氟喹諾酮類(lèi)藥物應用中面臨的幾個(gè)問(wèn)題
姜素椿
自1978年諾氟沙星(norfloxacin)問(wèn)世，主要用于腸道、泌尿道感染已20年，1981年拜耳公司成功開(kāi)發(fā)的環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)除對多數革蘭陰性菌有效外，對綠膿桿菌療效好，并于1987年美國FDA批準上市，據報道1996年全球治療人數達1億5千萬(wàn)，全球銷(xiāo)售約15億美元，居抗感染藥物銷(xiāo)售額首位［1］。20年來(lái)，化學(xué)家針對臨床需求，為提高抗感染病原體活性或擴大抗菌譜又開(kāi)發(fā)了對鏈球菌、分支桿菌及支原體等活性更好的司帕沙星(sparfloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)，以及對球菌作用更強、對厭氧菌活性好的曲伐沙星(travofloxacin)等。其次，針對改善藥物動(dòng)力學(xué)為主開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品有氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、氟羅沙星(flerofloxacin)及蘆氟沙星(rufloxacin)等，后二者半衰期超過(guò)10小時(shí)，只需每日1次給藥。第三，同時(shí)必須注意針對減少不良反應進(jìn)行構效關(guān)系改造，如已上市的左氧氟沙星是氟喹諾酮類(lèi)(FQNS)中不良反應最少且輕的一個(gè)。FQNS為化學(xué)合成，工藝比β-內酰胺類(lèi)簡(jiǎn)便一些，所以開(kāi)發(fā)新的品種最為迅速，目前FQNS已批準進(jìn)入臨床應用或驗證者約50個(gè)，為臨床抗微生物化療提供了方便。但也由于品種多，產(chǎn)量大增，價(jià)格相對便宜，處方率迅速增多，并且近年有些臨床適用的FQNS已大量用于動(dòng)物飼料添加劑，因此使耐藥率在部分常見(jiàn)菌迅速上升，現就臨床目前面臨的幾個(gè)問(wèn)題探討于下。
一、FQNS分類(lèi)問(wèn)題
醫學(xué)及化學(xué)家主要依開(kāi)發(fā)時(shí)間及抗菌譜通常把此類(lèi)藥分為：Ⅰ代萘啶酸；Ⅱ代吡哌酸等3個(gè)；Ⅲ代諾氟沙星至左氧氟沙星等現已廣泛應用于臨床的10多個(gè)品種及Ⅳ代司帕沙星及曲伐沙星等對球菌、支原體作用更強，且對厭氧菌、衣原體及分支桿菌等的活性更顯著(zhù)。最近Andriole提出了新的FQNS分類(lèi)法［2］，即將萘啶酸及吡哌酸分為Ⅰ代，把氟諾沙星至蘆氟沙星等9種分為早Ⅱ代，把司帕沙星、妥舒沙星等5種分為新Ⅱ代，把對球菌作用更好，對厭氧菌活性好的曲伐沙星、克林沙星(clinafloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)及Du-6859a 4種列為Ⅲ代，這一分類(lèi)特點(diǎn)是完全按抗菌活性進(jìn)行分類(lèi)，便于臨床按病原選擇FQNS。由于對品種繁多的FQNS系列進(jìn)行合理分類(lèi)有利于信息資料規范化及交流、藥效評價(jià)及臨床分類(lèi)選藥方便與合理，所以有待進(jìn)一步討論，統一認識，以確定一個(gè)更合理的分類(lèi)法。
二、耐藥情況
1.FQNS品種多，在各種抗微生物化療藥物中是抗菌活性較廣的一個(gè)系列，對β-內酰胺類(lèi)無(wú)效的分支桿菌、軍團菌、支原體及衣原體，新的FQNS具有很好活性。關(guān)于FQNS的臨床抗菌活性，Wilson對1994年以前126篇資料中126種病原共35 383株的體外最低抑菌濃度(MIC)活性檢測的報道文獻作了溫習，結果126種中僅有23種(18.25%)環(huán)丙沙星的MIC90≥8 mg/L，這些病原菌包括溶血性鏈球菌48株、棒狀桿菌100株、各種腸球菌3 921株、不動(dòng)桿菌615株、脆弱類(lèi)桿菌171株、產(chǎn)堿桿菌51株、星樣普魯維登斯菌294株、艱難梭狀芽胞菌100株、鳥(niǎo)分支桿菌13株、海龜分支桿菌64株、解脲脲原體42株、肺炎支原體30株等，這些病原體可以認為是對諾氟沙星等Ⅲ代FQNS原發(fā)耐藥，一般不作臨床治療選藥。
