骨質(zhì)疏松癥是一種因骨量低下、骨微結構破壞,導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松性骨折增加了患者的病殘率和死亡率,尤其是髖部骨折與患者死亡率升高密切相關(guān)。
關(guān)于骨質(zhì)疏松癥高危人群及患者的診治,歐洲和美國分別頒布了權威性的指導意見(jiàn)。2008年美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì )公布了《骨質(zhì)疏松癥預防與治療臨床醫師指南》(下簡(jiǎn)稱(chēng)NOF指南)。歐洲骨質(zhì)疏松癥和骨病基金會(huì )(簡(jiǎn)稱(chēng)國際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì ),IOF) 則于2007年對其1997年版《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診斷與管理歐洲指導意見(jiàn)》進(jìn)行了更新(下簡(jiǎn)稱(chēng)IOF指南),刊登于《國際骨質(zhì)疏松》(Osteoporos Int)雜志上。本文僅就兩部指南中關(guān)于骨質(zhì)疏松癥治療、特別是涉及雙膦酸鹽應用的問(wèn)題,作一扼要闡述。
目前,骨質(zhì)疏松癥的診斷仍基于骨密度(BMD)測量的結果,該結果可以用絕對值(g/cm2)表示,也可通過(guò)與同性別、同種族正常青年人BMD的比較值(T值)來(lái)表示。
對于絕經(jīng)后女性和50歲及以上的男性,參照WHO診斷標準,基于雙能X線(xiàn)吸收法(DXA)測定髖骨或脊柱的BMD值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個(gè)標準差屬正常;降低1~2.5個(gè)標準差之間為骨量低下(骨量減少);降低程度等于和大于2.5個(gè)標準差為骨質(zhì)疏松;骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標準、同時(shí)伴一處或多處骨折為嚴重骨質(zhì)疏松。通常用T值表示,即T值≥-1.0為正常,-2.5<T值<-1.0為骨量減少,T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松。
骨質(zhì)疏松癥高危人群的藥物治療“門(mén)檻”
NOF指南對臨床醫師做出了診斷和治療的推薦意見(jiàn),其中包括對65歲及以上的女性和70歲及以上的男性、以及雖未達到上述年齡但具備骨質(zhì)疏松危險因素的人群進(jìn)行BMD檢查。
絕經(jīng)后女性和 50 歲以上男性伴有以下情況時(shí),應當接受藥物治療:① 已發(fā)生(臨床或形態(tài)學(xué))髖骨或椎骨骨折者;②既往其他部位骨折史和低骨量(股骨頸、全髖或椎體 T 值在-1.0~-2.5 之間); ③DXA示股骨頸、全髖或脊柱T值≤-2.5,除外繼發(fā)原因;④低骨量(股骨頸、全髖或椎體 T 值在-1.0~-2.5 之間)伴有導致骨折風(fēng)險增加的繼發(fā)因素(如使用糖皮質(zhì)激素或制動(dòng)患者);⑤低骨量(股骨頸、全髖或椎體 T 值在-1.0~-2.5 之間)和使用WHO評估骨折絕對風(fēng)險工具判定的10年髖部骨折可能性≥3%或10年所有骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折可能性≥20%者。
骨質(zhì)疏松癥患者的治療方案
兩份指南都指出,對于骨質(zhì)疏松癥患者的管理包括一般措施和藥物治療。除目前推薦的一般措施,如適當的負重鍛煉、避免跌倒、營(yíng)養(包括維生素D和鈣劑)補充、避免吸煙和酗酒等,還應給予患者有效的藥物治療。
NOF指南明確列舉了目前獲美國FDA批準用于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥預防和(或)治療的藥物,包括雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素類(lèi)藥物、選擇性雌激素受體調節劑、甲狀旁腺激素[PTH (1-34), 特立帕肽]。有關(guān)上述藥物對于降低骨折風(fēng)險益處的研究數據大多來(lái)自絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者。
雙膦酸鹽藥物療效概述
作用機制 雙膦酸鹽在體內與體外均與骨羥磷灰石有很強的親合力,這是此類(lèi)藥物臨床應用的基礎。它們對骨吸收有強抑制作用,通過(guò)減少破骨細胞的形成、降低活性、并促進(jìn)其凋亡而發(fā)揮療效。
藥品種類(lèi)及代謝特點(diǎn) 美國FDA批準用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥預防和(或)治療的雙膦酸鹽藥物包括阿侖膦酸鈉, 阿侖膦酸鈉加維生素D, 伊班膦酸, 利塞膦酸鈉、利塞膦酸鈉加碳酸鈣500 mg, 唑來(lái)膦酸(一種靜脈給藥的雙膦酸鹽制劑)。其中阿侖膦酸鈉 70 mg 每周一次和利塞膦酸鈉 35 mg每周一次是目前全球最常用的雙膦酸鹽制劑。
