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柯卓生（Jotham Coe）是一位美國藥物化學(xué)家，他熱愛(ài)棒球、馬拉松、游泳和戶(hù)外運動(dòng)，曾經(jīng)去加拿大荒無(wú)人煙的荒野坐獨木舟漂流。“我的爸爸、叔叔和姑姑都抽煙，我從小就在這樣一個(gè)環(huán)境中長(cháng)大，覺(jué)得抽煙是一件再自然不過(guò)的事情。從16歲到30歲，我反復戒了5次，終于在30歲時(shí)戒掉了。”他說(shuō)。 1988年，柯卓生博士畢業(yè)后進(jìn)入美國輝瑞制藥公司從事研究工作，1997年發(fā)明了不含尼古丁的戒煙藥物伐尼克蘭，商品名為“暢沛”（Champix）。暢沛于2006年被美國FDA批準上市，已在83個(gè)國家和地區銷(xiāo)售，新近登陸中國。 發(fā)現“暢沛” 初入輝瑞時(shí)，柯卓生從事腫瘤研究，1994年轉向神經(jīng)科學(xué)，從事抑郁癥和焦慮癥的藥物研究。那時(shí)，無(wú)論從藥學(xué)的角度還是從生物學(xué)的角度，中樞神經(jīng)系統疾病的研究都比腫瘤研究有更多進(jìn)展。后來(lái)，一個(gè)偶然的機會(huì )，讓他進(jìn)入了戒煙藥物的研發(fā)團隊。 “你知道為什么戒煙如此困難？原因就是尼古丁成癮。”他說(shuō)這話(huà)時(shí)一副無(wú)所不知的神情，“當你抽一口煙時(shí)，肺部會(huì )非常有效地傳遞尼古丁。尼古丁通過(guò)主動(dòng)脈直接到達大腦，速度比傳導到其他神經(jīng)中樞都快。隨后它會(huì )激活腦內的尼古丁受體，最終在神經(jīng)元信號傳遞的終端釋放多巴胺，讓吸煙者產(chǎn)生滿(mǎn)足感。” 多巴胺是一種神秘的激素，被稱(chēng)為“快樂(lè )的源泉”。當畫(huà)家面對美麗的風(fēng)景產(chǎn)生創(chuàng )作沖動(dòng)時(shí)，當戀人們反復品嘗愛(ài)情的甜蜜時(shí)，大腦內會(huì )分泌大量的多巴胺。這是一種神經(jīng)傳導遞質(zhì)，負責情欲、感覺(jué)、興奮和幸福的信息傳遞。吸煙能促進(jìn)多巴胺的分泌，帶來(lái)愉悅的感覺(jué)。“當長(cháng)時(shí)期不吸煙時(shí)，尼古丁不作用于受體，多巴胺就會(huì )消失，吸煙者會(huì )感到不舒服，于是就不由自主地再次吸煙，使尼古丁再次作用于受體，釋放多巴胺，產(chǎn)生滿(mǎn)足感。” 之前，人們對尼古丁在大腦內的作用機制并不了解。上世紀70年代出現了尼古丁替代療法的戒煙藥，幫助吸煙者戒煙，這種療法通過(guò)使用尼古丁咀嚼膠或者尼古丁貼劑等藥物，向人體提供部分尼古丁以代替從煙草中獲得的尼古丁。不過(guò)諷刺的是，通過(guò)咀嚼膠釋放的尼古丁通過(guò)口腔黏膜進(jìn)入體內，也會(huì )被人體很快吸收，使用者中有37%的人開(kāi)始對咀嚼膠成癮。而尼古丁貼劑是通過(guò)皮膚吸收的，較為緩慢，不容易引起依賴(lài)。“所以說(shuō)，尼古丁成癮是和吸收速度有關(guān)的。”柯卓生說(shuō)。 當時(shí)，輝瑞研究人員的想法是設計一種不含尼古丁的特殊藥物，既能和尼古丁受體結合，又只產(chǎn)生部分作用，最后生成少量多巴胺，讓整個(gè)戒煙過(guò)程輕松容易一些。“如果把尼古丁比作100瓦的燈泡，藥物就是40瓦的燈泡，只會(huì )產(chǎn)生少量的多巴胺，能夠避免出現多巴胺較低的情況，讓戒煙者避免產(chǎn)生不適。與此同時(shí)，藥物會(huì )把受體上原本由尼古丁占據的‘坑’填滿(mǎn)，就算再有尼古丁過(guò)來(lái)，也沒(méi)有位置了。