瘦素：回顧與展望
課前問(wèn)答：
1 瘦素與脂肪容量的關(guān)系是：
A 一般正相關(guān) B 負相關(guān) C 沒(méi)有關(guān)系 D 強正相關(guān)
2肥胖病人瘦素較常人
A． 降低 B． 升高 C． 沒(méi)有顯著(zhù)差異 D．相等
一、瘦素發(fā)現的背景：
肥胖是機體脂肪細胞數量增加或體積增大且超過(guò)一定允許程度的病理狀態(tài)，其發(fā)生與機體自身調節能量失衡有關(guān)。Kennedy于50年代就提出人的體脂在正常情況下能保持相對恒定，最簡(jiǎn)捷的方法就是脂肪組織分泌一種化學(xué)物質(zhì)，作為下丘腦的能量代謝反饋的信號。
60-70年代Coleman的小鼠聯(lián)體共生試驗證實(shí)自發(fā)肥胖的ob/ob小鼠可能缺乏一種物質(zhì)，而這種物質(zhì)在db/db小鼠中大量存在。繼而Friedman等提出幾種單基因突變引起嚙齒類(lèi)肥胖的動(dòng)物模型，這些突變基因分別為ob(obese)、db(diabetes)、fa(fat)、tub(bubby)及Ay(obese yellow)。1994年Friedman實(shí)驗室首次定位克隆了第6對染色體上的ob基因，并由DNA很快合成了ob蛋白，后者被該實(shí)驗室命名為leptin(瘦素)，ob基因也被稱(chēng)為瘦素基因（Zhang Y et al: Nature 1994, 372: 425-432），成為肥胖研究的一個(gè)里程碑。
二、瘦素及其受體基因的生化結構與突變：
（一）瘦素基因位于第6號染色體，有3個(gè)外顯子，共占據約15Kb的基因組DNA。2號及3號外顯子被-2Kb的內含子所分割，第1個(gè)30bp的外顯子不被翻譯，僅5’部位217bp對脂肪細胞表達瘦素是必須的?；蛲蛔儾课滑F已發(fā)現的有：
1、第133號密碼子丟失1個(gè)G。兩巴基斯坦表兄弟從小就病態(tài)肥胖（Montague CT et al: Nature 1997, 387: 903-908）。
2、第105號密碼子C→T突變（Arg→Trp）。在土耳其一家系中發(fā)現3個(gè)純合子（2女，1男），表現為低瘦素血癥，多食，病態(tài)肥胖，下丘腦性性腺功能低下（Strobel A et al. Nat Genet 1998, 18: 213-215）。
?。ǘ┦菟厥荏w基因（Lep-R）位于第4號染色體db位點(diǎn)上，有一種全長(cháng)型（b），至少有5種不同的剪接形式（a、c、d、e、f）。Lep-R可以激活下丘腦STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）通路，故認為瘦素在下丘腦的生物效應是通過(guò)Lep-R(b)來(lái)實(shí)現的。Lep-R(b)也主要在下丘腦表達。
而其他形式的Lep-R表達的組織范圍就比較廣泛，除下丘腦外，胸腺、心臟、肺、肝、脾、腎、胃、卵巢、睪丸等都有表達。
Lep-R基因突變在動(dòng)物及人類(lèi)中表現為：
1、 db/db小鼠：Lep-R基因突變使之不能合成全長(cháng)型的Lep-R（b），表現為瘦素抵抗。
2、 fa/fa大鼠：Lep-R基因突變（Gln 269→Pro）
3、 人：在一法國家族中，9個(gè)子女中發(fā)現3個(gè)的Lep-R基因為在第16號外顯子上有G→A的突變的純合子，先證者自1歲起就多食，發(fā)現時(shí)為一19歲女性，表現為病態(tài)肥胖伴垂體性性腺功能減退，其父母均為雜合子，雜合子Leptin濃度也高，純合子的同胞們則瘦素濃度正常。（Clement K et al Nature 1998, 392: 398-401）。
然而大部分肥胖病人并非由于瘦素及其受體的缺陷所致。相反，肥胖者瘦素分泌增加，似反映瘦素抵抗狀態(tài)，瘦素抵抗可能是由于瘦素轉運至CNS的障礙或受體后的缺陷。
三、瘦素的中樞作用與外周作用
