老年人血脂異常的特點(diǎn)及治療
葉平 解放軍總醫院老年心內科
老年人血脂異常的特點(diǎn)
隨年齡增長(cháng)，脂蛋白代謝發(fā)生許多改變，與激素水平的變化有關(guān)。兒童時(shí)期高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平通常較高，而低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平通常較低。
進(jìn)入青春期后，男性HDL-C水平開(kāi)始下降，并持續低于女性，與兩性間睪酮水平的差別有關(guān)；LDL-C水平在男性和女性均逐漸升高，但在女性由于雌激素的影響LDL-C的上升幅度小于男性。
絕經(jīng)期后，女性LDL-C水平明顯上升并超過(guò)男性，歐美國家報道女性總膽固醇(TC)和LDL-C水平60歲達高峰，而男性于50歲左右即達高峰，70歲后開(kāi)始下降，國人的研究結果顯示達高峰年齡較歐美國家推遲10年左右。
年齡相關(guān)的血脂譜的改變?yōu)轶w內脂質(zhì)轉運和代謝上某些環(huán)節變化的結果。人體肝細胞表面LDL受體數量隨年齡增長(cháng)而逐漸減少，致使LDL-C分解代謝率降低，血循環(huán)中LDL-C升高。
另外，老年人自腸道吸收膽固醇增加，或膽汁中排泄膽固醇減少，肝臟的膽固醇儲量增加，通過(guò)反饋機制抑制LDL受體的表達。老年期的脂肪組織增加，胰島素抵抗等因素加速體內脂解作用，為肝臟合成極低密度脂蛋白(VLDL)提供較多的游離脂肪酸，常表現為高胰島素血癥，糖耐量降低，高甘油三酯血癥，低HDL-C和LDL增多，后者易于氧化，具有較強的致動(dòng)脈粥樣硬化性。
老年人血脂異常與冠心病
長(cháng)期以來(lái)對老年人血脂異常與冠心病的關(guān)系存有爭議，可能與衰老過(guò)程有直接或間接相關(guān)的因素易于掩蓋血脂異常對冠心病的影響有關(guān)。近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示，血脂異常是老年冠心病進(jìn)展和再發(fā)冠脈事件的獨立預測因子，在老年人中引起冠心病的絕對危險度高于一般成年人。
根據Framingham研究資料，雖然70歲以上老年男性血漿TC水平不能預測冠心病的危險，但在女性直至90歲血漿TC水平仍可預測冠心病的危險。血漿高HDL-C水平在任何年齡段均與心血管病死亡率呈負相關(guān)性，TC/HDL-C比值對80歲以上老年人仍可預測冠心病事件的危險。
Kaiser老年冠心病研究發(fā)現高膽固醇血癥是老年男性發(fā)生冠心病的重要危險因素，并且血脂異常在65歲以上老年人發(fā)生冠心病的絕對危險性明顯高于年輕人，主要由于老年人冠心病死亡的絕對危險度較高。
著(zhù)名的Honolulu心臟研究認為，血脂異常是老年男性發(fā)生冠心病的獨立危險因素。但是，關(guān)于85歲以上老年人血脂異常與冠心病關(guān)系的研究資料仍十分有限。
老年人降脂治療對冠心病的防治
國際上多項大規模的臨床試驗表明，無(wú)論在降脂療效、藥物的不良反應或實(shí)驗室檢查的異常發(fā)現等方面老年人與非老年人均相同。更重要的是，在涉及冠心病一級預防和二級預防的大型臨床試驗中，他汀類(lèi)治療使LDL-C水平的降低可減少冠心病的危險和各種原因的病死率約30%，與非老年人的療效相同。
有關(guān)冠心病的二級預防，在CARE研究中65~75歲老年患者接受普伐他汀治療使主要冠脈事件降低32%，包括冠心病死亡降低45%，腦卒中降低40%。治療1000例老年患者可防止225例因心血管病的住院，而在65歲以下患者每治療1000例可預防的心血管病住院為121例。
