縱觀(guān)二型糖尿病人β細胞功能的變化
一、β-細胞功能正常 —— β-細胞功能減退0期【1】
★ 從以下四個(gè)方面評價(jià)β-細胞功能：
1、β-細胞量---------------------------------------------------------------------------正常
全體β細胞數量----------------------------------------------------------------------正常
單個(gè)β細胞體積----------------------------------------------------------------------正常
2、正常β細胞功能形態(tài)基因型----------------------------------------------------表達正常
3、急性葡萄糖刺激胰島素分泌反應（AGSIS即I相分泌）----------------正常
4、β-細胞功能本時(shí)期所相對應的空腹血糖（FBS）值----------------------FBS<4.5mmol/l.
★ β-細胞的量由
胰島再生、（--即β-細胞新生，由胰腺導管的干細胞和前體細胞分化而來(lái)）
β-細胞復制、（--由β-細胞自身的有絲分裂而來(lái)）
β-細胞肥大、（--由β-細胞自身的體積增大而來(lái)）
β-細胞凋亡、（--由β-細胞（在生理條件或病理條件下）自身的死亡而來(lái)）
之間的平衡來(lái)維持著(zhù)一個(gè)相對恒定的量的，從而滿(mǎn)足機體對胰島素的需求！
★ 據研究推測：大鼠的β-細胞壽命大約為60天
★ 達爾文的“用進(jìn)廢退” 論在β-細胞的變化中貫穿人的一生，不管是在生理條件或病理條件下！也就是說(shuō)β-細胞的量是動(dòng)態(tài)變化的。當胰島素的需求增加時(shí)，β細胞的功能也增加，當胰島素的需求減少時(shí)，β細胞的功能也少。在新出生大鼠中，β-細胞的量就很少，對急性葡萄糖刺激胰島素分泌反應能力很微弱，經(jīng)過(guò)3周的胰島重塑：這些反應能力很微弱的β-細胞凋亡，以新生的對急性葡萄糖刺激胰島素分泌反應能力很好的β-細胞代替，β-細胞的量由于需求增加而得以提高！另外，通常一個(gè)正常人每天胰島素分泌約為48U=基礎分泌量24U+負荷分泌量24U，而肥胖的人每天胰島素分泌量可以高于瘦人3-4倍，甚至有的肥胖人居然高于5-8倍，其每天胰島素分泌量達到500 U【2】 --這是胰島素的需求增加的表現！又如，連續饑餓1周的正常人可以出現胰島素功能明顯減少，當突然大量進(jìn)食后，可以出現饑餓性糖尿現象--這是胰島素的需求減少的表現！不過(guò)，這種暫時(shí)的胰島素功能明顯減少，經(jīng)過(guò)3-4天的正常飲食（每天碳水化合物的量不低于250克）能夠恢復正常。這種現象我們還能夠在胰島素強化治療3月后，突然停藥的3-4天里觀(guān)察到。
★ 胰島素的正常分泌并精細的調控著(zhù)血糖的水平，維持著(zhù)空腹血糖（FBS）值<4.5mmol/l. 在正常的β細胞功能形態(tài)基因型表達正常的條件下，其正相關(guān)基因表達型：如：胰島淀粉樣多肽；GLUT2、葡糖激酶；線(xiàn)粒體甘油磷酸脫氫酶、丙酮酸碳酸酵素、轉錄因子PDX-1、Nkx-6.1都適度表達正常；而負相關(guān)基因表達型：如： 糖異生和乳酸鹽產(chǎn)物；磷酸烯醇丙酮酸碳碳水化合物激酶、6-磷酸葡萄糖酶、1.6-二磷酸果糖酶、乳酸脫氫酶、己糖激酶都得到了適度的控制--基因型表達適度下調！
★ 正常的β細胞功能形態(tài)基因型的正常表達—其正相關(guān)基因表達型的正常表達—其負相關(guān)基因表達型的表達適度下調—正常的胰島素敏感性—它們相互制約維持著(zhù)一個(gè)平衡，協(xié)同參與完成β-細胞功能正常（β-細胞功能減退0期）的狀態(tài)。
★ 維持空腹血糖（FBS）值<4.5mmol/l是需要一個(gè)完全正常的β-細胞功能為基礎的。
二、β-細胞功能減退1期：
★ 從以下四個(gè)方面評價(jià)β-細胞功能：
1、β-細胞量----------------------------------------------------------------------------增加
