激素治療對骨密度的影響--絕經(jīng)后雌孕激素干預治療（PEPI）的結果
摘要：骨質(zhì)疏松是一個(gè)重要的健康問(wèn)題，常能產(chǎn)生嚴重后果,骨密度（BMD）降低是骨折的重要預測因素。本文通過(guò)觀(guān)察絕經(jīng)后婦女應用激素替代療法對脊椎和髖骨骨密度的影響的研究發(fā)現雌激素替代療法在臨床上能增加重要骨質(zhì)部位的BMD。
關(guān)鍵詞：激素治療 骨密度 影響
骨質(zhì)疏松是一個(gè)重要的健康問(wèn)題，骨密度（BMD）降低是骨折的重要預測因素；尤其是基準和髖骨的骨折，常能產(chǎn)生嚴重后果，包括疼痛，不能運動(dòng)，生活不能自理，甚至死亡。骨質(zhì)疏松的定義為BMD比年輕白種婦女平均骨量減少2.5SD，其發(fā)生率在老年白種婦女中最高，但是所有種族男女性別都有發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險，超過(guò)50歲的白種婦女約有20%同時(shí)發(fā)生脊椎和髖骨的骨質(zhì)疏松。
總體來(lái)講，老年本身意味逐漸丟失骨量，隨著(zhù)年齡增長(cháng)，骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率增加。在絕經(jīng)后的最初10年中，大多數婦女骨質(zhì)迅速減少，比單純年齡因素預測的減少值為多。這種加速的骨量丟失是由于卵巢功能竭衰導致雌激素降低所引起。
雌激素能預防骨量丟失，從而預防骨折，被認為是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥最佳預防方法。然而有關(guān)雌激素對BMD的作用尚有不少問(wèn)題。例如：?jiǎn)渭兇萍に厥欠衲軠p慢因絕經(jīng)及老年而引起的骨質(zhì)丟失，是否能維持BMD，此外，假定雌激素能增加BMD，則增加的時(shí)間是相對較短（一年）或者較長(cháng)。另外在雌激素替代治療中加上孕雌素是否能增加雌激素的保持骨量的作用，因為孕素單獨應用可能增加BMD。在有子宮的絕經(jīng)后婦女中，激素替代療法，通常應用雌、孕激素聯(lián)合治療。而雌孕激素聯(lián)合治療比雌激素單獨治療在保持骨量方面是否更有效也是一個(gè)重要問(wèn)題。以下這些因素對BMD均有影響，這些因素包括吸煙，飲酒，鈣涉入量，體力活動(dòng)，不同民族，原來(lái)的骨量，分娩次數，絕經(jīng)后的年數，以及是否早年施行過(guò)卵巢切除手術(shù)等。以上這些因素能否改變雌激素對骨量的影響也是一個(gè)尚未知曉的問(wèn)題。一般均用單光子或雙光子吸收光譜儀測定BMD。但對于在短期內發(fā)生的較小的BMD變化，此方法不夠精密。20世紀80年代末，發(fā)明的雙光子X光吸收（DXA）骨密度測定儀，在測定BMD時(shí)，精密度高得多，但至今此方法應用于臨床作BMD的逐年變化測定者尚數少數。本研究對二個(gè)重要的骨質(zhì)部位（脊椎及髖骨）應用多種激素治療方案，并應用DXA在PEPI實(shí)驗中作BMD變化的研究。
設計
有關(guān)PEPI實(shí)驗的合理性以及背景資料，已在別的有關(guān)文獻中敘述。PEPI是有七所美國臨床中心所進(jìn)行的為期三年的隨機雙盲有安慰劑對照的臨床實(shí)驗。PEPI的主要目標是比較不同的激素替代治療方案在健康的絕經(jīng)后婦女中，有關(guān)冠狀動(dòng)脈，心臟病危險因素影響的研究。其次。PEPI的目的是觀(guān)察不同的激素替代療法方案對相關(guān)的骨質(zhì)部位BMD的遠期變化。
