女性激素補充治療與乳腺疾病
摘要：激素補充治療（hormone replacement therapy，HRT），對維護絕經(jīng)婦女的健康，提高生活質(zhì)量有重要的作用，同時(shí)有增加子宮內膜癌及乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險。由于存在風(fēng)險，使許多婦女，甚或醫生對HRT存有疑慮。本文作者通過(guò)多年臨床觀(guān)察及對流行病資料的回顧對HRT與乳腺癌之間的關(guān)系以及如何降低HRT的乳腺癌風(fēng)險與危害進(jìn)行了闡述。
關(guān)鍵詞：HRT 乳腺疾病 風(fēng)險
這里所談的激素補充治療（hormone replacement therapy，HRT），指的是女性激素（雌、孕激素）補充治療。HRT對維護絕經(jīng)婦女的健康，提高生活質(zhì)量有重要的作用，同時(shí)有增加子宮內膜癌及乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險。由于存在風(fēng)險，使許多婦女，甚或醫生對HRT存有疑慮。在20世紀80年代以后，對凡存有子宮的婦女均配伍孕激素，而且這方面的研究不斷進(jìn)展，結果表明，每個(gè)周期使用孕激素達12－14d，可將子宮內膜癌的的風(fēng)險降低到一般人群的水平，基本消除了這方面的顧慮。HRT與乳腺癌的關(guān)系復雜，經(jīng)歷了50余年的實(shí)踐，至今仍未能得出確切的結論，配伍孕激素也未能降低乳腺癌的風(fēng)險。因此，對乳腺癌的擔心成了當前HRT的主要障礙。以下分別對HRT與乳腺疾病相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行闡述。
HRT的乳腺癌風(fēng)險評估
正確評估HRT的乳腺癌風(fēng)險十分重要，估計過(guò)高會(huì )使許多婦女及醫生對HRT望而卻步，估計過(guò)低又會(huì )使人們對其喪失警惕。
?。ㄒ唬┤橄侔┑陌l(fā)病概況與趨勢
乳腺癌是婦女最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是婦女癌癥死亡的首位或第2位的原因。在世界范圍內，乳腺癌的發(fā)病率有逐年增高的趨勢。此外，乳腺癌的發(fā)病率及死亡率有顯著(zhù)的地區差異，北歐、北美地區較遠東、非洲及南美洲等地的發(fā)病率高；發(fā)達國家中除日本以外，乳腺癌的發(fā)病率較發(fā)展中國家約高10倍。這種差異、反映了各地在遺傳易感性、內源激素水平、生活方式、環(huán)境及乳腺癌檢查等方面的不同。
?。ǘ┤橄侔┑娘L(fēng)險因素
依相對危險度（relative risk，RR）分為高風(fēng)險、中風(fēng)險及一般風(fēng)險因素。
1．高風(fēng)險因素（RR＞4）：（1）老年女性：乳腺癌的發(fā)病隨年齡增加而增多。1992－1996年國外的資料表明，35～39歲女性乳腺癌的發(fā)病率為59／10萬(wàn)，而55～59歲者則為296／10萬(wàn)，并繼續增高直至70歲左右；（2）出生在北美、北歐地區的居民；（3）BRCA1、BRCA2基因變異：該二基因為乳腺癌的抑癌基因，前者位于第17號染色體短，后者位于第13號染色體上。該二基因發(fā)生變異時(shí)，乳腺癌的發(fā)病率增高，其中BRCA1基因更為重要。在全部乳腺癌病例中，遺傳因素導致者不足10％，其發(fā)病特點(diǎn)為早發(fā)乳腺癌（通常在40～50歲前發(fā)?。?，遺傳方式為常染色體顯性遺傳；（4）一級親屬中有早發(fā)乳腺癌患者2例。由于基因變異尚難在人群中進(jìn)行普查，因此遺傳病史有重要參考價(jià)值；（5）單側乳腺癌患者；（6）絕經(jīng)后乳房相密度達75％（與密度＜5％者相比）。
2．中風(fēng)險因素（RR＝2.1－4.0）：（1）一級親屬中早發(fā)乳腺癌患者1 例；（2）乳腺活組織檢查顯示有不典型增生；（3）胸部高劑量放射史，特別是青少年期的治療；（4）絕經(jīng)后高骨密度者。