如果服用藥物的同時(shí)又抽煙，尼古丁將不會(huì )再起作用，多巴胺不會(huì )出現迅速上升的峰值。這相當于抽一支不含尼古丁的煙，于是吸煙不能帶來(lái)愉悅感，就不會(huì )再上癮。”柯卓生說(shuō)。 他們最初的設想非常美好，于是決定從植物中找到對付尼古丁的物質(zhì)，因為尼古丁本身就是由植物產(chǎn)生的。1993年，一位研究人員從植物中分離到一種名為金雀花堿的化合物，能使尼古丁在大腦內的轉換率降低。隨后他又發(fā)現，如果對金雀花堿進(jìn)行修飾，加上一個(gè)溴原子變成溴化金雀花堿后，活性會(huì )變成原來(lái)的100倍，使用劑量只需原來(lái)的1%。但是從植物里提取的金雀花堿貴得令人咂舌，每公斤售價(jià)高達170萬(wàn)美元，合成溴化物成本太高。正是這時(shí)候，柯卓生作為一個(gè)化學(xué)家加入了戒煙藥物的研究團隊，任務(wù)是人工合成溴化金雀花堿，從而降低成本。 一開(kāi)始他并沒(méi)有直接合成金雀花堿，而是合成了一個(gè)類(lèi)似化合物，隨后用了一年半時(shí)間對其進(jìn)行各種修飾，但是得到的化合物都只能占據尼古丁受體的“坑”，卻沒(méi)有辦法“發(fā)光”。后來(lái)，柯卓生發(fā)現了來(lái)自植物的另外一種化合物，是嗎啡結構的一部分，和之前合成的化合物有相似的結構，于是柯卓生開(kāi)始從研究嗎啡的化學(xué)家那里尋找思路。 有一天，藥物發(fā)現史中重復出現的一個(gè)主題出現了，那就是偶然。當時(shí)柯卓生讀到一篇嗎啡專(zhuān)家發(fā)表于1979年的論文，故事就從這里開(kāi)始。 嗎啡是鴉片中的成癮物質(zhì)，屬阿片類(lèi)藥物，會(huì )與另一種專(zhuān)門(mén)與阿片結合的受體結合，導致成癮。嗎啡專(zhuān)家的這篇論文對能夠占據阿片受體位點(diǎn)的化合物進(jìn)行了研究，他改進(jìn)這個(gè)化合物，制造出幾個(gè)新的化合物，其中4號化合物是將氮原子從側環(huán)轉移到中間位置。論文作者斷言，4號化合物對阿片受體完全沒(méi)有作用。隨后近20年，這篇論文一直在故紙堆里束之高閣，直到柯卓生找到了它?？伦可鷽Q定檢驗一下這個(gè)化合物能否“蹲”上尼古丁受體的“坑”，于是又對它進(jìn)行了一番“梳妝打扮”，給它加上了一個(gè)硝基，結果發(fā)現它果真“蹲”上了尼古丁受體那個(gè)“坑”，并且扮演了40瓦燈泡的角色。好事還在后頭，在合成硝基化合物的過(guò)程中，生成了微量的副產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)檢驗，副產(chǎn)物的作用更好，這就是伐尼克蘭，戒煙藥暢沛的主要成分。 “我們最終選擇伐尼克蘭作為備選藥物，是因為它不僅能夠與尼古丁受體結合，產(chǎn)生少量的多巴胺，而且對尼古丁受體有很強的選擇性，對其他受體的結合力則很差，比如對肌肉受體的選擇性只有尼古丁受體的1/2600。同時(shí)，服用者不會(huì )對藥物本身產(chǎn)生依賴(lài)性。” 隨后，柯卓生的話(huà)驗證了藥物發(fā)展史中不斷重復出現的另外兩個(gè)主題——不懈的堅持和創(chuàng )新。“發(fā)現一個(gè)新的、你想得到的化合物，往往需要長(cháng)期的堅持。同時(shí)也需要背后有一些驅動(dòng)力，要對它有強烈的好奇心，不斷尋求新的方法，永不言敗，這樣你才會(huì )發(fā)現哪些東西具有潛力，就像我從故紙堆里發(fā)現了4號化合物，才成就了伐尼克蘭。” 副作用不可避免？ 據醫藥市場(chǎng)研究機構Kalorama Information公司的最新研究報告稱(chēng)，2007年，戒煙藥物市場(chǎng)金額達31億美元，其中36.8%是處方藥銷(xiāo)售，63.2%是OTC非處方藥銷(xiāo)售；而2005年，處方藥的銷(xiāo)售比例僅占12.5%。