全體β細胞數量----------------------------------------------------------------------增加
單個(gè)β細胞體積----------------------------------------------------------------------增加
2、正常β細胞功能形態(tài)基因型----------------------------------------------------表達正?！?/span>4】
3、急性葡萄糖刺激胰島素分泌反應（AGSIS即I相分泌）----------------增加
4、β-細胞功能本時(shí)期所相對應的空腹血糖（FBS）值----------------------4.5<FBS<5.0
★ 由于胰島素抵抗導致的β細胞功能完全代償。通過(guò)增加β細胞的量和調低AGSIS的切點(diǎn)【5】來(lái)增加胰島素分泌量。AGSIS的切點(diǎn)下調，易發(fā)生胰島素分泌過(guò)量，造成餐后低血糖的發(fā)生！
★ 胰島素的分泌量增加，維持著(zhù)空腹血糖（FBS）值在4.5--5.0 mmol/l. 在β細胞功能形態(tài)基因型表達正常的條件下，其正相關(guān)基因表達型：如：胰島淀粉樣多肽；GLUT2、葡糖激酶；線(xiàn)粒體甘油磷酸脫氫酶、丙酮酸碳酸酵素、轉錄因子PDX-1、Nkx-6.1都表達上調；而負相關(guān)基因表達型：如： 糖異生和乳酸鹽產(chǎn)物；磷酸烯醇丙酮酸碳碳水化合物激酶、6-磷酸葡萄糖酶、1.6-二磷酸果糖酶、乳酸脫氫酶、己糖激酶都得到了進(jìn)一步的控制--基因型表達明顯下調！
★ β-細胞量可以代償增加到原來(lái)的150%---對一個(gè)成年個(gè)體自身比較而言！當然，對一個(gè)特定的個(gè)體來(lái)說(shuō)，剛出生時(shí)、少年時(shí)期、青年時(shí)期、成年時(shí)期都各不相同！對不同的個(gè)體來(lái)說(shuō)，由于胖瘦不同、體重不同又有很大差別！
★ 胰島素的分泌量增加，同時(shí)伴有胰島淀粉樣多肽的增加，這為日后β細胞內胰島淀粉樣多肽的沉積埋下了一棵地雷！因為胰島淀粉樣多肽的沉積本身可以損傷β細胞。同時(shí)，研究證實(shí)：胰島素治療可以明顯的促進(jìn)胰島β細胞再生【7】。這里也為積極使用胰島素強化治療提供支持的論據。有個(gè)研究，針對FBS>6.1的糖尿病人，給予胰島素強化治療后，β細胞功能得到了很大程度的恢復！
★ 正常的β細胞功能形態(tài)基因型的正常表達—其正相關(guān)基因表達型的表達上調—其負相關(guān)基因表達型的表達明顯下調—胰島素敏感性下降—它們相互制約維持著(zhù)一個(gè)平衡，協(xié)同參與完成β-細胞功能減退1期的狀態(tài)。
三、β-細胞功能減退2期：
★ 從以下四個(gè)方面評價(jià)β-細胞功能：
1、β-細胞量----------------------------------------------------------------------------減少
全體β細胞數量----------------------------------------------------------------------減少
單個(gè)β細胞體積----------------------------------------------------------------------增加
2、正常β細胞功能形態(tài)基因型----------------------------------------------------表達減少
3、急性葡萄糖刺激胰島素分泌反應（AGSIS即I相分泌）----------------減少或消失
4、β-細胞功能本時(shí)期所相對應的空腹血糖（FBS）值----------------------5.0<FBS<7.3
★ 由于慢性高血糖毒性作用導致β細胞功能的早期代償不全【6】。（參見(jiàn)圖3：糖毒性致正常β細胞基因顯型下調示意圖）
★ 當FBS =5.0mmol/L時(shí)，開(kāi)始發(fā)生慢性高血糖毒性對β細胞功能的損傷作用。(并且，隨著(zhù)血糖水平增高，糖毒性的作用也越來(lái)越強，當FBS >=16.7mmol/L時(shí)，殘存的β細胞基本上就停止分泌胰島素了。其胰島素分泌量?jì)H僅能抑制酮體的生成。)