瘦素的中樞作用通過(guò)其對下丘腦神經(jīng)肽通路的影響而實(shí)現。體重(脂肪組織)增加使脂肪組織表達其自身容積的信號-瘦素分泌增加。作用于下丘腦使POMC系統合成增加，MSH為其一種成份，作用于黑色素促皮質(zhì)受體4(M4)，引起一系列對肥胖作出的生理反應即攝食減少，耗能增加及交感神經(jīng)功能加強以消耗脂肪的容量。而當機體處于饑餓狀態(tài)脂肪組織容量的下降時(shí)，瘦素作用于下丘腦使NPY合成分泌增加，通過(guò)Y5受體，機體產(chǎn)生一系列對饑餓的反應，即攝食增加，副交感功能增強，耗能減少，體溫下降，生殖功能降低，從而恢復脂肪的容量。(Freguel Ph. et al: La Press Médicale 2000, 29:564-571)
在瘦素發(fā)現最初，認為瘦素僅通過(guò)其下丘腦的受體而產(chǎn)生生理效應。瘦素受體的廣泛分布（包括脂肪組織的本身在內）使人們推測其可能有外周生理作用。瘦素的外周受體與中樞受體一樣可作為STAT的通路。而瘦素對能量代謝的作用可能是中樞作用與外周作用的結合。
1、胰腺：瘦素可直接抑制基礎與葡萄糖刺激的胰島素的釋放，可能通過(guò)ATP敏感的鉀通道，和Ca++依賴(lài)的蛋白激酶C，而GLP-1可取消瘦素的這種抑制作用。以外，瘦素還能抑制前胰島素原基因的表達及糾正ob/ob小鼠胰島素血流量增多的現象。
2、肝臟：瘦素直接影響肝臟的糖代謝，對糖元分解的作用類(lèi)同胰島素，對糖異生的作用類(lèi)同胰升糖素，使在肝臟氧化的基質(zhì)從碳水化合物轉為脂質(zhì)。
3、胃腸道：許多短型的瘦素受體在胃腸道發(fā)現。主要在空腸，其次在回腸，抑制腸對糖的吸收，減少載脂蛋白A IV從而減少乳糜微粒中的甘油三酯。并發(fā)現胃的主細胞中有瘦素的表達。
4、骨骼?。菏菟乜芍苯诱{節骨骼肌糖代謝，增加對葡萄糖的攝取，增加丙酮酸脫氫酶的活性，激活線(xiàn)粒體中UCP的表達。
5、脂肪組織：有直接的脂解作用，尤其是內臟脂肪對瘦素有很高的脂解敏感性。
6、內分泌系統：
?。?/span>1）HPA軸：瘦素對室旁核CRH的影響是雙重的：①興奮突向其他部位的CRH神經(jīng)原包括在腦干中的自主節前中心，使活動(dòng)增加，攝食減少；②抑制突向正中隆突的CRH神經(jīng)原，也即抑制HPA軸的興奮性。
?。?/span>2）甲狀腺軸：在饑餓時(shí)瘦素刺激TRH基因表達，瘦素的高峰與TSH高峰同時(shí)出現。
?。?/span>3）生殖軸：加快青春發(fā)育，男孩青春期前有一瘦素高峰，ob/ob小鼠無(wú)性發(fā)育，瘦素可以使之糾正。
7、造血系統：刺激造血前體細胞的正常發(fā)育，增加巨噬細胞和單核細胞集落的數量，促進(jìn)紅系及髓系的發(fā)育。
8、腎臟：有保鉀排鈉增加尿量的利尿作用。
四、瘦素分泌的調節
?。ㄒ唬?/span> 瘦素分泌的節律性
1、晝夜節律：波峰出現在晚10：00至凌晨3：00，波谷出現早上8：00至下午5：40；
2、脈沖性分泌；
3、女性黃體期高于卵泡期；
4、 肥胖病人晝夜波動(dòng)低鈍，脈沖頻率較低；
5、 女性24小時(shí)絕對瘦素濃度高于男性，晝夜波動(dòng)小于男性；
6、 飲食、睡眠、體溫可以影響瘦素的節律性。
?。ǘ?/span> 與其他內分泌激素的互調作用
1、胰島素：胰島素對瘦素分泌有延遲的刺激作用，而瘦素對胰島素分泌有直接及間接
的抑制作用。
2、糖皮質(zhì)激素：瘦素抑制HPA軸，從而抑制糖皮質(zhì)激素分泌。糖皮質(zhì)激素可直接或間
接引起瘦素水平的增高。
3、甲狀腺激素；瘦素對HPT軸有正向調節的作用，甲狀腺對瘦素分泌的作用不明。
4、生長(cháng)激素：GH減少瘦素的釋放。CSF中一定濃度的瘦素是GH正常釋放所必須的。
5、催乳素：瘦素促進(jìn)催乳素的分泌。
6、兒茶酚胺：減少瘦素的分泌。
?。ㄈ?/span> 營(yíng)養狀態(tài)及營(yíng)養物對瘦素的調節作用
除性別外，瘦素與脂肪容量呈強正相關(guān)，表明其可能是脂肪組織與大腦溝通的一個(gè)信號，但相同肥胖度的人，其瘦素濃度仍可有很大差別，故必定有除脂肪細胞大小、數目及脂肪含量以外影響瘦素合成與分泌的因素。
饑餓狀態(tài)對瘦素分泌的影響很大，肥胖成人禁食52至96小時(shí)，體重僅減4%，而瘦素卻下降54-72%，用葡萄糖可以使之迅速恢復，原因可能是瘦素濃度反映了脂肪細胞葡萄糖的攝入及甘油三酯合成的狀態(tài)。
過(guò)度進(jìn)食使瘦素濃度增高，若因過(guò)度進(jìn)食使體重增加10%，體脂百分比從15.8增至19.4%，而瘦素濃度卻增加了3倍。
