2型糖尿病治療新進(jìn)展（一）
課前問(wèn)答：
2型糖尿病代謝紊亂綜合征包括( )
A. 肥胖 B. 脂代謝紊亂 C. 高血壓 D. 糖代謝紊亂
2型糖尿病病人中多大比例的患者伴有一種其它代謝紊亂?( )
A. 50% B. 10% C. 20% D. 90%
2型糖尿病的治療多年以來(lái)一直以降低血糖為最終目標，直到近年眾多內分泌專(zhuān)家和學(xué)者發(fā)現，糖尿病是一種以肥胖為中心的胰島素抵抗，人們才開(kāi)始關(guān)注肥胖及胰島素抵抗等因素。2001年美國著(zhù)名的麥卡瑞教授提出了導致2型糖尿病和大血管病變發(fā)生是由于游離脂肪酸的脂毒性，其最終會(huì )產(chǎn)生胰島素抵抗和代謝紊亂的概念。就此從根本上樹(shù)立了糖尿病治療不僅僅是控制血糖升高而且需要控制代謝紊亂的全新概念。
研究中發(fā)現糖尿病是一種代謝紊亂綜合征，它常以肥胖為中心伴有脂代謝紊亂、高血壓和糖代謝紊亂等。通常2型糖尿病病人中50%的患者伴有一種其它代謝紊亂，40%的患者伴有二種或三種，只有10%的患者不伴有其它代謝紊亂?？梢?jiàn)90%的2型糖尿病患者在血糖升高同時(shí)會(huì )并有高血壓、肥胖、脂代謝紊亂等。因而單純控制血糖是不夠的。我們需要樹(shù)立超越降糖的新概念。
1998年世界衛生組織提出包括2型糖尿病的糖耐量輕度增高（尚未達到糖尿病的診斷標準），臨床上診斷有胰島素抵抗，也將視為代謝紊亂綜合的必要條件之一。1999年WHO提出如果葡萄糖不耐受（糖尿病或糖耐量減低）和（或）胰島素抵抗合并有（1）高血壓（2）脂代謝紊亂（3）中心型肥胖（4）微量白蛋白尿（大血管病變前一種標志）這四種輔助條件中的2個(gè)條件，就表明患者有代謝綜合征（metabolic syndrome）。
代謝綜合征引起的后果是多重的心血管危險因素在一個(gè)患者身上集聚出現，其發(fā)生冠心病，心肌梗死，大血管病變以及腦中風(fēng)的危險大為增加。因而所有治療都應圍繞降低各種危險因素，包括良好控制血糖、有效減輕體重、減輕胰島素抵抗、控制高血壓、改善脂代謝紊亂等。我們需要尋找一種既可以降糖又可以提供降糖外額外利益的藥物，經(jīng)濟而方便的滿(mǎn)足治療要求，達到最終控制糖尿病的目標。
目前已證實(shí)2型糖尿病中微血管病變與血糖有明顯的相關(guān)關(guān)系，而大血管病變則是由于中心型肥胖，高血壓，血脂紊亂，纖溶系統異常，多囊卵巢綜合癥等造成內皮細胞的損害加快，導致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。所以我們對2型糖尿病更要關(guān)注高胰島素血癥和胰島素抵抗所造成的代謝紊亂。
這幾年，胰島素抵抗越來(lái)越受到重視。所謂胰島素抵抗是指在正常胰島素水平下不能發(fā)揮降糖作用。胰島素抵抗的機制主要是由于胰島素的信號傳遞發(fā)生了障礙，胰島素和胰島素受體不能有效結合。胰島素受體是一個(gè)四聚體，