當FBS =5.6mmol/L時(shí)，AGSIS開(kāi)始下降【3】。
當FBS =6.4mmol/L時(shí)，AGSIS完全消失。
當FBS =7.0mmol/L時(shí)，二型糖尿病發(fā)作。
當FBS =7.3mmol/L時(shí)，β-細胞功能減退2期結束。
★ 通常每當談到胰島素功能時(shí)，幾乎絕大多數醫生都是首先想到測定負荷后的葡萄糖、胰島素、C肽，在負荷后試驗中的靜脈注射葡萄糖耐量檢查所測得的胰島素，即代表AGSIS（I相分泌），是目前能觀(guān)測到的負荷后胰島素功能改變的最早指標，其短時(shí)、快速、高濃度的胰島素脈沖式分泌模式（AGSIS）是控制餐后血糖基礎，而AGSIS從開(kāi)始減退（FBS =5.6mmol/L）到消失（FBS =6.4mmol/L）又與FBS密切相關(guān)【3】。 所以，在眾多的評價(jià)胰島素功能的方法中，血糖的水平的高低應該是最好的評價(jià)胰島素功能的指標！
★ 由于AGSIS對餐后高血糖的影響很大，所以凡是FBS >5.6mmol/L的患者，一定要檢測OGTT餐后2小時(shí)血糖，以免造成二型糖尿病的漏診！
★ 由于正常的β細胞的功能形態(tài)的顯型基因表達下調，使得一些本應該受到抑制的基因顯型表達上調，如：葡萄糖-6-磷酸酶、果糖-1，6-二磷酸酶、乳酸脫氫酶、己糖激酶；應激反應：抗氧化劑、凋亡及促凋亡；癌基因c-myc的基因表達、腫瘤壞死因子(NF)-kB及白細胞介素 1(IL)。這些基因顯型的表達上調，也迎合了本期的一系列生理生化改變：如：促炎性狀態(tài)、氧化應激、凋亡及促凋亡、促β細胞肥大（癌基因c-myc）等等。
★ AGSIS的反應從開(kāi)始減退到完全消失。故胰島素對葡萄糖刺激的1相分泌丟失，但對精氨酸、異丙腎刺激的胰島素分泌保留，同時(shí)胰島素對葡萄糖刺激的2相分泌部分保留；此時(shí)胰島素分泌主要依賴(lài)于非糖營(yíng)養物、內臟激素和植物神經(jīng)系統。
★ β-細胞功能處于一個(gè)適應β-細胞量減少的穩定期。發(fā)生了對急性葡萄糖刺激胰島素分泌反應從減退到消失的過(guò)程和β-細胞功能形態(tài)基因型表達減少（胰島淀粉樣多肽的沉積、糖毒性、脂毒性、炎性反應、氧化應激—可謂多災多難?。?。
★ 正常的β細胞功能形態(tài)基因型的表達減少—其正相關(guān)基因表達型的表達下調—其負相關(guān)基因表達型的表達明顯上調—胰島素敏感性下降—它們相互制約維持著(zhù)一個(gè)平衡，協(xié)同參與完成β-細胞功能減退2期的狀態(tài)。
四、β-細胞功能減退3期：
★ 從以下四個(gè)方面評價(jià)β-細胞功能：
1、β-細胞量----------------------------------------------------------------------------減少
全體β細胞數量----------------------------------------------------------------------減少
單個(gè)β細胞體積----------------------------------------------------------------------增加
2、正常β細胞功能形態(tài)基因型----------------------------------------------------表達減少
3、急性葡萄糖刺激胰島素分泌反應（AGSIS即I相分泌）----------------消失
4、β-細胞功能本時(shí)期所相對應的空腹血糖（FBS）值----------------------7.3<FBS<16
★ β細胞的量減少到一個(gè)臨界狀態(tài)，代償潛力明顯不足,糖毒性的作用也得到了充分地展現！β-細胞功能可以在大約3個(gè)星期的時(shí)間里，大幅度下降，進(jìn)入β-細胞功能減退的第四期. β細胞功能下降主要原因來(lái)自糖毒性的作用。血糖越來(lái)越高（糖毒性的作用強度相應增加）及糖基化產(chǎn)物也越來(lái)越多的累加作用,更是雪上加霜。
★ 此期是β-細胞功能早期代償不全的短暫的不穩定期。通常貫穿整個(gè)β-細胞功能減退3期所需要的時(shí)間大約為3星期；而貫穿整個(gè)β-細胞功能減退1期和2期所需要的時(shí)間大約為10年！