在4S研究中辛伐他汀治療使各種原因的病死率降低34%，主要是由于冠心病的病死率降低43%。雖然老年人和65歲以下中青年人的主要冠心病事件的相對危險度的降低是相同的，但絕對危險度的的降低在老年人為非老年人的二倍，這是因為隨年齡增長(cháng)病死率明顯增加。
從4S、CARE和LIPID三項研究結果來(lái)看，治療的總的絕對效果是相似的，尤其是老年組更有絕對明顯效果，因為老年組事件的發(fā)生率更高，為老年患者降低膽固醇治療益處提供了有力的佐證。
有關(guān)冠心病的一級預防，AFCAPS/TexCAPS研究中65歲以上老年人首次急性冠脈事件發(fā)生率降低32%，與65歲以下人群降低38%相近。最近發(fā)表的心臟保護研究(HPS)入選80歲以下各種年齡段人群，包括65歲以下、65~69歲、70~74歲，以及75歲以上人群的療效相同。
老年人辛伐他汀40mg/天治療可減少心肌梗死、腦卒中、冠脈再血管化的發(fā)生率達1/3以上，并且與一般成年人相比未見(jiàn)藥物的不良反應率增加。
老年人降脂治療的安全性評價(jià)
由于老年人?；加卸喾N慢性疾病需服用多種藥物治療，加之老年人有不同程度的肝腎功能減退，藥物的代謝動(dòng)力學(xué)改變，易于因藥物的相互作用而發(fā)生不良反應。
一項調查結果表明，年齡、所患疾病的慢性疾病和嚴重程度是發(fā)生藥物相互作用的主要危險因素。另有統計結果顯示，47%的75歲以上老年人服用5種或以上藥物，隨服用藥物數量的增多，發(fā)生藥物相互作用的幾率顯著(zhù)增加：服用2種藥物發(fā)生藥物的相互作用約為18%，4種藥物增至50%，8種藥物可高達90%，可見(jiàn)老年患者易于發(fā)生藥物的不良反應，并且是多種因素作用的結果。
然而，大規模的臨床試驗卻未發(fā)現他汀類(lèi)藥物在老年患者中不良反應增加的證據。對老年人應用氟伐他汀的安全性和耐受性的臨床研究表明，氟伐他汀治療老年高膽固醇血癥患者是安全的，未發(fā)生嚴重的不良反應，對藥物的耐受性和退出試驗的人數與安慰劑組比較無(wú)差別。
PROSPER研究(Prospective Study of Provastatin in the Elderly at Risk)對70歲以上老年患者的前瞻性研究也顯示，盡管平均每例老年患者服用3.6種藥物，普伐他汀組患者最多用藥達16種，安慰劑組達14種，但合并使用普伐他汀未見(jiàn)明顯的副作用，肝酶的升高和肌痛的發(fā)生率與安慰劑組相同。
老年人降脂治療的現狀
盡管循證醫學(xué)提供了老年患者接受降脂治療的有效性和安全性的有力證據，但在老年人中進(jìn)行的調查結果顯示，對老年人的高膽固醇血癥存在明顯的治療不足現象。這種現象一方面反映在老年人群較少進(jìn)行全面的普查，另一方面與患者和臨床醫師對老年血脂異常癥未給予足夠的關(guān)注有關(guān)，更多地考慮到藥物的安全性，以及藥物治療的費用等。
心血管健康研究(Cardiovascular Health Study)對5000名在社區居住的≥65歲老年人進(jìn)行的隨訪(fǎng)研究資料顯示，1989~1990年中僅有4.5%有降脂治療適應證的男性和5.9%的女性使用了降脂藥物，到1995~1996年也僅分別上升到8.1%和10.0%。
我們對我院1997~2002年60歲以上因不穩定性心絞痛住院治療的老年患者進(jìn)行回顧性調查，分析出院時(shí)他汀類(lèi)藥物的使用情況和血清總膽固醇水平的達標情況。雖然從1997開(kāi)始他汀類(lèi)藥物在不穩定性心絞痛患者中的應用有逐年增長(cháng)的趨勢(從1997年的7.2%上升至2002年的25%)，但仍存在明顯的不足，血清總膽固醇水平的達標率(＜4.68mmol/L)較低(1997年為27.2%，2002年為42%)，與國際上的調查結果非常相似。