處方藥銷(xiāo)售額增加的唯一原因在于暢沛，它使這個(gè)產(chǎn)品類(lèi)別的銷(xiāo)售額從2006年的3.85億美元激增至去年的11.6億美元。 但今年三季度，暢沛的銷(xiāo)量降低了24%，減少至1.82億美元。這是因為出現一些負面事件的報道，包括服用者情緒抑郁、易激動(dòng)、行為改變、自殺和自殺傾向等，為此，美國食品與藥品監督管理局（FDA）已就暢沛的一些不良反應事件，要求輝瑞在暢沛標簽說(shuō)明上增加有關(guān)精神癥狀不良反應的警示內容。 對此，輝瑞公司的解釋是：吸煙者本身就是容易焦慮和沮喪的人群，而戒煙通常會(huì )伴隨尼古丁戒斷癥狀和已有精神疾病的加重，所以目前尚無(wú)科學(xué)證據明確顯示暢沛和上述精神不良反應事件有直接因果關(guān)系。在被問(wèn)及暢沛的不良反應問(wèn)題時(shí)，柯卓生說(shuō)：“因為戒煙本身就是一種生活方式的改變，可能給戒煙者帶來(lái)很多不適，比如焦慮、抑郁、無(wú)法集中精力等戒斷癥狀，暢沛的設計初衷就是幫助大多數戒煙者減緩戒斷綜合征。況且，在現實(shí)世界中，每個(gè)個(gè)體都是有差異的。新藥發(fā)布后，實(shí)際上都會(huì )有一個(gè)對關(guān)于不良反應的監控過(guò)程。只有這樣才能夠真實(shí)反映出藥物的使用狀況，讓醫生更好地使用藥物進(jìn)行治療。無(wú)論是否接受藥物治療，戒煙本身即與潛在精神疾病的惡化相關(guān)。如果出現任何不適或者副作用，需要立刻停止使用并且和醫生溝通。” 在問(wèn)題弄清之前，FDA稱(chēng)其藥物評價(jià)和研究中心將與輝瑞合作，密切關(guān)注不良反應事件并展開(kāi)進(jìn)一步的詳細研究。 事實(shí)上，暢沛是第一批專(zhuān)門(mén)針對大腦中受體家族而設計的藥物中的一員，這種特殊性讓它備受關(guān)注。尼古丁受體和疼痛、情緒、記憶、注意力以及其他認知功能有關(guān)，它的影響如此廣泛，其中的諸多機制遠未被了解。哥倫比亞大學(xué)研究受體的生物學(xué)家洛納·柔（Lorna Role）說(shuō)：“大腦內發(fā)生的化學(xué)反應非常復雜。一點(diǎn)尼古丁就能開(kāi)啟一扇大門(mén)，釋放所有主要的神經(jīng)遞質(zhì)，這意味著(zhù)會(huì )‘飛出’更多的多巴胺、谷氨酸鹽、伽馬氨基丁酸……這些過(guò)程就像一個(gè)錯綜復雜的故事，類(lèi)似暢沛這樣的藥物會(huì )出現副作用，我一點(diǎn)也不感到驚奇。” 洛納認為，這或許和選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）的發(fā)展過(guò)程類(lèi)似。SSRI是一類(lèi)治療抑郁癥的藥物，包括百憂(yōu)解、左洛復、帕羅西汀、蘭釋等。當年，SSRI上市時(shí)，也被認為會(huì )引起精神副作用，甚至引發(fā)患者的自殺念頭。第一代這種藥物，包括百憂(yōu)解在內紛紛聲名狼藉，雖然百憂(yōu)解只有較小的副作用，比如消化不良和性趣下降。后來(lái)開(kāi)發(fā)的此類(lèi)藥物進(jìn)行了改進(jìn)，通過(guò)結合特定的復合胺受體來(lái)減少副作用。 “通過(guò)平衡藥物活性來(lái)提純、修飾化合物非常重要，這需要時(shí)間。瞄準尼古丁受體的戒煙藥具有巨大的潛力，隨著(zhù)時(shí)間的推移將會(huì )出現更成熟的戒煙藥。”洛納說(shuō)。■ |
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