關(guān)閉癌癥表達（三）
蛋白質(zhì)與啟動(dòng)作用
蛋白質(zhì)攝入怎樣影響癌的啟動(dòng)呢？我們做的第一個(gè)實(shí)驗是考察蛋白質(zhì)的攝入是否會(huì )影響負責黃曲霉毒素代謝的酶——混合功能氧化酶（MFO）。這種酶非常復雜，因為該酶也催化各種藥物成分和化學(xué)物質(zhì)的代謝。矛盾的是，這種酶既有激活黃曲霉毒素的功能，也有對黃曲霉毒素進(jìn)行解毒的功能。這是一種特殊的轉化酶。
開(kāi)始進(jìn)行研究的時(shí)候，我們假設攝入的蛋白質(zhì)通過(guò)改變肝臟中的酶對黃曲霉毒素的解毒作用而影響腫瘤的生長(cháng)。
我們最初想考察的是，蛋白質(zhì)攝入的水平會(huì )不會(huì )改變酶的活性，經(jīng)過(guò)一系列的實(shí)驗（圖3218），答案是肯定的。只改變蛋白質(zhì)攝入水平就能很容易地改變酶活性18-21。
像在印度科學(xué)家的研究中一樣，降低蛋白質(zhì)攝入量，不僅能夠大幅度地降低酶活性，而且降低的速率也很快22。這意味著(zhù)什么?攝入低蛋白膳食降低酶的活性，就意味著(zhù)更少的黃曲霉毒素被轉化為有害的黃曲霉毒素代謝物，從而降低了代謝物與DNA結合、造成DNA突變的概率。
我們決定檢驗這種假說(shuō)，首先我們想知道，低蛋白膳食是否能降低黃曲霉毒素產(chǎn)物結合在DNA上的能力，并導致產(chǎn)生更少的DNA加合物。我實(shí)驗室一個(gè)本科生瑞秋?皮特森對此進(jìn)行了驗證（圖33）。他通過(guò)實(shí)驗證明，蛋白質(zhì)的攝入量越低，黃曲霉毒素-DNA加合物的量就越少23。
我們現在已經(jīng)獲得了強有力的證據，證明低蛋白質(zhì)攝入能顯著(zhù)地降低酶活性，而且能避免有害的致癌物結合在DNA上，這些研究結果給人留下了非常深刻的印象。我們已經(jīng)獲得了很多證據，說(shuō)明為什么降低蛋白質(zhì)攝入量會(huì )導致癌癥發(fā)病率下降，但我們現在想了解更多一些，而且我們對這種效果不太敢肯定，想尋找是否存在其他的機制。隨著(zhù)時(shí)間的推移，我們發(fā)現，每次我們試圖尋找一種新的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的機制，我們都能找得到。例如，我們發(fā)現低蛋白膳食或是同等替代品能通過(guò)下列機制降低腫瘤的發(fā)病率，例如：
●能導致更少的黃曲霉毒素進(jìn)入細胞24-26；
●能讓細胞的增殖速度減緩18；
●導致酶復合物內部發(fā)生多處改變，從而降低酶復合物的活性27；
●相關(guān)酶的核心組分的量減少28，29；
●黃曲霉毒素-DNA加合物的形成減少23，30。
我們發(fā)現低蛋白膳食作用的機制遠遠不止一個(gè)，這個(gè)事實(shí)讓人大開(kāi)眼界。這大大地加重了印度研究者的研究結果的份量。這證明：生物學(xué)效應盡管通常被認為是單一反應運作的，但實(shí)際上更可能是一系列同時(shí)發(fā)生的不同反應共同運作的。這些過(guò)程以一個(gè)非常復雜的、高度協(xié)調的方式發(fā)生作用。這是不是意味著(zhù)身體有很多備用系統呢？當一種機制發(fā)生問(wèn)題之后，可以通過(guò)其他的機制對代謝途徑進(jìn)行彌補。在后來(lái)的研究中，越來(lái)越多的發(fā)現證實(shí)了這種理論。
我們從大量研究中得出一個(gè)明確的結論：低蛋白膳食能顯著(zhù)降低癌的發(fā)生率。盡管這樣的結論有著(zhù)充分的證據支持，但是對很多人來(lái)說(shuō)，仍然是讓人吃驚和難以接受的。
蛋白質(zhì)與促進(jìn)作用