經(jīng)過(guò)三次篩選，合格的婦女再根據是否有子宮切除手術(shù)而作分類(lèi)，并隨機等分進(jìn)入五個(gè)治療組中的一個(gè)。當然子宮是否切除在用藥方面有所區別，故已切除子宮的婦女在每個(gè)醫療中心均按相同比例并隨機進(jìn)入各治療組。
在隨機分組以后，治療的第一年作三次隨訪(fǎng)，在以后兩年中，每年隨訪(fǎng)兩次，每次隨訪(fǎng)時(shí)其內容包括：癥狀，有否陰道出血，用藥情況，是否堅持用藥，有否不良反應，以及BMD，血壓，體重及身高。在真個(gè)三年過(guò)程中，測量BMD三次：即BMD的基礎值（在隨機分組時(shí)）以及第12個(gè)月以及36個(gè)隨訪(fǎng)時(shí)的BMD。
治療
參加實(shí)驗人員進(jìn)入下列治療方案之一，每一周期按28天計算；
?。?span lang="EN-US">1）安慰劑組；
?。?span lang="EN-US">2）結合雌激素（CEE），0.625mg/d每天（僅用雌激素）；
?。?span lang="EN-US">3）CEE，0.625mg/d每月一次，從第1-12天加安宮黃體酮（MPA），10mg/d；
?。?span lang="EN-US">4）CEE，0.625mg/d每日一次，加MPA，2.5mg/d；
?。?span lang="EN-US">5）CEE，0.625mg/d每日一次，從第1-12天加微?；型?span lang="EN-US">MP）200mg/d。
所有藥物均為口服片劑（CEE及MPA）或膠囊（MP）。具有活性的藥物及安慰劑，其外形相同，兩種MPA（2.5mg及10mg）外觀(guān)也無(wú)區別。有關(guān)設計合理性，組織實(shí)施及藥物安全監測等另文報告。
人選對象
自從1989年12月至1991年2月，共有875例年齡在45～64歲之間的婦女入選本研究，并作隨機分配。入選婦女必須是手術(shù)絕經(jīng)或自然絕經(jīng)（從末次月經(jīng)計算起，超過(guò)1年但小于10年），在第一次篩選之前至少兩個(gè)月末應用過(guò)雌激素或孕激素（隨機分組前4個(gè)月），如果應用甲狀腺激素替代治療者，在初次篩選前其劑量必須穩定至少3個(gè)月。主要排除因素有如下各種：有極度高脂血癥，顯著(zhù)肥胖，嚴重高血壓，最近有心肌梗塞，充血性心律衰竭，卒中（或短暫性缺血性中風(fēng)），
抗心率失常藥物應用者，需要用胰島素的糖尿病患者，以往乳房癌或子宮內膜癌病史，黑色素瘤，5年內患過(guò)非基底細胞皮膚癌病史，高度敏感的促甲狀腺激素增高，脊柱下段或髖骨骨折外傷史者，長(cháng)期甾體類(lèi)激素應用者以及嚴重絕經(jīng)期綜合癥者。
測量方法
骨密度--應用DXA（QDR1000，Hologie，Waltham，Mass）對腰脊椎（L-2至L-4）及髖骨進(jìn)行BMD測定，并由Mayo Clinic PEPI骨量測定質(zhì)量控制中心，對所有骨密度儀進(jìn)行校正，并進(jìn)行質(zhì)量控制。每天對每一臺骨密度測定儀進(jìn)行校正，校正時(shí)應用當地Hologie提供的脊椎模型。每年采用PEPI提供的標準脊椎及髖骨參考標準做校正。對每個(gè)臨床中心，每天脊椎模型校正的質(zhì)控標準誤差在1%的參設值以?xún)?，在基線(xiàn)值測量時(shí)，所有臨床中心其解剖模型的變導系數為：脊椎0.46%；髖骨0.58%。所有BMD測量時(shí)，測試者均采取平臥位，每次測量均重復一次，重復測量時(shí)患者首先離開(kāi)測量?jì)x，然后再次采取平臥位。DXA的軟件程序具有對照的功能，在第二次測量時(shí)允許在相同的測量區域作對比。對于髖骨測量區域包括整個(gè)髖部，股骨頸，ward三角，股骨粗隆，以及粗隆間。在整個(gè)試驗期間三次測量（基礎值，12個(gè)月，及36個(gè)月）脊椎及髖骨的測量值變異系數≦1.2%。