2.臨床應用FQNS 20年后的今天，人們對其產(chǎn)生繼發(fā)耐藥的問(wèn)題更為重視。以大腸桿菌為例，在Wilson綜述1994年以前文獻中，大腸桿菌2 980株體外試驗資料中環(huán)丙沙星的MIC50為0.016 mg/L，MIC90≤0.06 mg/L(范圍≤0.008～0.13 mg/L)，1996年Forward等［3］報道加拿大805株大腸桿菌對環(huán)丙沙星敏感率為98%［3］，說(shuō)明活性很好。而1996年巴西報道腸桿菌耐藥率由1989年的7.4%升至1994年的16.5%［4］。在我國，據北京各大醫院近4年大腸桿菌環(huán)丙沙星耐藥率監測結果：1994年54%(794株)，1995年55%(787株)，1996年54%(997株)和1997年55%(1 028株)，4年來(lái)一直處于高水平耐藥。20年來(lái)FQNS的繼發(fā)耐藥特點(diǎn)是：(1)菌種間發(fā)展不平衡，以大腸桿菌最快，最嚴重，我國大城市監測的耐藥率多為40%～50%，同期(1994～1997年)北京監測的肺炎克雷白菌耐藥率為3%～7%，奇異變形桿菌3%～6%，普通變形桿菌7%～21%，志賀痢疾桿菌0～1%，沙門(mén)菌0～1%，肺炎球菌9%～18%及沙雷菌3%～6%。以上幾種常見(jiàn)菌與大腸桿菌不一樣，耐藥率無(wú)明顯上升，且目前多數未超過(guò)10%。(2)耐藥性發(fā)展存在地區性差異，如歐美較發(fā)達國家發(fā)展較慢，FQNS在各種抗菌藥物系列中具有較普遍的敏感優(yōu)勢。而發(fā)展中國家則發(fā)展相對較快，并且城市之間亦有差別，如1996年北京與武漢兩地同期菌株進(jìn)行同步檢測，18種常見(jiàn)菌中武漢地區只有產(chǎn)氣桿菌及枸櫞酸桿菌耐藥率高于北京地區，北京地區有13種細菌耐藥率高于武漢地區。(3)各地區對FQNS耐藥種基本相同，如1996年北京、武漢兩地之間耐藥菌分布基本一致，北京與武漢對環(huán)丙沙星耐藥率分別為：大腸桿菌54%與44%，枸櫞酸桿菌23%與28%，金黃色葡萄球菌31%與19%，表皮葡萄球菌34%與23%，腸球菌43%與33%。(4)耐藥的機制主要是細菌對進(jìn)入菌體內的FQNS排出加快，使胞內濃度下降而產(chǎn)生，但通過(guò)什么機制使藥物外排尚未完全明確。但從報道資料中可以看出，歐美等經(jīng)濟發(fā)達國家的耐藥率明顯低于發(fā)展中國家，主要原因可能是發(fā)展中國家腸道細菌性感染及傷寒等多于發(fā)達國家，故以FQNS治療腸道感染用藥多；另外，FQNS價(jià)格比較便宜，加之用藥管理不規范，使處方率大增，濫用FQNS，特別是用作飼料添加劑或環(huán)境消毒劑而使耐藥性上升也是目前耐藥的主要原因。
三、不良反應
通過(guò)20年的大量臨床應用，對FQNS的不良反應有了較多的了解。FQNS的不良反應除特美沙星已因其嚴重綜合征而停用外，其余FQNS總的不良反應發(fā)生率約10%左右，以消化道為主，其次引起中樞神經(jīng)系統癥狀及皮疹，另外尚有引起淤膽性肝炎的報道。各種FQNS發(fā)生率不一，如培氟沙星及氟羅沙星較易引起老年人興奮與失眠，以上午用藥為宜，司帕沙星歐美地區報道日光性皮炎7%左右，但我們兩年來(lái)觀(guān)察200例則沒(méi)有發(fā)現，可能與生活習俗及種族特點(diǎn)不同有關(guān)，應進(jìn)一步觀(guān)察。由于動(dòng)物實(shí)驗FQNS均可出現負重關(guān)節軟骨損害，而多年臨床觀(guān)察在人未發(fā)現肯定類(lèi)似的軟骨損害，對部分用過(guò)FQNS的兒童病例隨訪(fǎng)亦未發(fā)現異常，故認為可能因種屬不同，FQNS對人無(wú)損害，所以到目前為止臨床上對兒童能否使用FQNS意見(jiàn)不一。我們近年的臨床研究證明，胎兒軟骨環(huán)丙沙星濃度為血濃度的60.4%，說(shuō)明在人軟骨存在產(chǎn)生病損的可能；同時(shí)在電鏡下發(fā)現軟骨細胞漿、胞核明顯病變［5］，因此認為對妊娠婦女及嬰兒，目前仍以不用FQNS為宜。