目前對抗糖尿病藥物的評價(jià)已經(jīng)有了新的標準。這就是不僅要評價(jià)其控制血糖方面的作用，也要評價(jià)其對代謝綜合癥中其它因素的影響。在抗糖尿病藥物中，格華止通過(guò)改善β細胞的功能、降低肝糖異生、減少游離脂肪酸和降低脂毒性，增加外周糖的利用，從而全面而安全的降糖。由于它改善胰島素抵抗和高胰島素血癥，同時(shí)起到降糖和糾正代謝紊亂的作用，因而對心血管病變有顯著(zhù)的干預作用。格華止循證醫學(xué)的研究也提供了這方面的證據。
首先要看的還是對血糖的控制。臨床實(shí)驗證明：格華止可以降低空腹血糖78mg/dl，餐后血糖下降83mg/dl。糖化血紅蛋白（監測一段時(shí)期的血糖標準）下降1.5-2%,大多數抗糖尿病藥物降低糖化血紅蛋白1-1.5%。與其它類(lèi)藥物比降低FPG和HbA
在評價(jià)抗糖尿病藥物療效的新標準中，第二個(gè)需要我們重視的是脂毒性。脂毒性是導致2型糖尿病β細胞功能衰竭和進(jìn)行性發(fā)展主要因素。在脂毒性的研究中游離脂肪酸是受關(guān)注最多的，它不僅能夠抑制葡萄糖進(jìn)入肌肉組織，使高血糖明顯加重，還能夠抑制胰島細胞的分泌，促使胰島功能凋亡。同時(shí)肝臟葡萄糖生成增加，輸出增加，進(jìn)一步加重高血糖。正是這樣一種不斷循環(huán)的惡化使脂毒素在2型糖尿病的作用需要格外的重視。有人作了一個(gè)有趣的實(shí)驗：在有2型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，分別輸入游離脂肪酸和生理鹽水，并進(jìn)行葡萄糖刺激試驗，輸入生理鹽水后有一個(gè)典型的胰島素高峰和一個(gè)較小的峰值，而輸入游離脂肪酸后，第一峰值明顯減少，第二峰值則被延遲。說(shuō)明胰島β細胞受到明顯的損害。這個(gè)實(shí)驗顯示血漿游離脂肪酸升高4天即可出現胰島素分泌受損。這就是一種典型的胰島素分泌模式，常見(jiàn)于“糖尿病前期”，其特征是：1）第一階段胰島素分泌減少；2）第二階段胰島素反應失代償。然而對于消瘦的正常人來(lái)講，同樣可以存在胰島素抵抗。在注入生理鹽水，甘油三酯（30ml/hr,60ml/hr,90ml/hr）后，葡萄糖的消除率呈明顯的遞減狀態(tài)。在大鼠中逆轉運葡萄糖毒性脂肪毒性的試驗中顯示格華止能改善胰島素抵抗降低脂肪酸毒性使胰島素分泌恢復。
格華止在體內、體外如何使胰島素的敏感性增加的？機制是:1.在脂肪組織和肌肉內1)使胰島素受體數目和/或親和力升高，2)使胰島素受體酶活性增強，3)通過(guò)使轉運因子4的基因表達增加和其活性增強使脂肪組織中的葡萄糖轉運增加，因此葡萄糖氧化和糖原合成及脂肪合成肌肉糖原合成增加。2.在肝臟中1）使胰島素受體酶活性增強，2）結抗高脂餐和TNF-α，3)逆轉脂肪肝，4）抑制糖異生促進(jìn)糖原合成，5）脂質(zhì)合成增加。新的實(shí)驗顯示格華止減少糖尿病病人肝糖過(guò)度產(chǎn)生疾增加葡萄糖的利用。
在與格列吡嗪的比較實(shí)驗中顯示格華止可降低餐后高脂狀態(tài)，而與吡格列酮、羅格列酮的比較實(shí)驗中可知格華止使低密度脂蛋白和總膽固醇均顯著(zhù)下降。