回到草坪那個(gè)類(lèi)比，把草種種入土壤相當于癌的啟動(dòng)階段。根據一系列實(shí)驗的研究結果，我們發(fā)現低蛋白膳食能夠在“種植”這個(gè)階段減少“癌性草坪”中草種的總數。這是一項令人不可思議的發(fā)現，但是我們希望了解更多有關(guān)的機制。我們懷疑：在癌的促進(jìn)階段（即癌可以被逆轉的階段）都發(fā)生了什么？低蛋白膳食除了在癌的啟動(dòng)階段產(chǎn)生作用外，是不是也能在促進(jìn)階段繼續發(fā)揮預防癌癥的作用？
從現實(shí)角度上看，這個(gè)階段的研究工作是非常不容易的，因為需要花費大量的時(shí)間和經(jīng)費。飼養試驗動(dòng)物，直到它們長(cháng)出腫瘤，是一項非常昂貴的研究工作。這種實(shí)驗通常需要兩年以上的時(shí)間（大鼠的正常壽命），預算通常在10萬(wàn)美元以上（今天，此類(lèi)實(shí)驗的成本更高）。為了回答上面提出的那么多問(wèn)題，我們不能等到大鼠的腫瘤都長(cháng)成后再進(jìn)行研究，否則的話(huà)，我再花35年也不夠。
這時(shí)，我們看到了其他人31剛剛發(fā)表的一些令人興奮的研究論文，這些研究論文指出如何檢測啟動(dòng)階段后出現的癌樣細胞團。我們把這些極微小的成團細胞叫做病灶細胞團。
病灶細胞團是成團的腫瘤前體細胞。盡管多數病灶細胞不會(huì )發(fā)育成成熟的腫瘤細胞，但是它們預示腫瘤的發(fā)展。
通過(guò)觀(guān)察病灶細胞的發(fā)育，并且檢測有多少病灶細胞團、形態(tài)大小如何，我們就可以了解到腫瘤是怎樣發(fā)展的32，以及蛋白質(zhì)攝入水平對腫瘤發(fā)展的影響程度。通過(guò)研究蛋白質(zhì)對病灶細胞團而不是對腫瘤發(fā)展的促進(jìn)作用，我們就可以節約大量的時(shí)間和經(jīng)費，也可以避免很多無(wú)效的工作。
我們的發(fā)現非常與眾不同：病灶細胞團的發(fā)育幾乎完全取決于蛋白質(zhì)的攝入量，而與黃曲霉毒素的攝入量沒(méi)有關(guān)系。
我們通過(guò)很多不同的途徑證實(shí)了這個(gè)發(fā)現。首先是我的研究生斯科特?阿波頓33以及喬治?多內夫34的研究工作證明了這一點(diǎn)（比較圖示可見(jiàn)圖34）。經(jīng)黃曲霉毒素啟動(dòng)后，用20％蛋白飼料飼養的大鼠，其病灶細胞團的生長(cháng)速度比用5％蛋白飼料喂養大鼠的病灶細胞團的生長(cháng)速度要快得多。33，34
研究工作進(jìn)行到這個(gè)階段，所有的動(dòng)物在開(kāi)始時(shí)接觸到的都是同等劑量的黃曲霉毒素，但是如果他們開(kāi)始接觸的黃曲霉毒素的劑量是不同的，會(huì )怎么樣呢？低蛋白質(zhì)是否仍然有保護實(shí)驗動(dòng)物、預防癌癥的功效呢？我們對此進(jìn)行了研究，我們給兩組大鼠不同劑量的黃曲霉毒素誘發(fā)癌，同時(shí)飼以標準的基礎飼料。在這樣的實(shí)驗條件下，這兩組大鼠在癌啟動(dòng)階段接觸的致癌物水平是不同的。然后在癌的促進(jìn)階段，我們給接觸高劑量黃曲霉毒素的大鼠飼以低蛋白飼料，而給接觸低劑量黃曲霉毒素的大鼠飼以高蛋白飼料。我們想知道，如果實(shí)驗動(dòng)物在開(kāi)始接觸到高劑量的致癌物質(zhì)，低蛋白飼料是不是能夠抑制高劑量致癌物的影響。
我們的實(shí)驗結果再次讓人大吃一驚（圖3.5）。接觸較高水平致癌物的大鼠，飼以5％的蛋白飼料時(shí)，病灶細胞團要少得多；而接觸低水平致癌物的大鼠，飼以20％的蛋白飼料后，病灶細胞團要多得多。
我們在此找到了一條規律：病灶細胞團的發(fā)展，盡管在最初的啟動(dòng)階段取決于接觸致癌物的劑量，但實(shí)際上在癌的促進(jìn)階段，受到膳食中蛋白質(zhì)攝入量的調控。蛋白質(zhì)攝入量產(chǎn)生的效果要超過(guò)致癌物對細胞的影響，與開(kāi)始接觸到的致癌物質(zhì)劑量多少沒(méi)有關(guān)系。
