能量恒定中的體脂調控網(wǎng)絡(luò )
課前問(wèn)答：
1 感知體液體脂信號的一級神經(jīng)元群集處在：
A 穹隆旁區 B 下丘腦側區 C第三腦腦室頂部?jì)蓚鹊氖遗院?/span> D下丘腦底部第三腦室兩側的弓狀核
任何個(gè)體均處于精確的能量自動(dòng)平衡（homeostasis）中。能量平衡點(diǎn)（Set-point）的個(gè)體差異取決于遺傳因素但亦可被環(huán)境因素修飾。能量來(lái)源于食物，絕大部分以脂肪形式儲存在體內。能量攝入程度形成的飽足信號（satiety signal）及能量?jì)Υ娉潭刃纬傻捏w脂信號（adiposity ）傳入中樞神經(jīng)系統，經(jīng)過(guò)整合后傳出到靶器官，以保持個(gè)體近期或長(cháng)期能量平衡。自1994年闡明瘦素（leptin）是重要的體脂信號以來(lái)，對機體能量平衡尤其是體脂調控網(wǎng)絡(luò )的認識取得了飛速發(fā)展。
一、體脂調控網(wǎng)絡(luò )的感知及傳出途徑
中樞神經(jīng)系統對體脂積存程度的感知途徑是體液，體液內瘦素及胰島素水平是已知的兩個(gè)體脂信號，以前者為重要。
體液瘦素源自脂肪細胞，其合成及分泌量與體內脂肪積存程度早期呈明顯正相關(guān)。有關(guān)瘦素研究已由另文詳細介紹。瘦素研究中重要的待明確的問(wèn)題是：（1）作為傳向中樞的體脂信號而言，究竟瘦素水平過(guò)高，還是不足（某個(gè)閾度水平下的變動(dòng)）對體脂恒定更為重要；（2）瘦素的周?chē)M織效應及與中樞神經(jīng)作用的聯(lián)系。
胰島β細胞合成及分泌胰島素的量亦與體脂積存程度呈正相關(guān)。作為體脂信號，胰島素對中樞調控網(wǎng)絡(luò )的影響有賴(lài)于瘦素，而胰島素對脂肪組織瘦素合成有促進(jìn)作用。
中樞神經(jīng)系統對體脂變動(dòng)作出應答決定的傳出途徑是神經(jīng)及體液，即交感－腎上腺素能系統及下丘腦－垂體－甲狀腺軸，以前者為重要。
二、中樞體脂調控網(wǎng)絡(luò )的結構
體脂調控網(wǎng)絡(luò )中樞在下丘腦。目前認為，下丘腦底部第三腦室兩側的弓狀核（arcuate nucleus, ARC）是感知體液體脂信號的一級神經(jīng)元群集處；第三腦腦室頂部?jì)蓚鹊氖遗院耍?/span>paraventricular nucleus, PVN）以及下丘腦側區（lateral hypothalamic area, LHA），穹隆旁區（perifornical area, PFA）是二級神經(jīng)元群集區。一級神經(jīng)元軸索延伸至此與二級神經(jīng)元接觸，完成體脂信息傳遞。
各個(gè)群集區內均有數種神經(jīng)元。從神經(jīng)元功能分類(lèi)來(lái)看，ARC中促進(jìn)食欲（orexigenic）及抑制食欲（anorexigenic）神經(jīng)元并存；PVN內主要為后者而LHA及PEA內主要為前者。一種體脂調節分子可同時(shí)對性質(zhì)相反的神經(jīng)元起相反的調控作用。例如，瘦素對ARC內的神經(jīng)肽Y（NPY）神經(jīng)元（促進(jìn)食欲）起抑制作用，同時(shí)可對ARC內的阿片促黑激素皮質(zhì)素原（POMC）神經(jīng)元（抑制食欲）起興奮作用（詳見(jiàn)下述）。相同性質(zhì)神經(jīng)元間及相反性質(zhì)神經(jīng)元間均可有連系，通過(guò)共同表達可放大效應同時(shí)制約相反效應。此外，尚有證據表明一種神經(jīng)元可表達及生成一種以上體脂調節分子。例如POMC及可卡因及安非他明調節轉錄物（CART）可在同一種神經(jīng)元內共同表達?？梢?jiàn)，體脂恒定的神經(jīng)中樞不是神經(jīng)元間單線(xiàn)連系，而中各種促進(jìn)食欲，抑制食欲神經(jīng)各自之間，以及促進(jìn)及抑制食欲神經(jīng)元間呈錯綜聯(lián)系、交織成網(wǎng)，由此來(lái)精確感知機體短期及長(cháng)期能量平衡細微變化，由此精確地作出保持平衡的應答反應。