本文所報告的BMD 值，為每次測量時(shí)二次測量的平均值。但有以下例外情況：在基礎測量值時(shí)有3名參試者其脊椎測量只有一次，另6名婦女髖骨測量?jì)H一次；在12個(gè)月測量時(shí)2名參試者脊椎測量?jì)H一次，4名髖骨測量?jì)H一次；在36個(gè)月測量時(shí)，3名參試者脊椎測量一次，1名髖骨測量一次。以上參試者的數據僅采取單次BMD測定值。
以下參試者脊椎測量值不包括在內，即其脊椎BMD僅測量L-2～L-4區域，據此排除了基礎測量時(shí)的4名婦女，12個(gè)月測量時(shí)5名婦女，和36個(gè)月測量時(shí)3名婦女。因此，本研究所包括的婦女總數為基礎測量值時(shí)脊椎870例；36個(gè)月測量時(shí)脊椎831例和髖骨測量中至少有一次掃描為可接受者（脊椎m=814，髖骨n=816）
所有掃描數據通過(guò)電腦，常規發(fā)送至Mayo Clinic的骨量測定控制中心，每1例骨掃描均經(jīng)復核。必要時(shí)根據既定標準重新分析。所有進(jìn)入PEPI的資料其骨密度測量的準確性均獲得骨密度質(zhì)控中心的認可。
人口學(xué)和生活方式資料-在首次就診及每年的隨訪(fǎng)時(shí)，采用標準表格詢(xún)問(wèn)有關(guān)生活情況，為便于分析，按年齡分為兩組；45～54歲及55～64歲；民族則分為白人及其它民族，生活方式的調查包括抽煙、飲酒、鈣攝入和體力活動(dòng)。抽煙及煙酒再各分成：在首次隨訪(fǎng)時(shí)不吸煙及目前吸煙者，不飲酒或目前飲酒者。鈣攝入包括食品及藥品補充，按攝入量分成低中高三組。體力活動(dòng)分為兩組：低體力活動(dòng)組是在指基本不活動(dòng)或者在進(jìn)入研究組前１２個(gè)月以?xún)纫话慊顒?dòng)量屬輕度者，重體力活動(dòng)組是指以往１２個(gè)月從事中度或中度體力活動(dòng)者。
體格檢查-包括血壓、體重、身高、腰圍、臀圍、大腿周徑等，均按標準測量方法于每次隨訪(fǎng)時(shí)測定。整個(gè)參加試驗人員均按照體重指數（ＢＭＩ）分為低、中、高組。至于ＢＭＤ則按照髖部ＢＭＤ在研究開(kāi)始時(shí)進(jìn)行分組。
病史-按標準表格式詢(xún)問(wèn)病史。包括以往用過(guò)激素替代療法，口服避孕藥，或兩者均使用過(guò)。在進(jìn)行ＰＥＰＩ試驗之前，曾應用過(guò)激素替代治療者，則稱(chēng)之既往應用者。
藥物及堅持用藥情況-沒(méi)，每次隨訪(fǎng)都記錄所應用的藥物名稱(chēng)及用量（片劑及膠囊均計數）。堅持用藥者是指在第１２個(gè)月隨訪(fǎng)前半年內所用藥物量達到規定量的８０％者，或者在第３６個(gè)月隨訪(fǎng)前半年內所用藥物達到規定量的８０％者。
分析方法-ＰＥＯＩ試驗的設計主要是觀(guān)察所有婦女應用激素替代治療后，對冠狀動(dòng)脈缺血性心臟病的影響（不論是否堅持用藥）。由于進(jìn)入試驗組的婦女如果不能堅持用藥，停藥時(shí)間各不相同或者應用了與本研究無(wú)關(guān)的其他藥物進(jìn)行治療，將使最后判斷是否屬愿意治療時(shí)，發(fā)生分析困難。因為不能堅持治療會(huì )導致非隨機的選擇性偏差。ＰＥＰＩ設計時(shí)曾考慮到部分患者可能出現中途停藥，事后證明這個(gè)判斷是準確的：此外由于在激素替代治療過(guò)程中，如出現子宮內膜增生過(guò)長(cháng)，則必須停藥。因此有關(guān)ＢＭＤ的結果按兩種方式表達，即按愿意治療的婦女統計，及按照能堅持治療的婦女統計。前者是指激素替代療法對愿意治療的婦女ＢＭＤ的影響，后者則統計對堅持治療婦女的ＢＭＤ的影響。在分析堅持治療組時(shí)，由于部分有中途停藥及改用其他藥物，本文在分析時(shí)并未糾正。