得到這些實(shí)驗結果后，我們設計了一個(gè)更有說(shuō)服力的實(shí)驗。下面我按照實(shí)驗步驟來(lái)講解一下這個(gè)實(shí)驗。該實(shí)驗是我的研究生琳達?陽(yáng)曼完成的35。在這個(gè)實(shí)驗中，所有實(shí)驗動(dòng)物開(kāi)始接觸的都是同一劑量的致癌物，在之后為期12周的癌促進(jìn)階段，輪流給這些動(dòng)物飼以20％或是5％蛋白質(zhì)的飼料。我們將12周的癌促進(jìn)階段分成4個(gè)階段，每個(gè)階段是3周。第一階段是第1－3周，第二階段是第4－6周，依此類(lèi)推。
在第一階段和第二階段給實(shí)驗動(dòng)物飼以20％的蛋白質(zhì)飼料（20-20）后，病灶細胞團數量開(kāi)始增加，這與我們的預計是一樣的。但是第三階段我們給動(dòng)物飼以低蛋白飼料的時(shí)候，病灶細胞團的數量急劇下降（20-20-5）。在第四階段，我們恢復給實(shí)驗動(dòng)物提供20％蛋白質(zhì)的飼料，病灶細胞團的數量重新開(kāi)始上升（20-20-5-20）。
另外一組實(shí)驗中，第一階段，所有動(dòng)物飼以20％蛋白質(zhì)的飼料，第二階段飼以5％蛋白質(zhì)的飼料（20-5），在第二階段開(kāi)始的時(shí)候，我們可以看到病灶細胞團的數量急劇下降。在第三階段，隨著(zhù)動(dòng)物重新開(kāi)始接受20％蛋白質(zhì)的飼料（20-5-20），我們可以看到病灶細胞團的數量重新開(kāi)始升高。證明膳食中的蛋白質(zhì)對癌細胞的發(fā)育的確有非常強的促進(jìn)作用。
這些動(dòng)物實(shí)驗非常具有說(shuō)服力，病灶細胞的生長(cháng)可以通過(guò)給予不同劑量的蛋白質(zhì)來(lái)進(jìn)行調節，并實(shí)現逆轉，這種效果在病灶發(fā)展的各個(gè)階段都可以觀(guān)察到。
這些實(shí)驗還證明，我們的身體能夠記住早期致癌物質(zhì)對身體的侵襲35，36，盡管這種作用可能會(huì )因為低蛋白膳食的抑制作用而處在休眠的狀態(tài)。接觸黃曲霉毒素后，黃曲霉毒素會(huì )給機體留下“記憶”。盡管攝入5％蛋白質(zhì)的膳食能夠抑制住黃曲霉毒素的作用，但是9周后，在20％蛋白膳食的影響之下，休眠的癌細胞可能會(huì )蘇醒，形成癌變的病灶細胞。簡(jiǎn)單的說(shuō)，我們的身體有記憶功能。說(shuō)明我們過(guò)去接觸過(guò)致癌物，并引發(fā)少量的癌細胞。盡管這些癌細胞處于休眠狀態(tài)，但是如果我們以后攝入的膳食營(yíng)養有問(wèn)題的話(huà)，這種癌細胞則會(huì )被再“喚醒”。
這些研究證實(shí)對蛋白質(zhì)攝入量進(jìn)行小幅度的調整，就會(huì )影響癌的發(fā)展。但是，多大量的蛋白質(zhì)攝入量是太多或是太少呢？在大鼠實(shí)驗中，我們檢測了4%－24％的蛋白質(zhì)攝入量對病灶細胞的影響（圖3637）。研究發(fā)現，如果蛋白質(zhì)占膳食比例10％以下，病灶細胞不會(huì )發(fā)展；如果超過(guò)了10％，病灶細胞團的數量就會(huì )急劇增多。實(shí)驗室中一位來(lái)自日本的訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者 Fumiyiki Horio 成功地重復了這一結果38。
這項實(shí)驗最顯著(zhù)的發(fā)現是：病灶細胞團只有在動(dòng)物攝入的膳食蛋白質(zhì)達到或超過(guò)身體生長(cháng)速率所需的蛋白質(zhì)攝入量時(shí)，病灶細胞團才開(kāi)始增殖39。也就是說(shuō)，當攝入的蛋白質(zhì)水平達到或超過(guò)動(dòng)物生長(cháng)所需的水平，就會(huì )導致癌的發(fā)生。盡管這項研究結論來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗，但是對人來(lái)說(shuō)也有相當重要的意義。因為在成長(cháng)期的大鼠和人對蛋白質(zhì)的需求量以及成年大鼠和成年人維持身體健康所需的蛋白質(zhì)量是非常接近的40，41。