1999年發(fā)表在Diabetes上的一篇文章，通過(guò)磁共振來(lái)測定患者腹部脂肪的沉積情況。在格華止使糖化血紅蛋白從6.6下降到6.0時(shí)，體重下降了4%（約
另外一個(gè)需要關(guān)注的是纖溶系統。最近幾年發(fā)現，內皮細胞的胰島素抵抗是產(chǎn)生內皮細胞分泌PAL-1的重要來(lái)源。PAL-1的全稱(chēng)叫1型纖溶酶原激活物抑制劑，在正常情況下，纖溶酶原激活物使纖溶酶原變成纖溶酶。導致已經(jīng)形成的微小血栓能夠溶解。PAL-1增加以后，使纖溶酶原不能轉化成纖溶酶，血栓形成明顯增加。內皮細胞胰島素抵抗是促成內皮細胞分泌PAL-1的主要因素。在正常人、IGT患者和2型糖尿病患者中，胰島素抵抗隨著(zhù)病情不同和時(shí)間的變化，呈逐步上升趨勢。且P值有顯著(zhù)變化。胰島素抵抗越強，所產(chǎn)生的PAL-1更多。在許多大型臨床試驗中都可以發(fā)現，格華止治療可以使PAL-1水平明顯降低。增加了纖溶酶的活性，使心血管事件的發(fā)生率下降。
血栓素的形成也是形成2型糖尿病的一個(gè)重要因素。格華止可以明顯降低血小板聚集率，使之不易形成血栓。同樣血栓素2的水平也在使用了格華止后明顯得到抑制。
格華止也具有獨特血管保護作用。血管保護作用首先是對平滑肌增殖的抑制作用。我們知道動(dòng)脈粥樣硬化有二個(gè)過(guò)程。一個(gè)是內皮細胞損害，另一個(gè)是平滑肌細胞的增殖和遷移。而后一種過(guò)程與胰島素抵抗有明顯的關(guān)系。所以，格華止通過(guò)預防了高胰島素血癥，從而減少平滑肌細胞的增殖和遷移。另外格華止在本身上也存在特殊的結構。曾有一種防治糖尿病的藥物叫氨基胍，氨基胍的作用是使葡萄糖與血管膠原產(chǎn)物發(fā)生糖化的速度受到明顯抑制，格華止與氨基胍有同樣的結構，所以它也是通過(guò)對大動(dòng)脈膠原糖化的抑制來(lái)起著(zhù)預防大血管并癥的作用。用兔子已?；募谆讯┐呋锸拱椎鞍装l(fā)生糖的氧化模擬我們體內糖氧化作用。一組是通過(guò)白蛋白加上甲基已二醛，其糖化終產(chǎn)物（即大血管病變的啟動(dòng)因子）較另一組白蛋白加生理鹽水有明顯增高。若再加用格華止和氨基胍以后，產(chǎn)生糖化終產(chǎn)物只有原來(lái)的一半，說(shuō)明格華止可以通過(guò)膠原糖化抑制預防大血管并發(fā)癥。人們發(fā)現正常人甲基已二醛的水平是非常低的，而2型糖尿病患者盡管用了磺脲類(lèi)藥物和胰島素來(lái)降糖，但導致糖化終產(chǎn)物的中間產(chǎn)物——甲基已二醛是非常高的。在用格華止治療組中，在達到同樣降糖效果的情況下，甲基已二醛卻非常低，證實(shí)格華止可以利用其結構上的優(yōu)勢來(lái)防止大血管病變。
小動(dòng)脈是發(fā)生血管病變的主要部位，而它們平均直徑＜10μm。用格華止
格華止在臨床應用中不僅僅可以很好控制血糖，同時(shí)有許多超越降糖，防止大血管病變的額外作用。正確的處理糖尿病，并控制代謝綜合征中的每一個(gè)成份才能提高對2型糖尿病的治療水平。
口服降糖藥的應用原則是什么?