口服雙膦酸鹽的生物利用度很低,吸收率往往僅為口服劑量的1%~3%, 并受食物、鈣劑、鐵劑、咖啡、茶和橙汁的影響。雙膦酸鹽迅速從血漿中清除,約50%沉積于骨,在骨中的半衰期很長(cháng),其余的隨尿液排泄。
雙膦酸鹽藥物的整體安全性良好?？诜p膦酸鹽可出現胃腸道不適,其中含氮雙膦酸鹽(如阿侖膦酸鈉)還可能引起食管炎,但極為罕見(jiàn)。靜脈注射含氮雙膦酸鹽可導致一過(guò)性的急性期反應如發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛等,一般較輕微,可在隨后療程中減弱或消失。下頜骨壞死常見(jiàn)于接受高劑量雙膦酸鹽治療的腫瘤患者中,在骨質(zhì)疏松治療中極為罕見(jiàn),發(fā)生率約為十萬(wàn)分之一,并且目前骨質(zhì)疏松癥中雙膦酸鹽治療與下頜骨壞死的關(guān)系還未確定。
療效概述 NOF指南簡(jiǎn)述了幾種常用雙膦酸鹽藥物的療效:① 對于既往發(fā)生過(guò)脊柱骨折的患者,阿侖膦酸鈉 3年治療將脊柱、髖骨和腕骨骨折發(fā)生率降低了約50%;對無(wú)脊柱骨折史的患者,阿侖膦酸鈉 3年治療將脊柱骨折發(fā)生率降低了48% ;② 伊班膦酸3年治療將脊柱骨折發(fā)生率降低了約50%;③ 對于既往發(fā)生過(guò)脊柱骨折的患者,利塞膦酸鈉3年治療將脊柱骨折發(fā)生率降低了41%~49%,非脊柱骨折發(fā)生率降低了36%。
關(guān)于靜脈注射雙膦酸鹽制劑唑來(lái)膦酸,在Ⅱ期臨床研究結果的基礎上,一項納入7500余例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的大型Ⅲ期臨床研究最近完成。該研究評價(jià)了唑來(lái)膦酸每年1次單劑靜脈注射5 mg(注射時(shí)間至少15 分鐘)、連續3年的療效。結果顯示,與安慰劑組相比,唑來(lái)膦酸可將椎骨、髖骨和非椎骨的骨折發(fā)生率分別降低70%、41%和25%。另一項研究顯示,首次髖骨骨折后早期為患者靜脈注射唑來(lái)膦酸可降低再次骨折的風(fēng)險和伴隨的死亡率。
與雙膦酸鹽有關(guān)的聯(lián)合及序貫治療
盡管將作用機制相同或不同的兩種抗骨質(zhì)疏松癥藥物同時(shí)或序貫使用能否產(chǎn)生協(xié)同作用尚未被充分證實(shí),IOF指南仍對此做出了闡述。
目前多數研究顯示,與單獨使用一種藥物相比,聯(lián)合使用兩種骨吸收抑制劑可使骨吸收下降更顯著(zhù),繼而導致BMD更顯著(zhù)增加。但能否更進(jìn)一步降低骨折風(fēng)險尚待研究。如果在使用小劑量激素替代療法來(lái)緩解絕經(jīng)期癥狀的有限療程內聯(lián)合使用雙膦酸鹽,可適當降低骨轉換率,而僅靠小劑量激素替代療法可能達不到這一效果。選擇性雌激素受體調節劑與雙膦酸鹽合用對骨并未顯示有害,但該聯(lián)合療法能否減少骨折發(fā)生、以及藥物經(jīng)濟學(xué)前景如何仍有待研究。
有研究表明,PTH與阿侖膦酸鈉不需要聯(lián)合使用,因阿侖膦酸可能會(huì )降低PTH的療效。其他抗骨吸收藥物是否也會(huì )影響PTH效果還有待考證,而一些初步研究也證實(shí)選擇性雌激素受體調節劑及其他雙膦酸鹽(利塞膦酸)對PTH作用的抑制程度要弱于阿侖膦酸鈉。雖然抗骨吸收藥物與PTH的聯(lián)合使用缺乏臨床意義,但不可否認兩者序貫治療的價(jià)值。有數據表明,在PTH治療后使用選擇性雌激素受體調節劑或雙膦酸鹽藥物可以更好保留PTH對骨結構的有益作用。
結論與問(wèn)題
指南主要集中在對絕經(jīng)后女性以及50歲以上男性骨質(zhì)疏松癥的預防、診斷以及治療方法的推薦與說(shuō)明。雖然目前對于骨質(zhì)疏松癥已有很多了解,但是更多問(wèn)題仍然急需通過(guò)流行病學(xué)調查、臨床實(shí)踐、以及經(jīng)濟學(xué)研究來(lái)解答。如:
◆ 如何通過(guò)無(wú)創(chuàng )手段更好地評價(jià)骨強度,以及更好地對骨折高危人群進(jìn)行區分。
◆ 需要擴展WHO評估骨折絕對風(fēng)險的工具,納入椎體骨密度信息。
◆ 如何提高青少年的峰值骨量。
◆ 防治骨質(zhì)疏松癥有效鍛煉的關(guān)鍵因素如類(lèi)型、強度、時(shí)間及頻率的確定。
◆ 如何明確并避免跌倒,以及導致骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險顯著(zhù)增加的危險因素。
◆ FDA批準的抗骨質(zhì)疏松癥藥物預防骨折風(fēng)險及改善骨量的有效性是否有差異。
◆ 什么是制動(dòng)患者最有效的抗骨質(zhì)疏松癥方式。
◆ 抗骨吸收藥物應當使用多久,是否有長(cháng)期的安全性問(wèn)題。
◆ 聯(lián)合用藥是否有效?如果有效,應當什么藥物、什么時(shí)間聯(lián)合。
◆ 能否發(fā)現可以顯著(zhù)提升骨量、使骨結構恢復正常的制劑。
我們將繼續努力探索以給予上述問(wèn)題滿(mǎn)意答復,最終降低骨質(zhì)疏松癥對健康的影響。
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