘腦，參與維持能量的平衡。禁食時(shí)，脂肪組織中能量?jì)Υ鏈p少，血瘦素水平下降；解除了對下丘腦NPY、POMC神經(jīng)原的抑制，引起食欲及進(jìn)食增加，以補充能量之不足。消瘦、神經(jīng)性厭食患者血瘦素水平低下，CRH分泌亢進(jìn)，引起高皮質(zhì)醇血癥及腎上腺能激活。飽食時(shí)，血瘦素水平增高，抑制了NPY的分泌，使食欲降低，能耗增加，脂肪合成減少，分解增加。瘦素還可能有其他作用：如調節胰腺β細胞功能；調節其他垂體激素的分泌，引起甲狀腺素、GH分泌的下降；下丘腦垂體腎上腺軸的激活；調節心血管系統；調節免疫功能使TH1細胞生成的細胞因子減低等。
女性生殖與能量代謝
早在1970年Frisch和Revelle已報告：身高
已知下丘腦適當頻幅的GnRH脈沖分泌是激活青春發(fā)育及維持正常卵巢周期的關(guān)鍵。GnRH脈沖分泌異?？梢鹣虑鹉X性閉經(jīng)。NPY、β-EP、CRH都有抑制GnRH- LH 脈沖分泌的作用。因此，禁食、消瘦時(shí)瘦素水平降低，NPY、POMC神經(jīng)原的興奮使GnRH- LH 分泌受到抑制，引起閉經(jīng)。由于妊娠、分娩、哺乳對婦女是個(gè)負擔，需要足量的脂肪提供能量。體重過(guò)低不能勝任時(shí)，機體為了保護自己，暫時(shí)自動(dòng)停止了生育的功能。相反，飽食后營(yíng)養充足，瘦素水平增高，抑制了NPY、POMC神經(jīng)原的功能，便能促進(jìn)GnRH- LH 分泌，促進(jìn)性成熟及生殖。有研究顯示青春發(fā)育期，隨著(zhù)血瘦素水平上升至12.2ng/ml（ 相當于29.7%體脂比、BMI 22.3），初潮年齡有所提早。消瘦性閉經(jīng)者隨著(zhù)體重的增加，月經(jīng)及排卵有可能恢復。
此外在卵巢水平，瘦素能抑制IGF-1或 IGF –1 + FSH誘導的 E2生成。其生理意義尚待闡明。
參考文獻
1． Becker KL (ed) Principles and practice of endocrinology and metabolism. 3rd ed Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p.1233-1247, 1686-1690
2． Yen SSC,Jaffe RB, Barbieri RL (ed) Reproductive endocrinology 4th ed Philadelphia, WB Saunders Co, 1999, p.447-450, 192-193.
請選出正確答案
A絕經(jīng)期抑制素的下降晚于FSH的上升和E2的下降
B 抑制素可作為卵巢功能下降的指標
C 胎盤(pán)也可以產(chǎn)生抑制素，但不產(chǎn)生激活素
D 檢測羊水中的抑制素濃度可以預測21三體型綜合征
參考答案：BD
A 絕經(jīng)期抑制素的下降早于FSH的上升和E2的下降
C 胎盤(pán)可以產(chǎn)生抑制素，也可以產(chǎn)生激活素
下面說(shuō)法中正確的是
A瘦素的中樞性作用主要通過(guò)下丘腦-神經(jīng)肽通路實(shí)現
B NPY是目前所知的最強效的食物攝入抑制物
C NPY的活性過(guò)度抑制可導致肥胖的產(chǎn)生
D 瘦素還可作用于外周，抑制胰島素的外周作用
參考答案：AD
B NPY是目前所知的最強效的食物攝入誘導物
C NPY的活性過(guò)度表達可導致肥胖的產(chǎn)生
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