1）掌握適應癥：
1型糖尿病病人在胰島素治療的基礎上，可聯(lián)合使用胰島素增敏劑(包括雙胍類(lèi))和a糖苷酶抑制劑。而不應該用促胰島素分泌劑
2型糖尿病肥胖者，首選雙胍類(lèi)、a糖苷酶抑制劑或胰島素增敏劑，后用促胰島素分泌劑；
2型糖尿病消瘦者首選促胰島素分泌劑或胰島素增敏劑，可聯(lián)合使用a糖苷酶抑制劑或雙胍類(lèi)藥物。
2） 先從小劑量開(kāi)始，再根據餐后2小時(shí)血糖情況（一定要服降糖藥后再測定血糖），調整藥物劑量。
3）合理聯(lián)合用藥：用一種降糖藥物后，如效果尚不理想，可考慮聯(lián)合用藥；單一藥物治療療效有可能逐年減退，長(cháng)期療效差。不同作用機理的藥物聯(lián)合，可以揚長(cháng)避短，每一類(lèi)藥物最好不要用到最大劑量，以避免或減少藥物的不良反應。同類(lèi)降糖藥一般不聯(lián)用（如糖適平不應與達美康同用）。一般聯(lián)合應用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物。
4）兼顧其它治療：在降血糖治療的同時(shí)，還要考慮其它問(wèn)題如控制體重、控制血壓、調整血脂紊亂等等。
5）要考慮藥物彼此的相互作用：當與下列具有增強降血糖作用的某個(gè)藥物合用時(shí)，可能會(huì )導致低血糖反應。例如：胰島素、其他降糖藥、別嘌呤醇、環(huán)磷酰胺、喹諾酮類(lèi)、水楊酸等；當與下列具有減弱降血糖作用的某個(gè)藥物合用時(shí)，可能引起血糖升高。例如：皮質(zhì)類(lèi)固醇、高血糖素、雌激素和孕激素、甲狀腺素、利福平等。
2型糖尿病治療新進(jìn)展（二）
課前問(wèn)答：
下列哪一項不是格華止的作用：
A. 產(chǎn)生胰島素抵抗 B. 血管保護 C. 降低體重 D. 減少脂毒性
糖尿病發(fā)生后，將來(lái)治療費用主要用于治療并發(fā)癥，占其總體治療費用的比例為( )
A.80% B.10% C.50% D.20%
從循征醫學(xué)的角度UKPDS（英國前瞻性糖尿病研究）和DPP（糖尿病預防項目）是研究2型糖尿病治療和預防的兩個(gè)里程碑。
UKPDS（英國前瞻性糖尿病研究）
UKPDS從1976年開(kāi)始撰寫(xiě)試驗方案，1977年至1991年招募病人，隨訪(fǎng)時(shí)間非常長(cháng)，試驗直到1997年9月結束，涉及實(shí)驗中心23個(gè)，2型糖尿病患者5102人參與實(shí)驗，隨訪(fǎng)達53000人年，耗資二千多萬(wàn)英鎊。
患者在入選前都是新診斷的2型糖尿病患者。通過(guò)隨機化分成幾組，一組用二甲雙胍（格華止）藥物治療，另兩組分別用胰島素和磺脲類(lèi)藥物治療，并將所有的病人分為強化治療和常規治療兩組。格華止強化治療組治療劑量選擇1700-2550mg/天（850mg bid –850mg tid）。
研究結果顯示在治療組糖化血紅蛋白均凈下降0.9%，同時(shí)顯著(zhù)的減少了微血管并發(fā)癥和在第12年白蛋白尿的發(fā)生率。再一次證實(shí)糖尿病微血管病變和腎臟損傷與血糖的相關(guān)性?？梢?jiàn)嚴格控制血糖可以減少微血管病變和糖尿病腎病的發(fā)生。在對超重病人強化控制中與磺脲類(lèi)藥物及胰島素治療結果相比，格華止強化治療組具有相似的降低糖化血紅蛋白，但是體重增加較少，低血糖發(fā)生較少的特點(diǎn)。反復發(fā)作低血糖很容易引起交感神經(jīng)興奮和冠心病的發(fā)作。體重增加無(wú)疑也是病情加重的危險因素。在二甲雙胍組病人中觀(guān)察到空腹血漿胰島素的減少，并且維持整個(gè)隨訪(fǎng)期，說(shuō)明胰島素抵抗得到有效對抗。