分析其原因，一方面可能與對75歲以上老年患者使用他汀類(lèi)藥物安全性的顧慮有關(guān)，另一方面也發(fā)現臨床醫師對急性冠脈綜合癥的病理生理機制的認識還有待提高。一些患者在住院早期(非24小時(shí)內)血清總膽固醇水平在正常范圍，但出院時(shí)總膽固醇水平增高卻未給予治療。應加強對老年人降脂治療的宣傳，提高認識。
降脂藥物在老年人中的合理使用
降脂藥物用于老年冠心病的一級預防和二級預防是一個(gè)長(cháng)期的治療過(guò)程，許多老年患者接受降脂治療的同時(shí)需使用其他藥物來(lái)治療其他并存疾病，因此藥物的相互作用應當引起重視。
從藥代動(dòng)力學(xué)角度，許多藥物間的相互作用是通過(guò)抑制或誘導細胞色素P450的同工酶完成的，而50%以上臨床可用的藥物通過(guò)此酶代謝，其中部分藥物之間的相互作用是由于對細胞色素P450-3A4同工酶的抑制作用。
他汀類(lèi)藥中除普伐他汀外均由細胞色素P450同工酶進(jìn)行生物轉化，其中洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀通過(guò)細胞色素P450-3A4同工酶代謝，如同時(shí)應用細胞色素P450-3A4的抑制劑，如唑類(lèi)抗真菌藥、一些大環(huán)內酯類(lèi)抗生素以及抗抑郁藥，可能會(huì )提高他汀類(lèi)藥物的血藥濃度，增加發(fā)生藥物不良反應的危險。
氟伐他汀主要通過(guò)細胞色素P450-2C9代謝，除與華法令合用可有潛在的藥物相互作用外，與地高辛、煙酸、紅霉素、環(huán)孢霉素A及貝特類(lèi)藥物合用均無(wú)顯著(zhù)的相互作用，在臨床上需多種藥物聯(lián)合使用時(shí)可考慮作為首選。
為了安全使用他汀類(lèi)和貝特類(lèi)降脂藥物，建議在老年人中注意以下幾點(diǎn)：
1．起始劑量不宜過(guò)大，在監測肝功能和血肌酸激酶(CK)條件下逐漸增加劑量。如轉氨酶超過(guò)正常上限3倍，應暫停給藥。由藥物引起的肝功能損害一般出現在用藥3個(gè)月內，停藥后可逐漸消失。定期監測CK，如CK超過(guò)正常上限10倍應暫停用藥。
2．肌病是由于肌溶引發(fā)的嚴重的不良反應，表現有肌痛、肌壓痛、肌無(wú)力、乏力和發(fā)熱等癥狀，血CK升高超過(guò)正常上限10倍，肌病時(shí)應停藥。及時(shí)發(fā)現并停藥，絕大多數肌病癥狀自行緩解消失。橫紋肌溶解進(jìn)一步發(fā)展可引起急性腎功能衰竭。用藥期間如有其他可能引起肌溶的急性或嚴重情況，如敗血癥、創(chuàng )傷、大手術(shù)、低血壓和抽搐等，以暫停給藥。
3．治療嚴重的混合型高脂血癥需他汀類(lèi)與貝特類(lèi)或煙酸類(lèi)聯(lián)合使用時(shí)，宜根據藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇發(fā)生藥物的相互作用較少的藥物，如氟伐他汀，并從各自的小劑量開(kāi)始，嚴密觀(guān)察不良反應，監測肝功能和CK。
近十多年來(lái)降脂藥物已在全世界成千萬(wàn)計的患者中應用，在我國也已廣泛使用，雖然有個(gè)別病例出現肌病，但在及時(shí)停藥處理后癥狀消失，我國尚無(wú)因用降脂藥而死亡的報告。在老年人這一特殊人群中，只要掌握好用藥指證，嚴密監測藥物的不良反應，降脂藥物的應用必然對老年冠心病的防治發(fā)揮重要的作用。
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