' 別人家的藥'受追捧
國產(chǎn)仿制藥怎樣打破遇冷'魔咒'
最近，慢性粒細胞白血病再次走入大眾視野，將過(guò)去少為人知的抗癌救命藥推到了人們眼前。對于這一并不多見(jiàn)的病癥，有統計數據顯示，我國大陸地區慢性粒細胞白血病的發(fā)病率在成年人中不及十萬(wàn)分之一。因此，不是每個(gè)人都能熟練地說(shuō)出'格列衛''慢性粒細胞白血病'等專(zhuān)業(yè)名詞。有人感嘆'誰(shuí)能保證自己一輩子不得病'，現實(shí)中原研藥專(zhuān)利保護的屏障到期消失后，人們依然面臨難以獲得平價(jià)抗癌藥品的問(wèn)題。
人工智能參與研發(fā) 可大幅降低成本
格列衛是藥品作為商品時(shí)的名字，它的有效成分是甲磺酸伊馬替尼。這一有效化學(xué)成分的先導化合物是上世紀90年代來(lái)自俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的研究人員和制藥公司的研究人員共同獲得的。
資料顯示，他們在篩選化合物時(shí)，針對的就是'慢性粒細胞白血病'這種疾病，因為它的致病機制在當時(shí)已經(jīng)基本搞清楚了--是由于細胞核中第9號染色體長(cháng)臂上的一部分，與第22號染色體長(cháng)臂上的一部分進(jìn)行了交換。
兩段染色體的'張冠李戴'，正巧把兩個(gè)關(guān)鍵基因'橫腰斬斷'，也就是說(shuō)由于互換，兩個(gè)基因'嫁接'了，致使不正?；蚓幋a出的蛋白質(zhì)在細胞生長(cháng)、增殖、分化中起了'壞作用'--'病態(tài)'細胞中的絡(luò )氨酸激酶始終打開(kāi)、無(wú)法調控關(guān)閉，血液中的粒細胞不受控制地大量產(chǎn)生，擠壓了正常造血細胞的生存空間。
在此基礎上，靶向藥'格列衛'的開(kāi)發(fā)正是瞄著(zhù)'開(kāi)關(guān)壞了'的絡(luò )氨酸激酶去的，經(jīng)過(guò)反復篩選，科研團隊找到了一種化合物，它的化學(xué)鍵正好結合了酶的活性中心，抑制了酶的活性，阻止它發(fā)生作用，進(jìn)而叫停了粒細胞的產(chǎn)生。因為錯誤的基因用藥后仍然存在，因此需要持續用藥，持續抑制不斷合成的錯誤蛋白發(fā)生作用。
格列衛的'神'，即便是近些年被追捧的免疫治療也有遜色的地方。北京大學(xué)腫瘤醫院副主任醫師魯智豪博士此前在接受科技日報記者專(zhuān)訪(fǎng)時(shí)介紹:'大部分腫瘤，如肺癌、乳腺癌等的免疫治療有效率僅為10%-30%。而我國胃腸道腫瘤的免疫治療總體有效率僅約17.1%。'然而，格列衛使'慢粒'病人的五年生存率提高到90%，且長(cháng)期服用不產(chǎn)生抗藥性，也就是說(shuō)，任憑癌細胞狡猾地突變也會(huì )被鉗制，這意味著(zhù)該藥物結合抑制的正是致病突變蛋白的核心功能結構域。
目前，格列衛已經(jīng)被美國食品藥品監督管理局批準用于十種不同癌癥的治療。甚至還有報道稱(chēng)，格列衛對于糖尿病也有一定的療效。
這款'神藥'，從發(fā)現染色體變異到確定突變基因再到確定突變蛋白，進(jìn)而篩選出小分子設計出藥物，通過(guò)安全性、有效性評價(jià)直到上市，這條完整的鏈條經(jīng)歷了近50年。在國際上，由于發(fā)展成熟，新藥研發(fā)鏈條已經(jīng)形成產(chǎn)業(yè)鏈，而我國由于起步晚、制度壁壘等原因，目前還沒(méi)有成規模的產(chǎn)業(yè)鏈條。
如今，人們有更好的方法設計新藥，例如，人工智能技術(shù)的引入可以將這個(gè)時(shí)間段成倍縮短。2012年諾貝爾化學(xué)獎得主、斯坦福大學(xué)結構生物學(xué)家Brian Kobilka表示，當人們從眾多小分子中測試其余蛋白質(zhì)的相互作用效果時(shí)，可以引入人工智能手段，經(jīng)過(guò)電腦初篩后，需要篩選的分子將從100萬(wàn)個(gè)減少到10萬(wàn)個(gè)。在實(shí)際應用中，人工智能初篩能夠幫助新藥研制的周期至少縮短一半。而從目標基因和蛋白入手的理性設計將更容易擁有無(wú)抗藥性等'神藥'特性，也很有希望能夠大大降低新藥開(kāi)發(fā)的成本。
仿制藥沖擊原研藥 藥效是關(guān)鍵
進(jìn)口藥太貴，一般家庭難以承受，而國產(chǎn)仿制藥研發(fā)走到哪了?