統計學(xué)分析
本研究的ＢＭＤ測定按絕對值及百分比兩個(gè)方法，以第一次測定為基值，然后進(jìn)行比較。由于絕對值及百分比基本上是一致的。在數據和表格中，采用測量結果未作糾正。但在文中，則按糾正后的結果予以說(shuō)明。糾正因素包括不同的臨床中心，子宮是否切除以及治療前的ＢＭＤ基礎值。
不論在愿意治療組還是堅持治療組，對某一特定骨部位，均進(jìn)行二階段數據分析。第三階段分析，僅限于堅持治療組，并結合受試驗者的生活方式及生理狀態(tài)進(jìn)行分析。
在一階段分析時(shí)，對全體受試婦女以及堅持治療婦女，僅對未糾正過(guò)的平均ＢＭＤ作分析。同時(shí)，對髖部及脊椎部位（未經(jīng)糾正）作平均骨量白分數變化分析。對整個(gè)受試組及堅持治療從人口學(xué)角度進(jìn)行交叉驗證。
第二階段分析應用ＰＲＯＣ?。停桑兀牛模ǎ樱粒榆浖Γ拢希幕蹬c第１２個(gè)月要測量值之間，以及ＢＭＤ基值與第３６個(gè)月測量值之間，按年平均變化值及百分變化值進(jìn)行分析，以測驗全體受試者及堅持治療各組在不同治療方案中的配對差異。除測驗不同治療方案外，此實(shí)驗模型還包括不同臨床中心及子宮是否切除的因素在內，以治療前的ＢＭＤ基值作為convariate，在各種因素比較是否具有顯著(zhù)性意義時(shí)不作糾正。
第三階段分析僅限于堅持治療組，將BMD基值與第36個(gè)月時(shí)的測量值按平均百分值的變化進(jìn)行比較，檢驗那些是可能影響激素干預結果的因素，這些因素與BMD與骨丟失有關(guān)，例如年齡、種族、吸煙、飲酒、膳食鈣或補充鈣攝入，休閑時(shí)體力活動(dòng)情況，體形大小，以往激素治療史以及最近是否應用激素等。以上因素，分析時(shí)逐一加入線(xiàn)性模型（general linea model GLM），按不同的治療方案，不同治療中心，子宮是否切除和BMD的基值等。驗證以上每一個(gè)因素，對第36個(gè)月BMD與BMD基值之間的變化是否有顯著(zhù)影響（R2顯著(zhù)增高）。凡GLM單個(gè)驗證中P<0.05的諸因素，全部加入到BLM最后分析中，以驗證第二階段配對比較時(shí)的結論是否需要修改。
結果
表1是875例參與PEPI試驗者的基本情況。平均年齡為56.1歲，大部分為白種，受過(guò)良好教育，不吸煙及體力活動(dòng)的人。半數以上以往用過(guò)HRT，其中53%在進(jìn)入PEPI前停止激素應用，在各治療組中以上基本情況，包括BMD，均無(wú)顯著(zhù)差異。
在整個(gè)實(shí)驗中，各組堅持試驗的人數有差異。在第6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)各組中超過(guò)90%的婦女均能堅持服藥。但在第12個(gè)隨訪(fǎng)時(shí)，雌孕激素聯(lián)合治療組中大于90%的婦女能堅持服藥，安慰劑組中僅84%，單用雌激素組中僅82%能堅持服藥。在第36個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)能堅持服藥的婦女在上述各組中分別為78%，74%，56%。
在能堅持治療及不能堅持治療的婦女中。將表1所列出的各種基本情況加以比較。在這些情況中，除下述兩個(gè)因素外，其他均無(wú)顯著(zhù)差異，這兩個(gè)因素是：（1）在堅持服用安慰劑中，以往有激素治療史者較少，而不能堅持安慰劑者則以往有激素治療史者多，分別為44%與67%。（2）在單用雌激素的治療組中，子宮切除者比未切除者堅持服藥的人數多，分別為47%：15%