比較心肌梗死的發(fā)生無(wú)論是磺脲類(lèi)還是胰島素治療在常規和強化治療后，雖然大血管病變有所下降，但其P值并未達到顯著(zhù)性改變。而用二甲雙胍的治療342例患者中，大血管病變可以下降39%，P值也有明顯的意義（P有統計學(xué)上差異）。從大型循證醫學(xué)的角度上也說(shuō)明了格華止帶來(lái)的獨特的作用不僅僅是降低血糖，還有超越降糖外的控制大血管并發(fā)癥的作用。用心血管事件的死亡率來(lái)進(jìn)行評估，無(wú)論是磺脲類(lèi)組還是胰島素組它們的心血管事件死亡率下降并未明顯差異。而格華止強化治療組下降43%，且統計學(xué)上有顯著(zhù)差異?？傮w來(lái)講，對于大血管病變，在所有降糖藥物中，格華止唯一具有明顯的超越降糖作用。格華止對降低任何糖尿病相關(guān)的死亡率也有明顯的作用。
因為格華止在超重2型糖尿病患者中減少糖尿病相關(guān)終點(diǎn)危險發(fā)生，不增加體重，比磺脲類(lèi)或胰島素具有較少的低血糖發(fā)生，所以它可在此類(lèi)病人中選為一線(xiàn)用藥。
UKPDS研究充分說(shuō)明超越降糖作用對于防治糖尿病是相當重要的?？刂蒲?、控制體重，減少低血糖發(fā)生，降低心血管事件發(fā)生對于控制病情、延長(cháng)病人壽命、提高生活質(zhì)量均顯示了重要作用。
DPP(Diabetes Prevention Program)
最近幾年，許多學(xué)者認為對2型糖尿病的治療應該提前。因為等到發(fā)生2型糖尿病的患者中有50%的人已經(jīng)發(fā)生明顯的大血管并發(fā)癥，因而在美國啟動(dòng)了DPP（Diabetes Prevention Program）預防研究。它是第一項由口服藥參與的在多個(gè)種族人群中預防糖尿病的臨床試驗。其研究的背景是，IGT是一種處于葡萄糖代謝調節正常與糖尿病之間的異常狀態(tài)，有數據顯示每年由IGT進(jìn)展至2型糖尿病的比例是2.3-11%。2型糖尿病對我們來(lái)講，防治大血管并發(fā)癥具有重要意義。如果糖尿病發(fā)生后，將來(lái)治療費用主要用于治療并發(fā)癥，占其總體治療費用的80%。美國糖尿病治療費用每年1000億占總體治療費用的12%。為了預防大血管并發(fā)癥的發(fā)生，就要使糖尿病前期（高危人群——糖耐量減退人群）能夠得到明顯改善。目前的檢查手段完全有條件篩選出IGT患者，通過(guò)各種干預手段可以降低其發(fā)展為糖尿病的危險性。因而研究有兩個(gè)目的： 1，是否能夠減少糖耐量減退病人轉化成2型糖尿病 2，對2型糖尿病的干預預防是否能夠對心血管并發(fā)癥下降及β細胞功能恢復等起到明顯的作用。
此項試驗由NIDDK（美國糖尿病、消化和腎病研究院）牽頭，全美27個(gè)中心參與。入選了3200多人，年齡跨度較大。各個(gè)種族都有，主要是白人占55%。還有一部分是亞裔的美國人，亞洲人所涉及的種族范圍是非常廣泛的。入選標準是世界衛生組織規定的空腹血糖在95—125mg/dL之間（不超過(guò)70mmol/L），用葡萄糖耐量試驗來(lái)測定餐后2小時(shí)血糖，不超過(guò)200mg/dL。用BMI來(lái)篩選，BMI＞24（亞洲為22）以上的IGT患者參加。
將患者分為四組，第一組強化生活方式的改變。通過(guò)低脂飲食、每周鍛煉150分鐘，最終使體重下降7%。第二組生活方式?jīng)]有明顯改變，每天服用格華止850mg，一天兩次。還有一組對照組，使用安慰劑。最后一組接受飲食和運動(dòng)再加用曲格列酮治療組。由于曲格列酮在1998年發(fā)現有肝臟毒性作用，所以1998年退出該項研究。