3．一般風(fēng)險因素（RR＝1.1－2.0）：（1）首次分娩年齡＞30歲；（2）月經(jīng)初潮年齡＜12歲；（3）絕經(jīng)年齡＞55歲；（4）未生產(chǎn)過(guò)；（5）未經(jīng)長(cháng)期哺乳；（6）肥胖；（7）口服避孕藥；（8）HRT：至少應用5年以上，多數報道是應用8～10年以上風(fēng)險才有增加。諸多資料的薈萃分析表明，用HRT婦女乳腺癌的RR為1.02～1.35，乳腺癌的發(fā)病率僅有輕度增加。
當兩種或兩種以上風(fēng)險因素同時(shí)存在時(shí)，RR還將上升，如乳腺活組織檢查是不典型增生者，乳腺癌RR可達4，若其一級親屬中再有乳腺癌患者，RR則高達11。停藥5年，風(fēng)險不再增加。上述資料多基于觀(guān)察性的流行病學(xué)調查及其薈萃分析。目前有兩項關(guān)于HRT的大樣本前瞻性隨機試驗正在英國（研究為The MRC WISDOM Study：Women's International Study of Long Duration Oestrogen Use After Menopause）及美國（研究為 The Women's Health Initiative）進(jìn)行，這些試驗的完成將為長(cháng)期HRT的利弊提供更為確切的信息。
HRT者乳腺癌的臨床特點(diǎn)
1976年，Burch等報道了用HRT者的乳腺癌患者較未用者的死亡率低。20余年來(lái) ，多數研究資料表明，與未用HRT者相比較，HRT者乳腺癌的發(fā)病年齡稍偏早，早期乳腺癌所占比例、腫瘤細胞高分化率及腫瘤細胞雌激素受體陽(yáng)性率明顯增高，液窩淋巴結轉移率明顯低，預后也較好。O'Connor等報道，用HRT者與未用HRT者的免疫組織化學(xué)標記bcl-2、P53及E-鈣粘連蛋白有差異，護士健康研究（Nurse's Health Study）中的病例對照研究表明，HRT組乳腺癌死亡的RR低于未用HRT組，目前用HRT組及既往用HRT組分別為0.76及0.83。上述結果可能與HRT組有嚴密監測從而能發(fā)現早期病例有關(guān)。然而，來(lái)自乳腺癌篩查中心的前瞻性觀(guān)察，在排除監測的偏倚后，仍發(fā)現HRT組乳腺癌中腫瘤細胞高分化率較未用HRT組為高，表明HRT對乳腺癌的預后可能還有直接的作用。
HRT對乳腺癌的治療與復發(fā)的影響
單側乳腺癌患者為乳腺癌高風(fēng)險因素，當然對用HRT的顧慮就更多，一怕腫瘤復發(fā)，二怕對側發(fā)生乳腺癌，因此有關(guān)的資料較少，難以從中得出可信的結論。近年來(lái)不少學(xué)者對上述觀(guān)點(diǎn)提出質(zhì)疑，認為乳腺癌婦女絕經(jīng)后的生活質(zhì)量理應受到關(guān)注，一律禁忌用HRT未必十分妥當。有研究報道，HRT對三苯氧胺及細胞毒化學(xué)治療藥物的抗癌作用沒(méi)有干擾。Verhaul等綜合14份資料的結果顯示，采用HRT的953例乳腺癌患者中，有59例復發(fā)（6.2%）；未用HRT的600例中，有88例復發(fā)（14.7％），HRT降低了復發(fā)率，改善了預后，與其他學(xué)者報道的HRT降低了乳腺癌患者的死亡率相一致。最近，Marttunen等及Beckmann等資料表明，乳腺癌患者用與未用HRT者相比較，乳腺癌復發(fā)及對側乳腺癌發(fā)生率沒(méi)有顯著(zhù)差異。至少可以認為，HRT對乳腺癌患者的預后沒(méi)有明顯的負面影響。美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì )的意見(jiàn)是，絕經(jīng)后已經(jīng)治療的乳腺癌患者絕非不能考慮用HRT，而是要慎重，需全面衡量利弊，并向患者交代有關(guān)情況。至于哪些乳腺癌患者可以用HRT，以及何時(shí)開(kāi)始，還需要探索。目前，一項關(guān)于乳腺癌患者用HRT，設計完善的前瞻性隨機試驗，正在美國、瑞典及英國進(jìn)行、待結果發(fā)表后，可望得到明確的結論。當前國內對此問(wèn)題宜取慎重態(tài)度。