三、ARC－級神經(jīng)元感知體脂信號
ARC沒(méi)有血腦屏障，可直接與循環(huán)內體脂信號－瘦素及胰島素接觸。ARC的促進(jìn)食欲以及抑制食欲神經(jīng)元上瘦素受體（LEPR）及胰島素受體（INSR）并存。LEPR與INSR均為I型受體，即蛋白酪氨酸激酶磷酸化受體。兩者不同的是，INSR先由自身磷酸化引發(fā)信號向下游轉導；而LEPR沒(méi)有內源酪氨酸激酶活性，需與另一種蛋白酪氨酸激酶Janis 激酶（JAK）結合并形成二聚體后，由JAK激活信號傳導及轉錄激活物（signal transducer and activator of transcription, STAT），再由STAT將信息轉導至核內激活或抑制相應基因轉錄，LEPR有多種異型，長(cháng)短不一。只有長(cháng)型OB－Rb具有能與JAK－STAT轉導系統結合裝置。瘦素及胰島素興奮ARC內的抑制食欲的神經(jīng)元如POMC及CART神經(jīng)元。同時(shí)抑制促進(jìn)食欲的NPY及AgRP神經(jīng)元。通過(guò)LEPR，瘦素尚可通過(guò)長(cháng)型LEPR－OB－Rb促進(jìn)神經(jīng)元內細胞因子信號抑制物－3（suppressor of cytokine signalling-3, SOCS-3）生成，SOCS－3轉而抑制瘦素的信號作用。
四、ARC內已知的主要一級神經(jīng)元
1、抑制食欲神經(jīng)元：近年較注目的是阿片促黑激素皮質(zhì)素原（Pro-opiomelanocortin, POMC）神經(jīng)元及可卡因－安非他明調節轉錄物（cocaine-and amphetamine-regulated transcript, CART）神經(jīng)元。以前者研究較深入。
垂體以外，前腦僅ARC存在POMC神經(jīng)元。呈131個(gè)氨基酸殘基的POMC經(jīng)激素原轉換酶－1（proprotein convertase-1, PC1,亦稱(chēng)PC3）及羥基肽酶（carboxypeptidase, CP），處置后形成黑色素細胞（MSH）、促皮質(zhì)素及內啡肽三類(lèi)激素。其中，α-MSH在皮膚黑色素細胞內作用于黑皮素受體4及3（melanocortin 1 receptor, MCIR）興奮棕黑色素生成并使黑素體（melanosome）散置于細胞內而至致皮色變深。但是在ARC內生成的α－MSH作用于僅存在于腦內的黑皮素受體（MC4R及MC3R）卻起抑制食欲作用。瘦素及胰島素通過(guò)興奮ARC內POMC及CART神經(jīng)元生成α－MSH及CART而抑制食欲
2、促進(jìn)食欲神經(jīng)元：以神經(jīng)肽Y（neuropeptied Y，NPY）神經(jīng)元及agouti相關(guān)蛋白（agouti-related protein, AgRP）神經(jīng)元為主。早已發(fā)現NPY有促進(jìn)食欲作用。其作用通過(guò)NPY1及NPY5受體。除瘦素及胰島素抑制NPY神經(jīng)元外，上述CART的抑制食欲作用中部份是通過(guò)阻斷NYP的效應而實(shí)現。此外，5－羥色胺、雌性素均抑制ARC內NPY生成及釋放而抑制食欲；糖皮質(zhì)激素卻促進(jìn)NPY表達及生成而促進(jìn)食欲。