所有受試者
表2為治療組中脊椎和髖骨的基礎值和第12個(gè)月和第36個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)的平均BMD（未校正）?？傮w看來(lái)。進(jìn)入任何激素治療組的婦女其脊椎BMD值均有所增加，而安慰劑組中則在三年治療期間脊椎BMD均降低。
在所有激素治療組中在第12個(gè)月和第36個(gè)月治療結束時(shí)，脊椎平均BMD都比安慰劑組明顯提高。在安慰劑組中，第12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，脊椎BMD平均丟失1.4%：而在任何一組藥物治療組中，則相反增加3.0%至3.6%。在第36個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，各激素治療組中擊水BMD平均增加3.5%至5.0%，而安慰劑組平均丟失1.8%，即每年平均0.6%。在第36個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，進(jìn)入聯(lián)合連續治療組（CEE加連續MPA）之?huà)D女BMD明顯高于進(jìn)入其他激素治療方案的各組（P<0.05），脊椎BMD平均增加值分別為5.0%和3.8%。任何藥物治療組的婦女在第12個(gè)月和第36個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，髖骨BMD平均丟失1.7%，而相反，任何激素治療組中的婦女則平均增加1.7%，在髖骨各部測量的治療均相似。這些部位包括股骨頸，大粗隆，ward三角和粗隆間。
堅持治療的參試者
表3為堅持治療者脊椎及髖骨平均BMD值（未校正）。堅持安慰劑的婦女第36個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，脊椎BMD平均丟失2.8%，堅持任何一組藥物治療的婦女則增加約1.5%。對于髖骨BMD來(lái)講，以上兩種情況分別丟失2.2%及增加2.3%。（圖1和圖2）。在所有能堅持治療的婦女中，不論哪一種藥物治療方案，其結果與安慰劑組均有明顯差異；但是各藥物治療方案之間并無(wú)明顯差異，以上結果在多變量模型中得到證實(shí)。
堅持藥物治療組的婦女其增加的BMD，70%至90%發(fā)生在PEPI試驗的最初12個(gè)月中；其余的10～30%則在最后24個(gè)月。與安慰劑組相比較，每一個(gè)激素治療方案第12個(gè)月隨訪(fǎng)與基值比較，以及第36個(gè)月與12個(gè)月比較，脊椎和雌激素治療有可能提供一定程度的保護。
表4第36個(gè)月骨密度與基值相比較的平均百分數變化（未校正）以及堅持參試人員亞群之間對比結果的P值
*所有亞群的每一項數據，安慰劑組與藥物組均差異均有顯著(zhù)意義（P<0.001）
+假定各組配對之平均百分數變化均相等，P值是指以上假定的可能性。橢圓型指數據不能應用。
≠3個(gè)亞群中變量比較的P值：低：中。
§3個(gè)亞群中變量比較的P值：低：高。
∥3個(gè)亞群中變量比較的P值：中：高。
PEPI試驗有關(guān)BMD的研究有如下不足之處。1.參試人員年齡較青，隨訪(fǎng)時(shí)間太短，不是以觀(guān)察骨折的發(fā)生率。2.僅采用一種藥物攝入途徑（經(jīng)口）和一種雌激素制劑。這就限制了不同途徑和不同雌激素劑量的觀(guān)察。3。因為24個(gè)月時(shí)未隨訪(fǎng)BMD，因此對第12個(gè)月和第36個(gè)月之間的雌激素作用觀(guān)察不夠精確。最后由于受試者堅持試驗的時(shí)間不同，因此有可能影響對某一治療方案接受程度的觀(guān)察以及分析對某一方案是否能堅持治療時(shí)，產(chǎn)生選擇性偏差。