飲食中脂肪百分比對人瘦素濃度影響不大，嚙齒類(lèi)動(dòng)物因品系不同，對高脂飲食的敏感性不一。纖維素無(wú)明顯作用而限制鋅則可使瘦素濃度下降。
五、瘦素與臨床醫學(xué)
瘦素與肥胖的關(guān)系密切，但目前的研究瘦素的意義已遠超出肥胖的范圍。許多生理與病理狀態(tài)均有瘦素的變化，或受瘦素的影響。
1、 肥胖、胰島素抵抗及糖尿病
肥胖病人瘦素增高，是由于瘦素抵抗或瘦素調節體脂作用的脫逸。女性的瘦素濃度為
男性的2-3倍，雄激素抑制血清瘦素濃度。糖尿病人無(wú)論1型或2型，瘦素濃度都無(wú)明顯變化。有報告糖尿病人對糖皮質(zhì)激素刺激的Leptin的釋放反應低于正常，而單純肥胖者并無(wú)改變。瘦素對胰島素抵抗可能有雙重作用：（1）通過(guò)抑制IRS-1磷化誘導胰島素抵抗；（2）通過(guò)刺激1，3-二磷脂酰肌醇激酶改善胰島素抵抗。
2、 神經(jīng)性厭食癥
神經(jīng)性厭食癥時(shí)瘦素濃度下降，比BMI下降更快，BMI與瘦素的相關(guān)關(guān)系在BMI低的部分是比較弱的，神經(jīng)性厭食癥顯然不是由于過(guò)度瘦素的分泌使其食欲下降。
3、艾滋病人：HIV感染及艾滋病人的瘦素濃度與其BMI相對應，故艾滋病人的消瘦與瘦素無(wú)關(guān)。
4、 婦女妊娠期：瘦素濃度在妊娠中后期升高（排除BMI因素），分娩3個(gè)月后恢復正常。臍血瘦素濃度與新生兒體重成正比。
5、 青春發(fā)育期：男孩在青春發(fā)育前期有一暫時(shí)性升高，以后持續下降，女孩在青春發(fā)育期持續增高直至成年期。
6、 運動(dòng)員：劇烈運動(dòng)（如馬拉松）使瘦素濃度降低，無(wú)月經(jīng)的女運動(dòng)員，瘦素的晝夜節律消失。
7、 腎功衰竭：作腎透析的腎功衰竭病人瘦素濃度升高，可能與瘦素的消除障礙有關(guān)。
六、用瘦素減肥的臨床試驗：有效但不理想
1997年4月－1998年10月由美國四個(gè)大學(xué)的營(yíng)養與肥胖診所及2個(gè)臨床研究論據進(jìn)行
臨床試驗，經(jīng)篩選進(jìn)入隨機臨床試驗的共127人，其中肥胖者（BMI 27.6-36.0kg/m2）73人，非肥胖者（BMI 20.0-27.5kg/m2）54人，兩組人在飲食控制的情況下（正常人維持能量平衡，肥胖者-500卡/天），先按安慰劑、0.01、0.03、0.10及0.30mg/kg隨機分配，每日早上皮下注射瘦素或安慰劑1次，共4周。以后肥胖者繼續治療20周。測定血瘦素濃度、體脂百分比及體重。結果血瘦素濃度隨注射后瘦素劑量增加而增加。低劑量組（0.01、0.03mg/kg組）體重下降與安慰劑組相比無(wú)顯著(zhù)差異，高劑量組體重下降有統計學(xué)意義（24周0.30mg/kg組平均下降7.1kg，對照組下降1.3kg），減輕的體重中95%為脂肪。常見(jiàn)不良反應為局部注射部位輕度至中度皮膚反應。（JAMA 1999, 282: 1568-1575）。
七、“瘦素作為肥胖的信號”還是“瘦素不足作為饑餓的信號”？
如果瘦素主要是作為肥胖的信號，使機體增加消耗，減少進(jìn)食，使體重下降，那么為何肥胖者瘦素增加，而體重并未能得到應有的調整。如從“節儉基因”的學(xué)說(shuō)出發(fā)，“瘦素不足作為饑餓的信號”似更能解釋。在進(jìn)化過(guò)程中，經(jīng)常遇到饑餓狀態(tài)，此時(shí)需要覓食，儲存能量。瘦素的減少及胰島素的增加引起的有利于同化的作用，使機體肥胖，以供食物不足時(shí)的需要，具備這種基因型的個(gè)體似更能生存下來(lái)。否則則被淘汰。胰島素的增多引起的肥胖會(huì )導致胰島素的抵抗，引起糖耐量減退、高血糖，其正面作用是可防止低血糖的發(fā)生。同樣，瘦素增多引起的能量消耗、覓食減少的作用，在進(jìn)化過(guò)程中并無(wú)多大意義，故誘導了對瘦素的抵抗和其作用的脫逸，因而導致肥胖（Flier J S: Clin Endocrinol Metab 1998, 83: 1407-1413）。
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