AgRP神經(jīng)元的發(fā)現源于對agouti小鼠的研究。以黃毛、貪食、肥胖、高血糖、高胰島素血癥為特征的南美agouti小鼠是最古老的肥胖病動(dòng)物模型，由agouti信號蛋白（agouti－signalling protein, ASIP,亦稱(chēng)Ay）基因顯性突變所致。ASIP在皮膚可阻斷α－MSH與MCIR結合減少棕黑色素生成致毛色變淺。ASIP基因突變有多種。有些突變如ALY（lethal yellow agouti）致鼠胎宮內死亡；AVY(viable yellow agouti)則為ASIP基因啟動(dòng)子區突變，不但致高效表達，大量ASIP大增使毛色變淺呈黃色外，而且由于突變致ASIP基因在下丘腦內異位表達，大量ASIP阻斷了α－MSH與MC4R結合，亦即阻了α－MSH抑制食欲效應，以致動(dòng)物出現貪食、肥胖。由此研究進(jìn)一步發(fā)現正常下丘腦內存在與ASIP同源的與MC4R有較強結合作用的AgRP。瘦素水平低落即有興奮ARC內NPY及AgRP神經(jīng)元以促進(jìn)食欲的作用。
此外，近年由研究mahogany小鼠而發(fā)現能拮抗ASIP生物效應的mahogany候選基因（(mahogany candidate gene mgca)蛋白。
五、PVN、LHA及PFA內的二級神經(jīng)元
食欲信息傳遞二級神經(jīng)元的近年研究結果認為PVN內以抑制食欲神經(jīng)元，而LHA及PFA以興奮食欲的神經(jīng)元集結為主。PVN內主要的抑制食欲神經(jīng)元為促皮質(zhì)素釋放激素（CRH）及促甲狀腺激素釋放激素（TRH），LHA及PFA內促進(jìn)食欲的神經(jīng)元為黑色素濃集素（melanin-concentrating hormone, MCH）及促食欲素A與B（orexin A and B, ORX-A,-B），后者與下丘腦腸促胰素1及2（hypocritin-1,-2，HCRT-1，-2）之差別在HCRT－1、－2比ORX－A、－B多數個(gè)氨基酸殘基。
MCH對皮膚可使黑色素體（melanosome）聚集，皮色變淺，在LHA卻有促進(jìn)食欲作用。NPY、AgRP興奮MCH神經(jīng)元。MCH神經(jīng)纖維延伸致嗅區，與嗅覺(jué)興奮食欲亦有關(guān)系。
ORX與調節睡眠－解醒覺(jué)狀態(tài)有關(guān)。其促進(jìn)食欲效應中OXRA于ORXB，但兩者的作用均不及NPY。ORX表達程度尚受血糖水平影響。禁食等致血糖水平降低時(shí)，ORX表達增加，進(jìn)餐后隨即下降。
雖然LHA及PFA主要含促進(jìn)食欲神經(jīng)元，但近年發(fā)現一種新的與CRH同源，45%氨基酸殘基序列與CRH一致的抑制食欲的尿皮素（urocortin, UCN），其在LHA而不在PVN表達。
六、飽足信號與體脂信號在中樞神經(jīng)系統內的交往
進(jìn)食過(guò)程中形成的飽足程度信號有多種。來(lái)自口咽、胃腸牽張的感覺(jué)及肝臟代謝所形成的刺激通過(guò)迷走神經(jīng)傳入中樞；進(jìn)食過(guò)程中所分泌的胃腸激素如膽囊收縮素（CCK）、胰升糖素樣多肽（GLP－1）以及Bombesin類(lèi)分子等，即可作用于胃腸道上相應受體然后由迷走神經(jīng)傳入中樞外，有些分子如CCK亦可直接作用于中樞神經(jīng)的CCK受體。各種飽足信號的整合中樞在腦干孤束核。將前、后腦間的連系切斷，飽足感仍然存在。單是飽足信號，其強弱只能改變進(jìn)餐量而對進(jìn)餐次數沒(méi)有影響，例如，食欲信號較強時(shí)，動(dòng)物可由增加進(jìn)餐次數而補償因飽足感而致進(jìn)餐量減少。只有體脂信號及飽足信號在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )內信息傳導中的交往才能通過(guò)食欲和進(jìn)餐量的調整來(lái)改變單位時(shí)間內能量攝入量。