當然本研究也有很多優(yōu)點(diǎn)。BMD測量方法精確，測量的骨骼為臨床重要部位；治療時(shí)間長(cháng)達3年，足以觀(guān)察至少3年內BMD的增加情況；本研究要本相當大包括各種民族，可以對不同亞群的婦女進(jìn)行雌激素治療作用的觀(guān)察。
結論
雌激主素可用于預防骨質(zhì)疏松。PEPI的數據表明，應用雌激素在3年時(shí)間的治療過(guò)程中，能增加脊椎的髖部的BMD。CEE加連續MPA與其他治療方案在病人選擇意愿方面，存在統計學(xué)差異，但當分析堅持治療的受試婦女時(shí)，雌孕激素聯(lián)合治療在維持或增加脊椎和髖部BMD方面其效果并不超過(guò)單純雌激素。雖然影響骨量丟失或骨量增加有其他因素，但總體來(lái)講，婦女應用激素替代療法能增加脊椎和髖骨的BMD，而服用安慰劑則BMD降低。
骨折
各治療組中，總的骨折數或發(fā)生骨折的婦女總數并無(wú)明顯差異。在安慰劑組中，有9例骨折，在激素治療的4組中，24例骨折。各治療組發(fā)生在脊椎腕部和髖骨的骨折數也無(wú)差異（安慰劑組6例，4個(gè)激素治療組中共20例）
討論
絕經(jīng)后婦女應用雌激素和雌孕激素聯(lián)合治療對脊椎和髖骨BMD影響PEPI是至今所完成的最大的一組臨床試驗。該試驗的三個(gè)結果可回答以往雌激素治療中所提出的問(wèn)題。1.應用雌激素三年后脊椎和髖骨的平均BMD仍有增加。2.在堅持激素治療組的分析中，未發(fā)現雌孕激素聯(lián)合治療較單獨雌激素治療更為有效。3.在堅持治療的參試者中，僅有少物幾個(gè)因素影響HRT對BMD的作用。這些因素包括年齡，治療開(kāi)始時(shí)的BMD，以及以往是否有激素應用的歷史。至于其他因素如種族，吸煙、飲酒、鈣攝入量，體力活動(dòng)，以及體重等，則并無(wú)影響。
雖然所有HRT各組均能明顯增加脊椎和髖部的平均BMD，但是雌激素對脊椎BMD的作用大于髖骨。其原因是脊椎比髖骨有更大的骨再成形率（remoulding rate），因此對于像能改變骨吸收的骨新生平衡的雌激素這一類(lèi)的藥物，產(chǎn)生這樣的結果是很容易理解的。另外一種假設是由于脊椎和髖骨有不同比例的骨皮質(zhì)和骨松質(zhì)，因些骨丟失和骨再生和速率不一樣。
雌激素具有抗骨吸收的功能，在應用抗吸收藥物的初期，?？梢?jiàn)的BMD增加，在PEPI試驗中，最大的BMD增加時(shí)間發(fā)生在治療開(kāi)始與治療的第12個(gè)月隨訪(fǎng)期間。然而在第12個(gè)月和第36個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)還可以看到脊椎BMD的凈增長(cháng)?？赡艽似陂g內所觀(guān)察到的BMD增長(cháng)反映了骨再成形空間的改變，這種改變是由于骨再成形速度變化而引起的。這種骨再成形期一般認為是相當短的，即以月計算而不是以年計算。雌激素對骨的再成形作用，是否能解釋持續至第36個(gè)月時(shí)所發(fā)生的BMD增加，目前還不清楚?？赡芤纬梢粋€(gè)骨吸收和骨再生新的平衡狀態(tài)需要二年或更長(cháng)時(shí)間，至第36個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)所觀(guān)察到的BMD數據已經(jīng)是峰值以下的數字，這個(gè)峰值發(fā)生在第12個(gè)月和第36個(gè)月期間，因而未被測到。