四、藥物干擾
FQNS與其他藥物的干擾主要在胃腸道及肝臟。胃腸道干擾以諾氟沙星、依諾沙星等短半衰期FQNS最明顯，因與鋁、鎂、鈣及鐵在胃腸螯合而失效。已發(fā)現含鋁的思密達與諾氟沙星臨床合用治療志賀菌痢疾，使治愈率下降，排菌時(shí)間延長(cháng)。所以凡FQNS不應與含上述金屬離子藥同服，不可避免時(shí)應先服FQNS，3小時(shí)后再服金屬藥。另一類(lèi)是茶堿類(lèi)和咖啡類(lèi)與依諾沙星及環(huán)丙沙星在肝代謝競爭性干擾，引起前者積累而發(fā)生不良反應，但對其他FQNS影響不明顯。
五、適應證的選擇
FQNS發(fā)展快、品種多，新的品種相繼問(wèn)世。因此面臨臨床合理選藥問(wèn)題，因為近年新的FQNS對鏈球菌、支原體或厭氧菌等病原具有很好的活性而受重視，彌補了早期FQNS不足，但對革蘭陰性菌無(wú)明顯差異，所以對多數感染應該是以早一代FQNS如環(huán)丙沙星、氧氟沙星及諾氟沙星為主，不宜把新的FQNS普遍作為臨床一線(xiàn)用藥。(1)腸炎及泌尿道感染一般應給吡哌酸、諾氟沙星治療。(2)傷寒以氧氟沙星、氟羅沙星及環(huán)丙沙星較好。(3)綠膿桿菌泌尿及呼吸道感染應首選環(huán)丙沙星。(4)明確的鏈球菌感染應先用青霉素類(lèi)治療，必要時(shí)可選司帕沙星。(5)一般結核不宜普遍以FQNS治療，個(gè)別耐常用抗結核藥者或非結核分支菌感染可選用FQNS。(6)低白細胞血癥或免疫功能低下者需要預防感染用藥，由于FQNS不良反應較少，特別是二重感染發(fā)生率低于頭孢菌素類(lèi)抗生素，可選用環(huán)丙沙星或氧氟沙星。
六、應用方法
FQNS目前是各系統感染常用藥，但部分細菌耐藥性發(fā)展較快，為防止耐藥性加速發(fā)展，不應廣泛作局部或皮膚外用藥。由于所有FQNS均可口服，絕大部分又有注射劑型，所以為減少病人負擔及住院時(shí)間，可以實(shí)行貫序療法，FQNS多數對約80%細菌具有抗生素后效應(PAE)，因為局部FQNS濃度高、積蓄時(shí)間長(cháng)，故用其治療腸道或泌尿道感染的輕中型疾病，應用環(huán)丙沙星及氧氟沙星治療可以每日1次用藥。
作者單位：100039 北京，解放軍第302醫院
《參考文獻》
[1] Wilson AP, Grüneberg RN. Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience. London: Oxford, 1997.1.
[2] Schellhorn C. Classification of quinolones by V. Andriole. Infection, 1998,26：63.
[3] Forward KR, Franks P, Low DE, et al. A cross Canada survey of resistance to piperacillin-tazobactam
(PT) and other antibiotics against 2 747 aerobic blood culture isolates. The 36th Interscience Congress
for Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996.Abstract E14.
[4] Rocha H, Lopes AA, Salgado K, et al. Increase in the frequency of norfloxacin and ciprofloxacin
resistance among bacteria isolated from positive urine cultures. The 7th Intermational Congress for
Infectious Diseases. Hong Kong, 1996.Abstract 111(012).
[5] 曲芬，姜素椿，王麗娜，等.環(huán)丙沙星對胎兒軟骨發(fā)育的影響.中華內科雜志，1998，37：
239-241.
(收稿：1998-10-19)
(本文編輯：侯鑒君)
聯(lián)系客服