各個(gè)組基線(xiàn)入選的特征，基本上沒(méi)有明顯差異，但治療后卻顯示存在明顯差異。在強化生活方式組，半年時(shí)體重改善最明顯，到第四年，體重開(kāi)始逐漸回升。而格華止組體重也在半年時(shí)有明顯下降。而且一直能夠基本維持?？崭寡堑淖兓?，在安慰劑組一直呈不斷上升。而格華止組與生活方式改善都能使空腹血糖明顯下降。糖化血紅蛋白，在強化生活方式組到半年時(shí)有明顯下降。第四年時(shí)與格華止組無(wú)明顯差異。在安慰劑組卻有明顯上升。糖尿病發(fā)生率在安慰劑組呈明顯上升。在格華止組有明顯的下降，生活方式強化并且也呈明顯下降。
該試驗原定要做6年，但由于能夠很好地說(shuō)明研究目標，所以最后該試驗提前1年結束。在該試驗中，發(fā)現在強化生活方式干預組時(shí)，需要花費大量的人力和物力來(lái)進(jìn)行隨訪(fǎng)、監督和監測，遠遠大于用格華止治療的費用，（雖然強化生活方式干預組確實(shí)改善的比較好），而且要改變一個(gè)人的生活習慣是非常困難的。藥物治療也可以使31%的IGT患者不進(jìn)展為2型糖尿病。所以它們改善的指標也是非常好的。新英格蘭雜志可能在最近幾月陸續發(fā)表一些尚未來(lái)得及評估的次級臨床終點(diǎn)（DPP研究）。同樣，對于心血管危險因素的降低和降低動(dòng)脈粥樣硬化患者的比例，會(huì )有更進(jìn)一步結論的出現。
DPP研究說(shuō)明，早期的干預是使IGT病人延緩2型糖尿病發(fā)生比較高效的措施。我們用于2型糖尿病費用的也發(fā)生會(huì )明顯下降。
DPP研究負責人Spiege曾指出“如果將糖尿病發(fā)病每向后延緩1年，意味著(zhù)多得到了1年無(wú)痛苦、無(wú)殘疾的生活，并且無(wú)需因此而增加醫療支出，DPP的發(fā)現向遏制并最終逆轉2型糖尿病高發(fā)的目標邁出了重大的一步”。
以上兩個(gè)里程碑式的循征醫學(xué)結果說(shuō)明對于2型糖尿病的治療首先對IGT病人的早期藥物干預性治療是有效的措施，其次控制2型糖尿病，就要綜合治療并降低各種危險因素，從而真正控制糖尿病。
格華止從根本著(zhù)手，改善糖尿病發(fā)生、發(fā)展的根本原因――胰島素抵抗，從而成為2型糖尿病預防和治療的首選用藥。
IGT患者的早期藥物干預性治療的藥物應符合什么條件？
生活方式改變對IGT防治的效果有一定限度，其實(shí)施亦非易事，故藥物干預受到重視。用作IGT干預治療的藥物應符合以下條件：
(1)能改善糖耐量，不引起低血糖；
(2)不升高，且減低血漿胰島素水平；
(3)不刺激胰島B細胞，不增加其負擔，避免其功能提早衰退；
(4)能改善血脂異常；
(5)不增加體重；
(6)安全，無(wú)嚴重副作用。
高血糖怎樣導致的血管損害？
在整體及體外的研究中證實(shí)，高血糖狀態(tài)可造成多方面的血管損害，諸如：
(1)內皮細胞層通透性增高，使血循環(huán)內物質(zhì)，如白蛋白漏出，于大血管可引起間質(zhì)水腫，細胞增殖及基質(zhì)產(chǎn)生增多；
(2)影響血管舒縮的因子不平衡，舒血管的NO釋放減少，縮血管的內皮素分泌增多，促使血管收縮；
(3)內皮細胞抗血栓形成能力、纖溶作用皆減弱，而血管內血凝作用加速；
(4)內皮細胞表面粘附物質(zhì)的表達增多，加上血循環(huán)中單核細胞的改變，致后者在血管壁的粘附加強；
(5)基質(zhì)蛋白質(zhì)如IV型膠原、纖維結合素的表達和分泌增多。
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