雌激素在超過(guò)骨再成形期似能增加BMD可能是通過(guò)另一個(gè)機理，這個(gè)機理與雌激素的抗骨吸收作用無(wú)關(guān)。支持雌激素在超過(guò)平均骨再成形期還能增加BMD有以下事實(shí)：（1）在進(jìn)入PEPI試驗前停止雌激素治療的婦女，經(jīng)過(guò)36個(gè)月的治療后仍能增加BMD；（2）最近對其他抗骨吸收藥物的研究，治療三年后BMD仍能不斷增加；（3）其他雌激素研究的結果表明，治療4年以上BMD仍有增加。
與其他的研究結果不同（主要是歐洲的報告），在堅持HRT治療的婦女中，增加孕激素的雌孕激素聯(lián)合治療，與雌激素單獨治療比較，不論是對脊椎還是髖骨的BMD并無(wú)更多幫助。但美國對絕經(jīng)后婦女所用的孕激素，無(wú)論藥品或劑量，都和其他地方常用的不同。在PEPI 試驗中，有兩組不同的MPA劑量，一組為每周期120mg，另一組為70mg，在堅持治療的婦女中，以上兩種劑量，對髖骨或脊椎骨BMD的影響都沒(méi)有區別。如果應用具有雌激素樣作用的藥品（如炔諾酮）則可能會(huì )有增加骨量的作用。至PEPI試驗中，如果降低雌激素劑量則孕激素有可能增加BMD，然而本研究的資料不能證實(shí)在結合雌激素（CEE）中增加孕激素能增加BMD（如在已切除子宮的婦女中）。
在以前的研究中，PEPI應用分時(shí)段設計，發(fā)現年齡，激素應用史，體格大小，酒精消耗量，體力活動(dòng)等與BMD的基值相關(guān)。在3年以后，則以上因素中僅有3個(gè)對雌激素與骨代謝的影響有關(guān)（包括脊椎和髖骨部位），這三個(gè)因素是年齡，BMD基值，和激素應用史。
年齡是影響骨丟失和再生最重要的因素之一。在PEPI試驗中，年齡較大的婦女服用安慰劑者，其丟失骨量較年輕婦女為慢，如果應用HRT藥物治療，則骨量增加較年輕婦女更快。在絕經(jīng)后時(shí)間的長(cháng)短這個(gè)因素中同樣的結果也能顯示出來(lái)，這是因為PEPI設計時(shí)對年齡這個(gè)因素進(jìn)行了嚴密的設計和考慮。以上這些觀(guān)察與以下情況相吻合，即在絕經(jīng)期骨量丟失較快，而在絕經(jīng)后的7-10年，骨量丟失變慢。因些當老年婦女應用安慰劑是較年輕婦女骨量丟失較慢，是由于她們距離絕經(jīng)期時(shí)間較長(cháng)的緣故。在應用HRT藥物時(shí)，老年婦女BMD增加較多，也可能是由于在開(kāi)始治療時(shí)BMD教低的緣故。以上這些資料提示雌激素治療對以下二種情況都有效，即在絕經(jīng)早期時(shí)減慢骨量的加速丟失，以及在絕經(jīng)后10年或10年以上的老年婦女中可增加骨密度。
如果在進(jìn)入PEPI安慰劑組試驗以前，曾經(jīng)用過(guò)激素治療，那么其BMD的丟失比沒(méi)有應用過(guò)激素的婦女快，相當于早期絕經(jīng)時(shí)骨量的快速丟失。這些有激素應用史的婦女如果給予HRT藥物治療，其脊椎和髖骨的BMD仍能繼續增長(cháng)，但其增長(cháng)速度比新激素治療史的婦女為慢。重體重的婦女應用安慰劑其BMD的丟失速度較輕體重婦女為慢。提示脂肪量的增加以為著(zhù)內源性雌激素水平增高，因此減慢年齡因素或因絕經(jīng)而引起的骨量丟失。然而重體重婦女應用HRT治療與輕體重婦女相比，其BMD增加差不多。以上這些現象提示以往激素應用和體形大小，在服用安慰劑時(shí)能影響骨量丟失的速度；而改變外源性雌激素對骨量影響的，則僅是激素應用史，而不包括體格大小。