★ 在臨床上，許多處在β-細胞功能減退3或4期的患者經(jīng)過(guò)各種的降糖治療,糖毒性被迅速解除后，β細胞功能很快地恢復到β-細胞量減退的2期甚至到1期。這個(gè)可逆轉的結果在目前的臨床醫療中，常常在一些初發(fā)的患者經(jīng)過(guò)短期的胰島素強化治療后顯現出來(lái)！
★ 正常的β細胞功能形態(tài)基因型的表達減少—其正相關(guān)基因表達型的表達下調—其負相關(guān)基因表達型的表達明顯上調—胰島素敏感性下降—它們相互制約維持著(zhù)一個(gè)平衡，協(xié)同參與完成β-細胞功能減退3期的狀態(tài)。
五、β-細胞功能減退4期：
★ 從以下四個(gè)方面評價(jià)β-細胞功能：
1、β-細胞量----------------------------------------------------------------------------明顯減少
全體β細胞數量----------------------------------------------------------------------明顯減少
單個(gè)β細胞體積----------------------------------------------------------------------增加
2、正常β細胞功能形態(tài)基因型----------------------------------------------------表達減少或消失
3、急性葡萄糖刺激胰島素分泌反應（AGSIS即I相分泌）----------------消失
4、β-細胞功能本時(shí)期所相對應的空腹血糖（FBS）值----------------------16<FBS<22
★ 胰島素的分泌能力明顯地低于所對應的β細胞的量.造成了自身胰島素的明顯不足,從而也促使自身的胰島再生、β細胞復制以及β細胞肥大—高血糖以增加胰島素需求的方式刺激來(lái)增加β細胞的量、及一些異常上調的基因表達型如：癌基因c-myc和循環(huán)抑制物P21、P27直接刺激來(lái)增加β細胞的量；同時(shí)，細胞凋亡成為β細胞進(jìn)行性破壞的主要原因，但是,β細胞的再生、復制速率與凋亡速率沒(méi)有差別。形成一個(gè)相對峙的相對穩定局面。其自身產(chǎn)生的有限的胰島素雖然不能夠將血糖控制在正常水平，卻可以足夠地抑制酮體的生成。此期表現為一個(gè)穩定的代償不全期并伴隨更加嚴重的β-細胞功能形態(tài)基因型表達改變（從減少到消失）.
★ 同樣存在一個(gè)針對β-細胞功能減退4期的平衡狀態(tài)。由正常的β細胞功能形態(tài)基因型的表達明顯減少—其正相關(guān)基因表達型的表達明顯下調—其負相關(guān)基因表達型的表達明顯上調—胰島素敏感性下降—它們相互制約維持著(zhù)這樣一個(gè)平衡，協(xié)同參與完成β-細胞功能減退4期的狀態(tài)。
六、β-細胞功能減退5期
★ 從以下四個(gè)方面評價(jià)β-細胞功能：
1、β-細胞量----------------------------------------------------------------------------嚴重減少
全體β細胞數量----------------------------------------------------------------------嚴重減少
單個(gè)β細胞體積----------------------------------------------------------------------減少
2、正常β細胞功能形態(tài)基因型----------------------------------------------------表達消失
3、急性葡萄糖刺激胰島素分泌反應（AGSIS即I相分泌）----------------消失
4、β-細胞功能本時(shí)期所相對應的空腹血糖（FBS）值----------------------FBS>22
★ 出現酮癥，必須依賴(lài)胰島素才能生存，常見(jiàn)于1型糖尿病、失敗的胰腺移植術(shù)后、接觸了某些毒素或嚴重的胰腺炎。此期的特征是嚴重的代償不全，表現為伴有進(jìn)行性的酮癥的β-細胞體積的嚴重減少.