乳腺增生與HRT
眾所周知，雌激素可以促進(jìn)正常乳腺細胞或乳腺癌細胞的增殖，促使潛在的乳腺癌發(fā)展，但無(wú)致基突變的作用，在細胞惡性轉化中不起作用。
乳腺增生好發(fā)于中年婦女，是一種常見(jiàn)的良性乳腺疾病，不是用HRT的禁忌證。然而需指出，必須由有經(jīng)驗的醫師予以診斷，以免漏診乳腺癌；當乳腺活組織檢查（活檢）結果為不典型增生時(shí)，則不應用HRT，在乳腺活檢中此類(lèi)情況少于5％。
如何降低HRT的乳腺癌風(fēng)險與危害
HRT對維護絕經(jīng)婦女的健康，提高她們的生活質(zhì)量有諸多好處，使用得當，其益處遠超過(guò)其弊端。但是，降低乳腺癌風(fēng)險、減少其危害，仍是不容忽視的問(wèn)題?，F將可靠的措施介紹如下：
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對于用HRT適應證者，治療前應詳細詢(xún)問(wèn)病史及行身體檢查，具體分析乳腺癌的風(fēng)險因素以排除禁忌證的存在。
?。ǘ﹪烂茈S訪(fǎng)，作好乳腺癌監測
至今，乳腺癌尚無(wú)有效的一級預防措施。因此，定期進(jìn)行乳腺監測、及時(shí)診斷、治療早期病例，是降低乳腺癌死亡率、減少其危害的主要手段。
1．常用的乳腺監測方法：（1）乳房自我監測：希望通過(guò)婦女定期作乳房自我檢查，發(fā)現腫塊，及時(shí)就診，從而改善乳腺癌的預后。20世紀70年代英國的資料表明，經(jīng)過(guò)10年隨診，監測者與未監測者的乳腺癌病死率沒(méi)有差異，而芬蘭的資料表明，監測者乳腺癌的死亡率較未監測者降低了25％?？傊?，目前尚缺乏有力的證據表明此種監測確實(shí)能降低乳腺癌的死亡率。由于該法簡(jiǎn)便，若能掌握正確的檢查方法并能認真施行，仍不失為一種監測手段。（2）乳房臨床檢查：此項檢查已被列為婦女的常規查體項目。20世紀60年代，瑞典瑪爾摩市基于人群的乳腺癌篩查經(jīng)驗表明，此法檢出乳腺癌的效力差，對良性乳腺疾病檢出率 高。增加了大量診斷性活檢工作。因此，只能用作乳腺監測的輔助手段。（3）乳房相：使用較為普遍，也積累了相當的經(jīng)驗。其他如熱成相、超聲檢查、CT及磁共振成像等，由于篩查效力并不優(yōu)于乳房相或是價(jià)格昂貴，均不適用于常規監測。乳房相篩查乳腺癌的假陰性率約20％，假陽(yáng)性率為5％～10％，二者均易發(fā)生于較年輕的婦女，并隨年齡增加而降低。
上述各種檢查方法，均有一定的限制，目前多數乳腺監測是采取臨床檢查與乳房相聯(lián)合應用。
2．乳腺監測的有效性與實(shí)踐：大量隨機臨床試驗結果表明，50～69歲婦女定期行乳腺監測，隨診7～10年，監測組乳腺癌死亡率較對照組降低30％，差異顯著(zhù)，非隨機試驗也得到了類(lèi)似結果。乳腺監測由有經(jīng)驗的醫師施行，是保證其有效性的重要環(huán)節。乳房相不能確定的病變，采用其他方法進(jìn)一步檢查；對惡性及可疑為惡性的病變，則應行活組織的檢查，做出最后確診及制定治療方案，不可輕易放過(guò)。Litherland等的研究表明，HRT可使乳房相的密度增加，降低乳腺癌檢出的敏感性，增加了間期癌的發(fā)生率。不同的HRT方案對乳房相密度的影響也不相同。目前乳腺監測的間隔，各國有所不同，鑒于HRT對乳房相的影響，絕經(jīng)后采用HRT的婦女最好每年進(jìn)行一次乳腺監測。
前述的HRT與乳腺癌風(fēng)險的資料，是基于多年來(lái)對常用的激素種類(lèi)、劑量、用藥途徑與方案的臨床觀(guān)察。當今HRT趨于低劑量化，藥物種類(lèi)、劑型不斷推新，這些因素可能會(huì )影響到乳腺癌的風(fēng)險；植物雌激素對乳腺癌風(fēng)險的影響更是新問(wèn)題，均需要進(jìn)行大樣本、前瞻性隨機臨床試驗來(lái)驗證。
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