以往報告曾提出過(guò)吸煙能抵消雌激素對髖骨的骨折的保護作用。但本研究的結果與上述不同，即吸煙者應用雌激素也能增加髖部的BMD，基速率與非吸煙者大體相同，提示雌激素可以預防吸煙人群的骨折。然而在本試驗中，吸煙者服用安慰劑，較非吸煙者其髖部骨丟失更快。從理論上講，吸煙者髖骨骨折危險性會(huì )增加，這在其他研究中也有類(lèi)似報告，但本研究資料提示吸煙雖然增加髖部骨折的危險性，但髖骨BMD均有明顯的差異，既激素治療組都有明顯增加。在每一個(gè)激素治療組中，髖骨BMD在第12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)比基值均有增加，在第36個(gè)月隨訪(fǎng)與第12個(gè)月之比除單獨CEE組外（P=0.06），也均有增加。
對安慰組和4中不同方案治療組的婦女，按人口學(xué)、生活方式、身體因素和藥物因素（表4）對BMD基值和第36和月BMD值的平均百分數變化進(jìn)行比較。在堅持安慰劑組年齡較輕婦女（45至54歲），其脊椎和髖骨的丟失率比年齡較大的婦女明顯為高，年輕組分別為-4.0%和-3.0%，年齡較高者分別為-2.0%和-1.6%。年齡較大婦女（55至64歲）服用激素者，其脊椎和髖骨BMD較年輕婦女，應用安慰劑組者有明顯增加，前者分別為5.9%和2.6%。而后者則為3.9%和2.0%。
安慰劑組的婦女吸煙與不吸煙相比，髖骨BMD丟失更多，分別為-3.5%和-1.9%；但是吸煙者在應用HRT治療時(shí)對保持BMD仍然有效。安慰劑組的高鈣攝入婦女比中等量鈣攝入者，脊椎骨丟失減少，兩者分別為-1.8%與-3.6%。如吸煙因素一樣，鈣攝入量并不能改變HRT治療結果。
有幾個(gè)生理因素也對安慰劑或激素治療在BMD的治療效果方面起作用?？偟膩?lái)說(shuō)，瘦小的婦女比體重較重者在應用安慰劑時(shí)脊椎骨丟失明顯為多，兩者分別為-4.7%和-1.4%。在進(jìn)入試驗時(shí)受試者的骨量低者比骨量高者，在應用HRT治療時(shí)，脊椎及髖骨BMD的增加明顯高，前者分別增加6.2%和2.8%后者則僅為3.9%和1.9%，但是體重指數的基礎值在應用HRT時(shí)對BMD的改變沒(méi)有影響；在安慰劑組中髖骨的BMD基值也并不影響骨丟失的速率。
以往曾經(jīng)用過(guò)或目前正在應用激素治療者對BMD治療的結果有明顯影響，以往從未應用激素而目前堅持安慰劑治療者比以往用過(guò)激素者，其脊椎和髖骨丟失較少，前者分別為-1.4%和-1.7%而后者則分別為-4.6%和-2.8%。同樣在HRT各組中以往未應用過(guò)激素者比曾經(jīng)應用過(guò)的婦女骨量增加較多。
對于安慰劑組來(lái)說(shuō)最近曾用過(guò)激素治療比以往曾經(jīng)用過(guò)激素治療者，脊椎和髖骨BMD丟失顯著(zhù)增加，前者兩個(gè)部位分別為-5.3%和-3.9%，而后者則為-3.9%和-1.5%。而且在進(jìn)入本試驗以前最近曾應用過(guò)激素而目前HRT治療者，其髖骨BMD增加比有既往激素治療史的婦女明顯為少，數據分別為1.3%和2.5%；而對脊椎來(lái)說(shuō)，則二者骨量的增加無(wú)明顯差異（3.7%與5.0%）。至于種族，飲酒與體力活動(dòng)等，則對治療后BMD的結果沒(méi)有明顯影響。所有配對比較的結果，在多變量模型中均無(wú)改變。
圖1 PEPI堅持治療者按不同治療組及隨訪(fǎng)期脊椎骨密度的平均百分數改變（未校正）
圖2 PEPI堅持治療者按不同治療組及隨訪(fǎng)期髖骨骨密度的平均百分數改變（未校正）
治療分組及定義見(jiàn)表一附注
*CEE結合雌激素；MPA安宮基體硐；MP微?；w硐（每月d1-d12）；連續療法（每月中每天連續應用）。
+此值代表全體受試人員中之分布。
百分數加起來(lái)不等于100%是由于四舍五入關(guān)系。
JAMA.1996；276：1389-1396
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