★ 同樣存在一個(gè)針對β-細胞功能減退5期的平衡狀態(tài)。由正常的β細胞功能形態(tài)基因型的表達消失—其正相關(guān)基因表達型的表達明顯下調—其負相關(guān)基因表達型的表達明顯上調—胰島素敏感性下降—它們相互制約維持著(zhù)這樣一個(gè)平衡，協(xié)同參與完成β-細胞功能減退5期的狀態(tài)。
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★ 爭鳴：
盡管目前公認的觀(guān)點(diǎn)認為糖尿病是不可治愈的終身性疾??！正如UKPDS研究顯示，在2型糖尿病初診時(shí)，病人β細胞的功能約為正常人的50％，隨著(zhù)病程的延長(cháng)，β細胞功能將以每年4.5％的速度進(jìn)行性下降。無(wú)論是強化治療還是一般治療，患者血糖均呈進(jìn)行性惡化，除非能夠保護β細胞功能，否則不能阻止２型糖尿病的發(fā)展。上文中，Gordon C. Weir等也提到：在臨床上，許多處在β-細胞功能減退3或4期的患者經(jīng)過(guò)各種的降糖治療,糖毒性被迅速解除后，β細胞功能能夠很快地恢復到β-細胞功能減退的2期甚至到1期。但是，我們在臨床上卻常常碰到一些經(jīng)治的2型糖尿病人的β-細胞功能恢復到β-細胞功能減退的0期（β-細胞功能正常），他們的空腹血糖（FBS）值<4.5mmol/l（β-細胞功能減退的0期所對應的FBS值）；他們的病情進(jìn)展與UKPDS的結論不相一致！我們也不得不對UKPDS研究的結論，發(fā)出質(zhì)疑？對于經(jīng)治的2型糖尿病人的空腹血糖（FBS）值恢復到<4.5mmol/l是否可以認為被治愈？這里暫且不談。而如何盡可能使更多的2型糖尿病人的空腹血糖（FBS）值恢復到<4.5mmol/l的狀態(tài)？這個(gè)問(wèn)題在當前似乎更加有意義！因為我覺(jué)得對于經(jīng)治的2型糖尿病人能夠恢復到FBS值<4.5mmol/l的狀態(tài)，這應該是他們所能達到的最高境界了！我分析過(guò)幾例經(jīng)治的2型糖尿病人，他們的空腹血糖（FBS）值恢復到<4.5mmol/l，也就是恢復到β-細胞功能減退的0期（β-細胞功能正常）。我認為對初發(fā)的2型糖尿病人要給予一席豐盛的“雞尾酒”療法：包括運動(dòng)+減重+控制飲食+二甲雙胍+胰島素+胰島素增敏劑+抗氧化應激+抗炎性狀態(tài)（二甲雙胍+胰島素+胰島素增敏劑+抗氧化應激+抗炎性狀態(tài)的治療時(shí)間為3-6月），并且是首選方案！這個(gè)方案的實(shí)施時(shí)間最少為10月。經(jīng)過(guò)此番努力后，即使有的病人不能夠達到FBS<4.5mmol/l的目標！而這部分病人確實(shí)是朝著(zhù)這個(gè)目標努力了！甚至努力了一輩子！那么，這也是他們所能達到的最佳治療結果了。在這個(gè)基礎上，我提出了“二型糖尿病的蹺蹺板假說(shuō)”：二型糖尿病是由胰島素抵抗和β-細胞功能減退聯(lián)合所致。已知的許多致糖尿病因素造成胰島素抵抗和β-細胞功能減退，比如：遺傳因素、多基因發(fā)病機理、環(huán)境因素、線(xiàn)粒體功能障礙、脂性激素異常、C反應蛋白異常、非酯化脂肪酸、脂毒性、糖毒性、胰淀粉樣多肽沉積、血清視黃醇結合蛋白4、氧化應激、睡眠障礙、衰老等等。當然，由于目前對糖尿病認識的局限性，還存在著(zhù)若干未知的因素（暫時(shí)忽略?。?。對于一個(gè)二型糖尿病的個(gè)體來(lái)說(shuō)，通常要遭受多個(gè)致糖尿病因素的致病作用（造成胰島素抵抗和β-細胞功能減退），我們總稱(chēng)之為致糖尿病因素的致病力，我們假設在諸多致糖尿病因素的致病力和 β-細胞功能之間存在著(zhù)一個(gè)類(lèi)似于蹺蹺板樣的關(guān)系（參見(jiàn)圖2：二型糖尿病的蹺蹺板假說(shuō)）！即：當諸多致糖尿病因素的致病力的作用較強時(shí)，β-細胞功能就朝向減退的方向運動(dòng)，即由β-細胞功能減退0期向β-細胞功能減退5期逐漸演變；當諸多致糖尿病因素的致病力的作用較弱時(shí)，β-細胞功能就朝向增強的方向運動(dòng)，即由β-細胞功能減退4期或3期向β-細胞功能減退2期或1期演變，甚至恢復到β-細胞功能減退0期。因而，一個(gè)經(jīng)治的2型糖尿病人的一生中，由于治療干預的效果不同，其β-細胞功能將會(huì )在β-細胞功能減退的0-5期的范圍內，象一個(gè)蹺蹺板一樣不斷擺動(dòng)著(zhù)！