七、體脂調節傳出信號及在靶/器官的調節方式
能量信息在中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )內整合后形成的調節能量消耗程度的傳出信號可由交感－腎上腺素能系統以及下丘腦－垂體－甲狀腺軸傳至脂肪組織，通過(guò)體脂分解產(chǎn)熱來(lái)改變體脂含量。
機體總能量消耗分為用于維持細胞或器官正常功能的義務(wù)性耗能、體力活動(dòng)作功的耗能以及適應性產(chǎn)熱（adaptive thermogensis）耗能三部分。后者除受氣溫、飲食影響外，上述能量平衡調節中體脂分解產(chǎn)熱即屬此類(lèi)。嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，棕色脂肪組織（BAT）是主要的適應性產(chǎn)熱場(chǎng)所，但在大的哺乳動(dòng)物包括靈長(cháng)類(lèi)，BAT僅見(jiàn)于出生時(shí)，以后在形態(tài)學(xué)上幾近消失，僅剩白色脂肪組織（WAT）。但是，長(cháng)期應用β3-腎上腺能激動(dòng)劑及嗜鉻細胞病患者中可見(jiàn)BAT再現，表明體內BAT含量可發(fā)生適應性變動(dòng)。
機體產(chǎn)熱取決于線(xiàn)粒體上解偶聯(lián)蛋白（UCP）形成的“質(zhì)子漏（proton leak）”程度。線(xiàn)粒體中物質(zhì)的生物氧化所生成的還原型NAD（NADH）及還原型FAD（FADH）將其氫原子中的電子（e）在內膜呼吸鏈復合物上的過(guò)程中，復合物I、III及IV可分別將氫子中的質(zhì)子（proton）泵出線(xiàn)粒體內膜到內外膜間隙中，在該處形成質(zhì)子電化學(xué)電位梯度。質(zhì)子可經(jīng)由FO/F1－ATP酶回入線(xiàn)粒體腔，將其能量轉移給無(wú)機磷酸，并與ADP合成ATP。此即氧化磷酸化偶聯(lián)過(guò)程?？梢?jiàn)產(chǎn)熱程度由UCP活性左右。目前已知UCP有4種，即UCP1－4，其在組織內表達分布各異，各種產(chǎn)熱因素對各UCP表達的影響亦不一。
以交感－腎上腺素能神經(jīng)興奮致體脂分解產(chǎn)熱的過(guò)程為例，神經(jīng)末梢釋出的去甲基腎上腺素作用于脂肪細胞表面的腎上腺能受體。此類(lèi)受體屬III型G蛋白偶聯(lián)受體，興奮后經(jīng)驅動(dòng)腺苷環(huán)化酶（CAMP）生成及蛋白激酶A（PKA）活化，激起一系列生物學(xué)效應。其中的急性效應為脂肪細胞內甘油三酯分解。生成的游離脂肪酸（FFA）可直接激活UCP的質(zhì)子轉運，即解偶聯(lián)產(chǎn)熱。其慢性效應為PAPARγK通過(guò)促進(jìn)P共激活物－1（PPARγcoactivator-1,PGC-1）及II型甲狀腺素膠脫碘酶表達而使UCP基因轉錄及產(chǎn)物增多。進(jìn)一步，長(cháng)期交感神經(jīng)興奮尚可促進(jìn)線(xiàn)粒體生成、BAT肥大以及由WAT轉變?yōu)?/span>BAT。
近年來(lái)，對能量平衡的認識可謂日新月異。雖然目前尚未完全闡明。但對基礎及臨床醫學(xué)研究，體脂調節物的發(fā)現及開(kāi)發(fā)已發(fā)生極大影響。
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