資料顯示，拿到批文的三款國產(chǎn)仿制藥價(jià)格約為1000元左右，每年使用費用約兩萬(wàn)元。然而，費用僅為原研藥五分之一的國產(chǎn)仿制藥卻并未撼動(dòng)原研藥的銷(xiāo)售統治地位。市場(chǎng)數據顯示，2016年甲磺酸伊馬替尼的銷(xiāo)售占比為:格列衛80.29%、昕維10.97%、格尼可8.53%、諾利寧0.21%。
由于專(zhuān)利到期的斷崖式銷(xiāo)售額是制藥領(lǐng)域的常規，卻沒(méi)有出現在中國。'沒(méi)人敢買(mǎi)''沒(méi)人愿用'成為國產(chǎn)仿制藥的'魔咒'。而這并不是醫藥產(chǎn)業(yè)獨自面臨的問(wèn)題，中國工程院院士杜祥琬此前就表示，對于中國落后的產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品，'如果永遠不用，就永遠不可能好用。創(chuàng )新產(chǎn)品從起步到成熟，需要在應用中不斷發(fā)展'。
不被信任除了起步晚、產(chǎn)業(yè)不完善之外，歷史舊賬也是影響因素之一。在過(guò)往的新藥審評審批中存在大量的造假現象。原CFDA藥品認證管理中心副主任、中國藥物臨床試驗機構聯(lián)盟秘書(shū)長(cháng)曹彩曾表示，藥廠(chǎng)、醫生甚至受試者都有參與造假，確實(shí)有被批準的仿制藥并無(wú)藥效。
為此，2015年以來(lái)，原國家食品藥品監督管理總局開(kāi)展了系列核查工作，并于2016年3月開(kāi)始推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作，通過(guò)對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究的再次推進(jìn)將此前批準的仿制藥過(guò)一遍'篩子'，隨著(zhù)越來(lái)越多的仿制藥通過(guò)一致性評價(jià)，以往原研藥單獨分組競標、定價(jià)體系穩固的局面將不復存在。
相關(guān)部門(mén)近期發(fā)布的一致性評價(jià)品種名單顯示，國產(chǎn)仿制藥'昕維'成為首個(gè)通過(guò)一致性評價(jià)的伊馬替尼，在招標定價(jià)方面將享受到政策紅利。未能通過(guò)一致性評價(jià)的產(chǎn)品將退出公立醫療機構市場(chǎng)，通過(guò)一致性評價(jià)的藥品有望憑借優(yōu)質(zhì)低價(jià)的優(yōu)勢搶占原研藥的市場(chǎng)份額。
需激發(fā)企業(yè)投入熱情 有'砝碼'才能談降價(jià)
盡管如此，仍有專(zhuān)家表示，國內藥企并不熱衷于生產(chǎn)高質(zhì)量的仿制藥。談及原因，從事制藥產(chǎn)業(yè)十余年的夏赟表示，多方掣肘加之利潤吸引力不夠使得企業(yè)對投入較高的高質(zhì)量仿制藥并不熱衷。
' 讓新藥降價(jià)，首先必須降低藥品流通過(guò)程的各種稅收和隱形成本。'獲美國杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士學(xué)位的癌癥科普學(xué)者李治中在其文章中表示，中國藥廠(chǎng)不少，但過(guò)去科研投入很少，賣(mài)產(chǎn)品拼的不是工藝技術(shù)，而是市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)。
讓市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)的投入轉為科研投入，增加國產(chǎn)藥的競爭實(shí)力，才是根本之道。李治中認為，'中國貝達藥業(yè)開(kāi)發(fā)出肺癌EGFR靶向藥物?？颂婺?凱美納)是很重要的事情。它的成功不僅吸引了大量高端海外制藥人才回來(lái)創(chuàng )業(yè)，也直接給進(jìn)口的易瑞沙等帶來(lái)了高質(zhì)量的競爭，加快了這類(lèi)靶向藥物的降價(jià)速度'。據《中國上市藥品目錄集》顯示，該藥2011年獲批，為中國首個(gè)靶向創(chuàng )新藥。因為凱美納，中國成為繼美、英之后擁有完全自主知識產(chǎn)權靶向抗癌藥的第三個(gè)國家。
2017年底，信達、百濟、君實(shí)等國內公司的PD-1抗體藥物與外企藥物同時(shí)被接受審評審批，這意味著(zhù)如果外企的PD1藥貴得離譜，百姓還有別的選擇，藥品的價(jià)格談判也有了'砝碼'。
華大基因CEO尹燁表示，從知識產(chǎn)權的長(cháng)期戰略看，中國不可能走印度的道路，而應實(shí)現核心技術(shù)自主可控，通過(guò)工具規?；圃?、普及精準檢測、積累大數據等手段，提升研發(fā)成功率，從財稅政策上大量補貼研發(fā)費用，利用中國的人口基數積極談判控費，避免讓精準醫學(xué)成為有錢(qián)人才用得起的醫學(xué)。
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