參考文獻：
【1】Gordon C. Weir, Susan Bonner-Weir：Five Stages of Evolving β -Cell Dysfunction During Progression to Diabetes. Diabetes，Vol. 53 (Suppl.3): S16–S21, 2004
【2】Kenneth S. Polonsky, M.D., Jeppe Sturis, Ph.D., and Graeme I. Bell, Ph.D.：Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus — A Genetically Programmed Failure of the Beta Cell to Compensate for Insulin Resistance. N Engl J Med 1996; 334:777-783.
【3】Brunzell JD, Robertson RP, Lerner RL, Hazzard WR, Ensinck JW, Bierman EL, Porte D Jr: Relationships between fasting plasma glucose levels and insulin secretion during intravenous glucose tolerance tests. J Clin Endo-crinol Metab 42: 222–229, 1976
【4】Steil GM, Trivedi N, Jonas JC, Hasenkamp WM, Sharma A, Bonner-Weir S,Weir GC:
Adaptation of beta-cell mass to substrate oversupply: enhanced function with normal gene
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【5】Hosokawa H, Hosokawa YA, Leahy JL: Upregulated hexokinase activity in isolated islets from diabetic 90% pancreatectomized rats. Diabetes 44:1328–1333, 1995
【6】Weir GC, Laybutt DR, Kaneto H, Bonner-Weir S, Sharma A.. Beta-cell adaptation and decompensation during the progression of diabetes. Diabetes. 2001 Feb;50 Suppl 1:S154-9
【7】Guz Y, Nasir I , Teitelman G. Regeneration of pancreatic.β-cells from intra-islet precursor cells in an experimental model of diabetes [ J ] . Endocrinology , 2001 , 142 ( 11 ) : 49562-49681
（參見(jiàn)圖1：縱觀(guān)二型糖尿病人β細胞功能的變化）
（參見(jiàn)圖2：二型糖尿病的蹺蹺板假說(shuō)）
（參見(jiàn)圖2：二型糖尿病的蹺蹺板假說(shuō)）（參見(jiàn)圖2：二型糖尿病的蹺蹺板假說(shuō)）
（參見(jiàn)圖3：糖毒性致正常β細胞基因顯型下調示意圖）
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