根據蛋白質(zhì)的日推薦供給量（RDA），人每天熱量需求的10％應來(lái)自蛋白質(zhì)。這個(gè)攝入水平比我們每天身體實(shí)際需要的蛋白質(zhì)攝入量要高得多，但是因為每個(gè)人對蛋白質(zhì)的需求量不盡相同，建議蛋白質(zhì)攝入量10％，是為了保證所有人都能得到足夠的蛋白質(zhì)補充。那么我們大多數人每天攝入的蛋白質(zhì)有多少呢？實(shí)際上我們攝入的量比10％的推薦量高得多。平均而言，美國人熱量攝入的15%－16％來(lái)自于蛋白質(zhì)。那么這種膳食是不是會(huì )引起癌癥呢？從動(dòng)物實(shí)驗的結果來(lái)推測，是這樣的。
10％的蛋白質(zhì)攝入水平相當于每天攝入50－60克的蛋白質(zhì)，具體數值取決于個(gè)人體重和每天攝入的總熱量。美國人平均15%－16％的蛋白質(zhì)攝入量相當于每天攝入70-100克的蛋白質(zhì)，其中男性攝入蛋白質(zhì)的量要比女性多一些。如果我們將其轉化為食品量的話(huà)，可以這樣計算。你從菠菜中每攝入100卡熱量，你攝入的蛋白質(zhì)是12克（15盎司菠菜）；如果是鷹嘴豆的話(huà)，每100卡的熱量攝入中含有5克蛋白質(zhì)（兩湯匙豆子）；而100卡肉排中含有13克的蛋白質(zhì)（1盎司半多一點(diǎn)點(diǎn)的肉排）。
還有一個(gè)問(wèn)題，蛋白質(zhì)的攝入量是不是能夠改變黃曲霉毒素劑量和病灶細胞團形成之間的關(guān)系。如果增加化學(xué)物質(zhì)的攝入量，但是并不會(huì )引起癌癥發(fā)病率升高的話(huà)，這種化學(xué)物質(zhì)就不屬于致癌物。例如，隨著(zhù)黃曲霉毒素劑量增加，病灶細胞團的形成和癌癥的發(fā)展也應該相應地增多、變快。如果我們覺(jué)得某個(gè)化合物是致癌物，但是我們看不到這種劑量和反應之間的關(guān)系，那么這種化合物質(zhì)是不是具有致癌性就很值得懷疑了。
為了研究這種劑量－反應的關(guān)系，我們選擇了10組大鼠，給它們飼以不同劑量的黃曲霉毒素，然后在癌的促進(jìn)階段給它們飼以正常水平（20％）蛋白質(zhì)飼料和低蛋白質(zhì)飼料（5％－10％）。（請參考圖3734）
在飼以20％蛋白質(zhì)飼料的動(dòng)物中，隨著(zhù)黃曲霉毒素劑量的增加，病灶細胞的數量和大小也在增加，這和我們的預計是相同的，這種劑量和反應之間的線(xiàn)性關(guān)系非常明顯。但是在飼以5％蛋白質(zhì)飼料的動(dòng)物中，致癌物劑量和反應的線(xiàn)性關(guān)系完全消失了，病灶細胞沒(méi)有反應。盡管我們給動(dòng)物使用了其能承受的最大黃曲霉毒素劑量，但是病灶細胞仍然沒(méi)有反應。通過(guò)這個(gè)實(shí)驗，我們再次證明，低蛋白質(zhì)膳食可以抑制非常強的致癌物的作用，例如，黃曲霉毒素的致癌作用。
那么我們是不是可以說(shuō)，化學(xué)致癌物不會(huì )引起癌癥，除非營(yíng)養狀況出了問(wèn)題？是不是可以說(shuō)，在我們一生中，我們肯定會(huì )接觸少量致癌化學(xué)物質(zhì)，但是只要我們的膳食不促進(jìn)癌癥的發(fā)展，我們就不會(huì )發(fā)生癌癥？我們是否可以通過(guò)營(yíng)養來(lái)控制癌癥呢？
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